李 丹，楊 琳，黃紹平，楊長虹，宋婷婷，王雪瑩

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，陜西 西安 710004)

14例特發(fā)性甲狀旁腺功能低下患兒的長期隨訪

李 丹，楊 琳，黃紹平，楊長虹，宋婷婷，王雪瑩

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，陜西 西安 710004)

目的 探討特發(fā)性甲狀旁腺功能低下(IHP)的臨床特征及預(yù)后。方法 對14例兒童起病的IHP的臨床、生化、放射學(xué)檢查特征及超過3年的隨訪進(jìn)行了回顧性的分析。結(jié)果 其中男性8例，女性6例，年齡14.6±6.2歲，發(fā)病到確診時間為3.4±3.2年，隨訪時間6.4±2.9年；臨床表現(xiàn)最常見為手足抽搐，其次為癲癇發(fā)作，病程約3～14年，平均7.9年；顱內(nèi)鈣化灶最常位于基底節(jié)。治療前血清總鈣1.3±0.23mmol/L、血無機(jī)磷濃度2.73±0.67mmol/L、甲狀旁腺素濃度7.45±1.16pg/mL。經(jīng)過骨化三醇和鈣劑治療后監(jiān)測到血清總鈣明顯上升到1.89±0.23mmol/L(與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)差異，F(xiàn)=24.75，P<0.05)，血無機(jī)磷降至1.92±0.40mmol/L(與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)差異，F(xiàn)=12.39，P<0.05)。40%的合并癲癇患者使用丙戊酸作為抗癲癇藥物。結(jié)論 IHP在兒科較為少見，完整的病史資料、查體及血清總鈣、血無機(jī)磷及甲狀旁腺素濃度有確診價值，其頭顱CT具有特征性表現(xiàn)，治療推薦使用骨化三醇及鈣劑，合并癲癇時，應(yīng)注意避免選擇影響鈣磷代謝的抗癲癇藥物。

特發(fā)性甲狀旁腺功能低下；癲癇；頭顱CT；抗癲癇藥物

甲狀旁腺功能低下是臨床上少見的鈣磷代謝疾病，主要特征為甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)濃度下降或活力下降導(dǎo)致的低血鈣和高血磷，甲狀旁腺功能低下的病因包括甲狀腺或甲狀旁腺手術(shù)后、自身免疫性疾病、散發(fā)的特發(fā)性甲狀旁腺功能減退以及假性甲狀旁腺功能低下。除了假性甲狀旁腺功能低下的PTH水平升高外，其余病因?qū)е碌募谞钆韵俟δ艿拖录着运鼐档蚚1]。特發(fā)性甲狀旁腺功能低下(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)的臨床表現(xiàn)主要包括驚厥、手足搐搦、手足麻木感、神經(jīng)認(rèn)知改變等等。典型的影像學(xué)改變?yōu)榛坠?jié)鈣化灶。本文回顧性分析了2004年1月到2015年1月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒內(nèi)科就診的14例IHP患者的臨床資料，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，得到了醫(yī)院倫理委員會認(rèn)可，IHP的診斷是建立在完整病史、體格檢查及低鈣血癥、高無機(jī)磷血癥及低PTH水平的基礎(chǔ)上，所有患者的血清鎂的濃度正常，詳細(xì)記錄所有患兒的性別、年齡等一般情況以及臨床癥狀，低鈣癥狀持續(xù)時間，血清總鈣，無機(jī)磷濃度，1，25(OH)D2濃度以及顱內(nèi)鈣化灶分布的情況等數(shù)據(jù)。甲狀腺或頸部其他手術(shù)后、近期接受放療患兒、存在原位癌的患兒均排除在外。

