季曉媛，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

宮腔粘連的研究進(jìn)展

季曉媛，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

宮腔粘連(IUA)是一種常見的子宮內(nèi)膜損傷性疾病，也是引起育齡期女性繼發(fā)性不孕的主要因素。在輔助生殖領(lǐng)域，近2/3的種植失敗是由于子宮內(nèi)膜因素所致，其中宮腔粘連為常見病因。針對不同類型宮腔粘連，尋求積極有效的治療措施以恢復(fù)內(nèi)膜的形態(tài)及功能是臨床亟待解決的問題，也是近年來研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。該文現(xiàn)就宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

宮腔粘連；宮腔鏡；宮腔粘連分離術(shù)；輔助生殖技術(shù)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)又稱Asherman綜合征，是由于宮腔內(nèi)膜受損后導(dǎo)致宮腔部分或全部粘連的現(xiàn)象，90%以上系刮宮損傷子宮內(nèi)膜所致，其他因素包括剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤剔除、宮內(nèi)置環(huán)手術(shù)、子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮血管的結(jié)扎、栓塞以及盆腔放射治療等。

1 宮腔粘連的病因機(jī)制

1.1 機(jī)械性損傷

機(jī)械性損傷與反復(fù)多次的人工流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜息肉、子宮粘膜下肌瘤等宮腔手術(shù)操作有關(guān)。在刮宮手術(shù)過程中所產(chǎn)生的機(jī)械損傷是導(dǎo)致宮腔粘連發(fā)生的最主要因素，尤其是術(shù)中靜脈麻醉的廣泛使用使得操作時(shí)間和程度難以把握，過度刮宮造成更嚴(yán)重的內(nèi)膜損傷。

1.2 感染因素

結(jié)核桿菌感染、子宮腔病原體感染等因素破壞了子宮內(nèi)膜的完整，導(dǎo)致宮壁組織疤痕粘連愈合，使子宮腔變小甚至消失。

1.3 子宮血管的結(jié)扎栓塞以及盆腔放射治療

有學(xué)者指出，由子宮動(dòng)脈栓塞(uterine artery embolization，UAE)引起的宮腔粘連比由手術(shù)損傷引起的宮腔粘連更嚴(yán)重[1]，該項(xiàng)研究包括19名UAE原因組與57名手術(shù)外傷原因組患者，分別行宮腔鏡下粘連分離術(shù)，1月后再次行宮腔鏡檢查，前者在月經(jīng)情況的改善(42.2% vs.86.0%)、AFS評分降低的幅度(30% vs.80%)、妊娠率(5% vs.33%)、活產(chǎn)率(0% vs.25%)的比較上均低于后者。

1.4 子宮內(nèi)膜微環(huán)境的改變

子宮內(nèi)膜受創(chuàng)傷后，內(nèi)膜中的成纖維細(xì)胞溶菌酶活性降低，出現(xiàn)暫時(shí)性膠原纖維過度增生，使子宮內(nèi)膜增生被抑制，結(jié)果導(dǎo)致瘢痕形成，粘連發(fā)生。Evans-Hoeker等[2]指出這種修復(fù)機(jī)制的改變也有可能與缺氧、新生血管減少及粘連相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。Shan等[3]在新近的一篇研究中稱：宮腔粘連的形成可能與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，增加了成纖維細(xì)胞或者細(xì)胞外基質(zhì)的分泌有關(guān)，血管緊張素II可增加肌成纖維細(xì)胞特定蛋白α平滑肌動(dòng)蛋白，降低或隱匿E-鈣粘蛋白的表達(dá)，同時(shí)增加了Col I型膠原和纖維連接蛋白的合成從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖分化為肌成纖維細(xì)胞。而血管緊張素可以抑制血管緊張素II促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖分化這一過程，降低α平滑肌動(dòng)蛋白、增加E-鈣粘蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低I型膠原和纖維連接蛋白合成分泌。這項(xiàng)最新的發(fā)現(xiàn)為子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生機(jī)制開拓了新的視野。

2 宮腔粘連的診斷與分類

2.1 宮腔粘連的診斷方法

宮腔粘連的診斷主要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，病史包括宮腔操作史、宮腔感染史及子宮動(dòng)脈栓塞或盆腔放射治療史等。其臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)量減少或閉經(jīng)、周期性腹痛、流產(chǎn)、不孕等。輔助檢查通常包括B超、子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)、宮腔鏡檢查， HSG是發(fā)現(xiàn)宮腔病變的初篩手段，但無法顯示子宮內(nèi)膜纖維化及宮腔粘連的程度。宮腔鏡檢查因具有放大、直視及微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，成為目前臨床最常用的宮腔檢查方法。2000年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)的指南表明，對可疑存在宮腔病變或需要進(jìn)一步治療的患者，有必要在輔助生殖(assisted reproductive technology，ART)前進(jìn)行宮腔鏡檢查。Pundir等[4]將1789例擬行IVF周期的無癥狀女性患者分為IVF治療前行宮腔鏡檢查組及未檢查組，比較分析發(fā)現(xiàn)前者能獲得更高的臨床妊娠率(RR：1.44，95%CI：1.08～1.92，P=0.01)及活產(chǎn)率(RR：1.30，95%CI：1.00～1.17，P=0.05)。