1.2 治療和隨訪

急性期均給予10%葡萄糖酸鈣1～2mL/kg稀釋后緩慢靜脈推注,必要時重復(fù)。好轉(zhuǎn)后給予口服骨化三醇和鈣劑，根據(jù)監(jiān)測的血清總鈣和血清無機(jī)磷的濃度適當(dāng)調(diào)整鈣劑和骨化三醇的劑量，每天服用1～2mg元素鈣以及0.2～2μg的骨化三醇，并避免高磷飲食。每3個月監(jiān)測一次血清總鈣、血無機(jī)磷以及PTH。除此外合并繼發(fā)性癲癇的患者給予口服抗癲癇藥物。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件作為統(tǒng)計學(xué)分析工具，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表達(dá)，治療前的數(shù)據(jù)和治療后的數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義，P值采用雙尾概率。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2004年1月到2014年1月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒內(nèi)科門診診斷為IHP患者14例，患兒隨訪時間3～11年，男性8例，女性6例，年齡5.9～23.0歲，發(fā)病到確診時間為1～10年。顱內(nèi)鈣化出現(xiàn)的平均年齡為11.2歲，最小年齡為5歲。臨床表現(xiàn)主要有手足抽搐12例(85.7%)，癲癇發(fā)作10例(71.4%)，手足麻木感6例(42.9%)，神經(jīng)認(rèn)知障礙2例(14.3%)，言語不清1例(7.1%)；病程約3～14年，平均7.9年；所有患者均無特殊病史、手術(shù)史、放射線照射史及IHP家族史。

2.2 輔助檢查

所有患者均有低血鈣(1.3±0.23)mmol/L、高血磷(2.73±0.67)mmol/L、低甲狀旁腺素(7.45±1.16)pg/mL。血鎂正常，24小時尿銅正常，有11例患兒腦電圖有癲癇樣放電，有4例患兒合并有維生素D缺乏，有1例患兒合并有亞臨床甲狀腺功能低下，14例患者均接受顱腦CT平掃，均發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)有鈣化灶。表1為IHP患者顱內(nèi)鈣化灶的部位分布。圖1為其中1例患兒顱腦CT掃描顯示基底節(jié)及大腦灰白質(zhì)交界處廣泛鈣化灶。監(jiān)測患兒肝腎功均正常，未發(fā)現(xiàn)腎功能不全或衰竭病例。

2.3 治療前后生化值變化及抗癲癇藥物使用情況

10例(71.4%)合并癲癇的患者給予口服抗癲癇藥物。其中2例(20.0%)患者丙戊酸和左乙拉西坦兩種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用，其余8例(80.0%)單藥治療，其中使用左乙拉西坦者3例(30.0%)，拉莫三嗪者2例(20.0%)，丙戊酸者2例(20.0%)，卡馬西平1例(10.0%)。有2例(20.0%)患者由于未按醫(yī)囑按時按量服藥導(dǎo)致血鈣監(jiān)測過程中波動，導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)。80.0%的合并癲癇的患者近3年癲癇無復(fù)發(fā)。表2為治療前及治療1年、3年監(jiān)測的血清無機(jī)磷、血清總鈣、血堿性磷酸酶以及甲狀旁腺素濃度，并把兩個時間點(diǎn)各個參數(shù)數(shù)值與治療前進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果見表2。

表1 IHP患者顱內(nèi)鈣化灶分布的比較[n(%)]

Table 1 Comparison of radiological findings of intracranial calcification foci among patients with IHP[n(%)]

圖1 顱腦CT掃描顯示基底節(jié)及大腦灰白質(zhì)交界處廣泛鈣化灶

Fig.1 Non-contrast CT scanning showed extensive calcification at basal ganglia and gray white matter junction area

3 討論

3.1 甲狀旁腺激素的生理作用

甲狀旁腺分泌的PTH在維持人體鈣磷代謝平衡中有非常重要的作用。PTH的合成和其他的蛋白質(zhì)類激素相似，PTH前體是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由115個氨基酸合成，然后25個氨基酸從前體中剝離出去，再由高爾基體移除6個氨基酸，這樣只剩下84個氨基酸。PTH通過胞吐作用分泌到細(xì)胞外，快速的在肝臟和腎臟代謝，它在血中的半衰期約5～10分鐘。PTH的作用主要是增加細(xì)胞外液鈣濃度及降低磷濃度。PTH直接作用于鈣和腎臟調(diào)節(jié)鈣磷代謝。PTH也參與到維生素D在腎臟水平的合成，通過調(diào)節(jié)維生素D水平來調(diào)節(jié)鈣在腸道的吸收。PTH主要由血清游離鈣的濃度來控制。鎂的生理作用和鈣相似，但作用小的多[4]。IHP的病因可能為編碼PTH基因、GCMB基因(glial cells missing homolog B，GCMB)以及CaSR基因發(fā)生突變。其中GCMB基因調(diào)節(jié)甲狀旁腺腺體的發(fā)育[5]，但是大多數(shù)的IHP病例的基因突變位點(diǎn)仍未知。

3.2 特發(fā)性甲狀旁腺功能低下的臨床表現(xiàn)及可能的機(jī)制

當(dāng)甲狀旁腺發(fā)生疾病時，都常有鈣磷代謝障礙方面的臨床表現(xiàn)。本研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺功能低下最常見的臨床癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如驚厥發(fā)作、手足抽搦、手足麻木、言語不清、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)。且與文獻(xiàn)報道的發(fā)生率相似。手足抽搦的可能機(jī)制和低鈣導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，從而引起肌肉收縮。IPH發(fā)生癲癇的原因仍不明確，可能和低鈣以及發(fā)生在顱內(nèi)血管內(nèi)或血管周圍的鈣化灶有關(guān)，但與基底節(jié)的鈣化灶關(guān)系不大[3]。PTH通過腦內(nèi)的PTH2受體發(fā)揮作用，內(nèi)源性大腦特異性下丘腦神經(jīng)肽是PTH的天然配體。IPH中因甲狀旁腺素絕對數(shù)量不足或活力不足導(dǎo)致PTH2受體活力下降是引起患兒神經(jīng)心理異常的可能機(jī)制[6]。

3.3 甲狀旁腺功能低下患兒的顱腦CT表現(xiàn)特點(diǎn)

IHP患兒顱內(nèi)鈣化灶主要對稱性分布于基底節(jié)、灰白質(zhì)交界處、丘腦、小腦等部位，鈣化灶不出現(xiàn)在內(nèi)囊及大腦皮層[7]。本文研究發(fā)現(xiàn)85.7%患者鈣化灶出現(xiàn)在基底節(jié)，而蒼白球是基底節(jié)中最容易出現(xiàn)鈣化灶的部位。這與Bhadada等[2]和Goswami 等[3]的結(jié)果相似，國內(nèi)楊宇凌等[8]對21例特發(fā)性甲狀旁腺功能低下患兒行頭顱MR檢查也發(fā)現(xiàn)異常信號出現(xiàn)的部位也主要位于基底節(jié)、丘腦、小腦等部位。Tirumani等[9]報道1例IPH合并癲癇病例，其頭顱CT的鈣化灶主要位于蒼白球和灰白質(zhì)交界處，也具有內(nèi)囊空白征，與本研究所總結(jié)的特點(diǎn)相符。蒼白球是一個高興奮的神經(jīng)元組織，在蒼白球容易發(fā)生鈣化的具體原因尚不清楚，在Bernal等(2000年)和Brines等(1999年)實(shí)驗(yàn)性研究中發(fā)現(xiàn)，這個部位表達(dá)谷氨酸(NMDA)相關(guān)代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)，它從細(xì)胞內(nèi)的小囊釋放鈣，NMDA受體激動劑海人酸興奮神經(jīng)元，可以使得鈣磷在基底節(jié)沉積，這一現(xiàn)象能夠被甲狀旁腺素阻斷[10]。另外，也有文獻(xiàn)說明發(fā)生蒼白球容易發(fā)生鈣化的原因可能與該部位有很高的血流速度、高的代謝速率，對缺氧耐受性差，高的粘多糖含量，高有機(jī)或無機(jī)磷含量以及神經(jīng)元興奮性高以及轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)[3]等多種因素有關(guān)。