2.2 宮腔粘連的分類

宮腔粘連的分類主要有①根據(jù)粘連部位分類：分為單純宮頸管粘連、宮腔粘連及宮頸合并宮腔粘連；②根據(jù)宮腔鏡下粘連的表現(xiàn)：分為膜性粘連、肌性粘連以及結(jié)締組織性粘連；③根據(jù)粘連的程度：分為輕度、中度、重度粘連，不同的分類標(biāo)準(zhǔn)劃分不同。

目前用得較多的分類標(biāo)準(zhǔn)為美國生殖協(xié)會(huì)(American Fertility Society，AFS)分類以及歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society Of Gynecologic Endoscopy，ESGE)分類，March分類因其較為簡單直觀應(yīng)用也較為普遍。AFS分類第1次將月經(jīng)情況納入考量，根據(jù)IUA粘連累及的范圍、粘連類型和月經(jīng)情況將IUA分為輕、中、重度 3型。粘連累及宮腔范圍<1/3時(shí)，評 1 分，累及范圍達(dá)1/3～2/3時(shí)，評 2 分，累及范圍大于 2/3時(shí)，評4分；粘連組織菲薄，評1分，粘連部分菲薄部分致密，評2分，粘連組織致密時(shí)，評4分；月經(jīng)量無改變，評0分，月經(jīng)量減少，評2分，當(dāng)患者出現(xiàn)閉經(jīng)，評4 分?？偡?1～4分為輕度宮腔粘連，或?qū)m腔粘連Ⅰ級，5～8分為中度宮腔粘連，或?qū)m腔粘連Ⅱ級，8～12 分為重度宮腔粘連，即Ⅲ級宮腔粘連。Nasr.2000年分類標(biāo)準(zhǔn)第一次將臨床妊娠結(jié)局情況納入考量，是迄今將宮腔鏡檢查與月經(jīng)類型、孕產(chǎn)史結(jié)合較好的分類方法，該分類很好地評估了粘連程度及預(yù)后。March分類中輕度：粘連累及宮腔<1/4，粘連菲薄或纖細(xì)，輸卵管開口可見和宮腔上段病變很輕或清晰可見。中度：粘連累及1/4～3/4宮腔，僅粘連形成，無宮壁粘連，輸卵管開口和宮腔上段部分粘連閉鎖。重度：累及宮腔>3/4，宮腔粘連或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上段閉鎖。由于目前缺乏國際通用 IUA的標(biāo)準(zhǔn)分類方法，給相關(guān)研究帶來了困難，并影響了對此疾病不同認(rèn)識的交流，因此，制定統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)有重要意義。

3 宮腔粘連的治療與預(yù)防

宮腔粘連的唯一治療方法是手術(shù)治療，在超聲監(jiān)護(hù)下，根據(jù)粘連性質(zhì)，對粘連不緊密的，采用診斷性硬性宮腔鏡的尖端進(jìn)行推壓分離，或用微型剪剪斷分離，對粘連緊密的，采用電切分離，其中術(shù)后預(yù)防再次粘連是關(guān)鍵。

3.1 物理措施

預(yù)防宮腔粘連的物理措施包括宮內(nèi)置球囊、宮內(nèi)置環(huán)(intrauterine device，IUD)、透明質(zhì)酸凝膠等。Lin等[5]依據(jù)AFS分類對107名宮腔粘連患者手術(shù)前后的粘連程度、范圍分別進(jìn)行評分，進(jìn)而統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)置球囊比IUD效果更為顯著(P<0.001)，透明質(zhì)酸組與未做任何預(yù)防再粘連處理組相比無顯著差異，說明宮內(nèi)置球囊或IUD比應(yīng)用透明質(zhì)酸凝膠作用更為顯著。但Bosteels等[6]于2014年在Meta分析中指出抗粘連凝膠能有效降低宮腔鏡術(shù)后的再次宮腔粘連。至于物理性凝膠防粘連效用究竟如何，有待進(jìn)一步臨床研究。