3.4 特發(fā)性甲狀旁腺功能低下的治療和隨訪

在長期的治療過程中本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過骨化三醇和鈣劑治療后患兒的血清總鈣、血無機(jī)磷及堿性磷酸酶的值較治療前具有明顯的變化，具有統(tǒng)計學(xué)意義。甲狀旁腺素在治療前后變化無統(tǒng)計學(xué)意義。骨化三醇，即1,25(OH)2D3，為維生素D的活性代謝物，能夠在數(shù)天之內(nèi)提高血清中鈣的濃度[5]。使用維生素D時注意監(jiān)測它的水平，在給予患者高濃度的維生素D時，應(yīng)注意有可能發(fā)生維生素D的中毒反應(yīng)。在治療過程中除了監(jiān)測維生素D外，還應(yīng)監(jiān)測血清總鈣、血無機(jī)磷的濃度，總鈣值應(yīng)該保持在接近正常值的低值范圍，避免發(fā)生高鈣血癥，因?yàn)楦邉┝康墓腔技扳}質(zhì)補(bǔ)充可能引起鈣磷在軟組織的沉積，如尿鈣增多引起腎臟鈣化，導(dǎo)致腎功能衰竭。減少磷的攝入及使用磷結(jié)合劑對于治療是有益處的。避免高鈣血癥，其可能導(dǎo)致腎臟結(jié)石及腎臟鈣質(zhì)沉著，甚至影響腎臟功能，在本研究中每3個月監(jiān)測1次以上的指標(biāo)，未發(fā)生維生素D中毒事件，也未有高鈣血癥，基本保持血鈣在接近正常的低值，監(jiān)測患兒腎功均正常。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)有71.4%的患者有癲癇發(fā)作，需要使用抗癲癇藥物。丙戊酸是傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，它具有對鈣磷代謝影響小、費(fèi)用低等特點(diǎn)，所以有40%的患者選擇丙戊酸單用或合并用藥。丙戊酸還是肝酶抑制劑，可以減緩維生素D的代謝，增加血中維生素D濃度，促進(jìn)鈣在腸道的吸收及增加破骨作用維持血鈣平衡等作用。對于IPH合并癲癇的患者，應(yīng)避免選擇具有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥。這些藥物可能導(dǎo)致低鈣血癥的進(jìn)一步惡化以及癲癇發(fā)作加重。

綜上所述，IHP對于兒科較為少見，完整的病史資料及血清總鈣、血無機(jī)磷及甲狀旁腺素濃度有確診價值，其頭顱CT具有特征性表現(xiàn)，治療主要以骨化三醇及鈣劑為主，合并癲癇時，應(yīng)注意合理選藥。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：黃燕萍]

Long-time follow-up results of 14 patients with idiopathic hypoparathyroidism

LI Dan，YANG Lin，HUANG Shao-ping，YANG Chang-hong，SONG Ting-ting，WANG Xue-ying

(DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)

Objective To explore the clinical characteristics and prognosis of idiopathic hypoparathyroidism (IHP). Methods Retrospective analysis was conducted among 14 patients with IHP in the aspects of clinical features, biological and radiological examination results, and over 3 years’ follow-up. Results There were 8 males and 6 females with mean age of 14.6±6.2 years, mean duration from onset to diagnosis of 3.4±3.2 years, and mean follow-up of 6.4±2.9 years. The most common clinical manifestation was carpopedal spasm, followed by seizures with duration of 3-14 years (mean duration of 7.9 years). Intracranial calcification foci were most commonly seen in basal ganglia. Before treatment the levels of serum total calcium, blood inorganic phosphate and parathormone were 1.3±0.23mmol/L, 2.73±0.67mmol/L and 7.45±1.16pg/mL, respectively. After treatment with calcitriol and calcium, the serum total calcium rose to 1.89±0.23 mmol/L and blood inorganic phosphorus level fell to 1.92±0.40 mmol/L (Fvalue was 24.75 and 12.39, respectively, bothP<0.05). Valproic acid was taken as antiepileptic drug in almost 40% of patients. Conclusion IHP is rarely seen in pediatrics, and complete medical history, physical examination and concentrations of serum total calcium, blood inorganic phosphorus and parathormone have definite diagnostic value. Cranial CT has special manifestations. Calcitriol and calcium are recommended for treatment. If combined with epilepsy, patients should pay attention to avoid choosing antiepileptic drugs affecting calcium phosphorus metabolism.

idiopathic hypoparathyroidism (IHP); epilepsy; cranial CT; antiepileptic drugs

2015-04-01

2012年西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院科研基金青年資助項(xiàng)目(YJ(QN)201213)

李 丹(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事兒科學(xué)神經(jīng)專業(yè)臨床和基礎(chǔ)研究。

楊 琳，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.026

R725

A

1673-5293(2015)05-0984-03