3.2 激素治療

術(shù)后輔以激素替代治療多個(gè)周期也是刺激內(nèi)膜增生，預(yù)防再粘連的重要方法。Wood和Pena于1964年第1次提出術(shù)后使用雌激素可刺激子宮內(nèi)膜的生長，迅速覆蓋以前粘連處的纖維化疤痕，加速裸露區(qū)上皮化，使之不相互重新粘連，有利于新生內(nèi)膜的生長，以達(dá)到改善月經(jīng)量及月經(jīng)時(shí)間的效果，臨床上逐漸將雌激素作為粘連分離術(shù)后預(yù)防再粘連的重要方法。2013年楊茜應(yīng)用回顧分析，按術(shù)后每日服用戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)劑量的不同分為2mg組、4mg組、6mg組、8mg組，比較發(fā)現(xiàn)：輕度IUA患者宮腔粘連電切分離(trans-cervical resection of adhesion，TCRA)術(shù)后服用各劑量戊酸雌二醇療效無顯著差異，其整體術(shù)后療效好于中、重度IUA，低劑量雌激素即可滿足輕度IUA宮腔恢復(fù)的需求。中度IUA患者TCRA術(shù)后服用6mg、8mg/d的戊酸雌二醇療效顯著優(yōu)于服用2mg、4mg/d的戊酸雌二醇，說明中度IUA對較大劑量雌激素反應(yīng)較佳。重度IUA患者TCRA術(shù)后服用各劑量戊酸雌二醇療效無顯著差異，其對雌激素治療反應(yīng)不佳，患者恢復(fù)情況整體較差。

3.3 子宮內(nèi)膜干細(xì)胞治療

近年來，子宮內(nèi)膜干細(xì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到廣泛重視，也取得了顯著進(jìn)步，為IUA 的治療提供了新思路[7]。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞包括子宮內(nèi)膜上皮祖細(xì)胞、子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞和子宮內(nèi)膜內(nèi)皮祖細(xì)胞，且各種類型的細(xì)胞都參與了月經(jīng)后子宮內(nèi)膜的快速再生。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mese￣nchymal stem cells，BMSCs)是一類具有多向分化潛能的成體干細(xì)胞，是目前組織工程中理想的干細(xì)胞來源。2013年劉芳研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜條件培養(yǎng)基和17β-雌二醇可以誘導(dǎo)兔BMSCs向子宮內(nèi)膜細(xì)胞方向分化，同時(shí)向子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞方向分化。Nagori等[8]通過移植患者自體CD9+CD44+CD90+BMSCs 治療了1 例重度IUA 患者，使其成功受孕，2014年10月國內(nèi)也有類似報(bào)道。這在重度宮腔粘連患者內(nèi)膜再生及功能恢復(fù)上具有里程碑意義。

4 宮腔粘連與不孕癥

4.1 宮腔粘連導(dǎo)致不孕癥的原因

宮腔粘連是引起育齡期女性繼發(fā)性不孕的主要因素，2012年方璐等統(tǒng)計(jì)了265例不孕癥患者宮腔鏡檢查資料，結(jié)果顯示在繼發(fā)不孕組中宮腔粘連的檢出率為41.5%，高于原發(fā)不孕組 (P<0.01)。在輔助生殖領(lǐng)域，近2/3的種植失敗由于子宮內(nèi)膜因素所致，其中宮腔粘連是常見病因。ART種植失敗可能與宮腔病變率較高有關(guān)，宮腔形態(tài)異常和子宮內(nèi)膜的功能異常會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性，不利于胚胎植入和進(jìn)一步發(fā)育，從而導(dǎo)致妊娠率下降和流產(chǎn)率增加。各種原因所致的宮腔粘連導(dǎo)致宮腔容受縮小，受精卵不能著床，這對有生育要求的宮腔粘連患者而言，尋求積極有效的治療措施恢復(fù)子宮內(nèi)膜形態(tài)獲得理想的妊娠結(jié)局意義重大。

4.2 宮腔粘連分離術(shù)后行生育治療時(shí)間

宮腔粘連患者術(shù)后行生育治療的間隔時(shí)間直接影響胚胎移植的成功率，是臨床醫(yī)生一直關(guān)注的問題。有學(xué)者[9]選取163名宮腔鏡術(shù)后的女性：其中包括子宮內(nèi)膜息肉(37名) 、粘膜下肌瘤(65名)、子宮縱隔(16名)、宮腔粘連(45名)。該學(xué)者在宮腔鏡術(shù)后10～14天開始行門診宮腔鏡檢查，如果發(fā)現(xiàn)有新的IUA形成，立即行粘連分離。每10～14天重復(fù)一次，直至沒有發(fā)現(xiàn)IUA形成。之后在月經(jīng)周期的卵泡期行宮腔鏡檢查，觀察子宮內(nèi)膜的修復(fù)情況，直至內(nèi)膜創(chuàng)傷完全修復(fù)。結(jié)果顯示，86%息肉切除術(shù)后的女性1個(gè)月內(nèi)子宮內(nèi)膜得到完全修復(fù)，明顯高于同時(shí)期的粘膜下肌瘤切除(18%)、縱隔切除(19%)及粘連分離術(shù)后患者。80%粘膜下肌瘤切除術(shù)后的女性2個(gè)月內(nèi)子宮內(nèi)膜完全修復(fù)，低于同時(shí)期息肉切除(100%)、粘連分解術(shù)后患者，其中縱隔切除術(shù)后患者術(shù)后2月內(nèi)膜修復(fù)率已達(dá)100%。進(jìn)而推論，宮腔鏡術(shù)后進(jìn)行生育治療的最佳等待時(shí)間，息肉及縱隔切除術(shù)后1～2個(gè)月，粘膜下肌瘤切除及宮腔粘連分離術(shù)后患者最好等至術(shù)后3個(gè)月。但宮腔粘連分離術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)過程因粘連的嚴(yán)重程度、粘連的范圍大小而有所不同，不可一概而論，依然要視情況具體分析。2015年Yang等[10]繼續(xù)選取了115名行宮腔粘連分離術(shù)后的患者，依據(jù)宮腔鏡直視下粘連所在的部位、范圍將之分為4組：G1(位置居中的宮腔粘連)、G2(宮角部的宮腔粘連)、G3(宮頸管粘連)、G4(廣泛致密的宮腔粘連導(dǎo)致部分宮腔阻塞)，術(shù)后10～14天再次行宮腔鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)有新的粘連形成行分離術(shù)并作1次計(jì)數(shù)，隔10～14天反復(fù)1次，直至沒有新的粘連形成。數(shù)據(jù)分析顯示，G1組因再發(fā)粘連而行分離術(shù)的次數(shù)總體顯著少于G2、G3、G4組?？梢姴煌课?、不同程度的宮腔粘連術(shù)后再發(fā)粘連的幾率也是不同的。

4.3 宮腔粘連合并輸卵管因素性不孕治療

輸卵管性不孕是指由于輸卵管不同部位阻塞或粘連引起的不孕，占女性不孕癥的25%～35%，2013年龔衍等研究發(fā)現(xiàn)輕、中、重度輸卵管、盆腔病變患者術(shù)后妊娠率分別為54.05%、42.11%、17.07%，而文獻(xiàn)報(bào)道[11]輔助生殖技術(shù)治療輸卵管性不孕的周期妊娠率為30%～50%，遠(yuǎn)高于術(shù)后自然妊娠率。因此，對于宮腔粘連合并輸卵管性因素不孕的患者，我們建議及早聯(lián)系A(chǔ)RT治療幫助受孕。

綜上所述，宮腔粘連是一種常見的子宮內(nèi)膜損傷性疾病，也是引起育齡期女性繼發(fā)性不孕的主要因素，宮腔鏡檢查和治療是目前診斷治療的金標(biāo)準(zhǔn)。行宮腔鏡下粘連分離術(shù)后，依據(jù)不同類型的宮腔粘連輔以相應(yīng)的防粘連措施是治療的關(guān)鍵。對于重度宮腔粘連的治療，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞及其分子水平的研究仍是重點(diǎn)，對宮腔粘連合并輸卵管性不孕癥患者應(yīng)盡早行ART治療。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張忠明]

Research advances of intrauterine adhesion

JI Xiao-yuan, LING Xiu-feng

(NanjingMedicalUniversityAffiliatedNanjingMaternityandChildCare,JiangsuNanjing210004,China)

Intrauterine adhesion (IUA) is a common gynecological disease associated with endometrial lesion, and it is also the major cause of secondary infertility for women at childbearing age. In the field of assisted reproduction, about two-thirds of planting failure dues to endometrial factors, of which IUA is common. Exploring effective treatment measures to restore the form and function of endometrium according to types of IUA is an urgent clinical problem to be solved. It is also the hot spot and difficult research in recent years. This article made a summary on its pathogenesy, diagnosis and treatment.

intrauterine adhesion (IUA); hysteroscope; intrauterine adhesiolysis;assisted reproductive technology (ART)

2015-04-06

季曉媛(1990-)，女，碩士研究生在讀，主要從事生殖醫(yī)學(xué)研究。

凌秀鳳，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.070

R711.4

A

1673-5293(2015)05-1097-03