魏仁平，孫芳玲，劉婷婷，王文,3

大腦神經(jīng)發(fā)生相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展

魏仁平1,2，孫芳玲1，劉婷婷1，王文1,3

[摘要]神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化受到多種源于自身或外在、鄰近或遠(yuǎn)程細(xì)胞信號通路的調(diào)控。本文總結(jié)國內(nèi)外研究中與大腦神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的信號通路，如Notch、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Wnt、Shh等，重點分析各通路的關(guān)鍵蛋白以及在神經(jīng)干細(xì)胞調(diào)控中的作用。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)發(fā)生；神經(jīng)干細(xì)胞；信號通路；Notch；骨形態(tài)發(fā)生蛋白；Wnt；Shh；綜述

[本文著錄格式]魏仁平，孫芳玲，劉婷婷，等.大腦神經(jīng)發(fā)生相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實踐, 2015, 21(9): 1037-1041.

CITED AS: Wei RP, Sun FL, Liu TT, et al. Progress in signaling pathways involved in brain neurogenesis (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1037-1041.

長期以來人們一直認(rèn)為，成年哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)是非再生性組織，成熟的神經(jīng)元沒有再生能力，神經(jīng)元死亡后沒有新生神經(jīng)細(xì)胞補充。Reynolds等在1992年自成年動物腦紋狀體內(nèi)分離出一種能在體外不斷增殖，且具有多種分化潛能的細(xì)胞群，并正式提出了神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, NSCs)的概念[1]，從而打破了認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞不能再生的傳統(tǒng)理論。目前已公認(rèn)，在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在NSCs的主要腦區(qū)是側(cè)腦室外側(cè)壁的室下區(qū)(sub ventricular zone, SVZ)和海馬齒狀回(dentategyrus, DG)顆粒下層(sub granular zone, SGZ)[2]。

NSCs在一定條件下可增殖分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)功能的修復(fù)過程，稱為神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)。神經(jīng)發(fā)生的研究對于進(jìn)一步了解部分大腦功能、神經(jīng)疾病的發(fā)病機理，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)等都具有重要意義。

NSCs自我更新的調(diào)控機制非常復(fù)雜。近年研究表明，多條信號通路參與NSCs的增殖、分化過程，主要包括Notch通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)通路、Sonic Hedgehog (Shh)通路、Wnt通路等。本文對上述信號通路的關(guān)鍵蛋白及在神經(jīng)發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行介紹，以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點。

1　Notch信號通路

1.1組成

經(jīng)典的Notch信號通路主要由Notch受體、Notch配體、CSL-DNA結(jié)合蛋白以及一些蛋白水解酶組成。在哺乳動物中，Notch受體可以分為4個類型，即Notch 1～4，是一個由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段三部分組成的Ⅰ型膜蛋白[3]。

Notch信號通路中另一重要蛋白分子是細(xì)胞表面的Notch配體，即DSL(Delta, Serrate, Lag-2)蛋白家族，包括果蠅體內(nèi)的Delta和Serrate配體，哺乳動物來源的Jagged配體，以及線蟲體內(nèi)的Lag-2配體[4]。DSL蛋白也是膜蛋白，表達(dá)于Notch受體所在細(xì)胞的鄰近細(xì)胞上，與Notch受體結(jié)合后激活Notch蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步調(diào)節(jié)其他與細(xì)胞增殖分化直接相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。

1.2對神經(jīng)發(fā)生的影響

Notch受體與配體結(jié)合、活化后，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain, NICD)從膜上解離進(jìn)入細(xì)胞核，并與轉(zhuǎn)錄因子重組信號結(jié)合蛋白JK(recombination signal binding protein-JK,RBP-J)形成復(fù)合體。有研究顯示這一復(fù)合體可誘導(dǎo)下游阻遏基因，如Hes1和Hes5的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而抑制相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Mash1、Math、Ngn1等的表達(dá)，阻滯NSCs的神經(jīng)元樣分化[5]。

Morrison等將NSCs暴露于Notch配體24 h后，給予神經(jīng)元刺激因子BMP-2誘導(dǎo)4 d，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞仍向膠質(zhì)細(xì)胞方向分化而不向神經(jīng)元分化[6]，說明Notch基因的活化不僅可以阻止NSCs向神經(jīng)元方向分化，還能發(fā)出某種信號促使膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生。共培養(yǎng)NSCs和缺糖缺氧誘導(dǎo)損傷的神經(jīng)元，通過上調(diào)Notch配體Dll1及通路下游基因Hes1、Hes5的表達(dá)，增加Notch1的活化；若添加Notch通路抑制劑DAPT(γ-分泌酶阻斷劑)處理NSCs，Notch1活化受阻，NSCs分化減少[7]。

有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過電刺激處理后，Notch通路能促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠海馬區(qū)NSCs的增殖[8]。Yoon等在研究小鼠端腦的祖細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，在缺乏內(nèi)源性和外源性的生長因子時，僅有Notch信號通路時就足夠支持NSCs的自我更新[9]。體外培養(yǎng)的NSCs給予Notch通路抑制劑，可使NSCs數(shù)量及神經(jīng)球直徑明顯減少；而過表達(dá)Notch1、Hes1和Hes5能夠促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和自我更新[10-11]。因此，通過調(diào)控Notch信號通路可使NSCs增殖和分化維持在穩(wěn)定的平衡狀態(tài)。但要徹底闡明Notch通路對NSCs增殖調(diào)控的具體機制仍需進(jìn)一步研究。

2　BMP信號通路

2.1簡述

BMP受體包括兩類，跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，即Ⅰ型、Ⅱ型受體。兩型受體結(jié)構(gòu)類似，都有相對短的細(xì)胞外區(qū)、單一的跨膜區(qū)、含絲氨酸/蘇氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)區(qū)。在絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)的N-末端，Ⅰ型受體有GS區(qū)，是絲氨酸和氨基乙酸特征性的重復(fù)，而Ⅱ型受體沒有這一結(jié)構(gòu)。在哺乳動物，已鑒定有7種Ⅰ型受體和5種Ⅱ型受體，Ⅰ型受體分Ⅰa和Ⅰb兩類。沒有Ⅰ型受體時，Ⅱ型受體以較弱的形式和BMP結(jié)合；有Ⅰ型受體時，這種結(jié)合得到加強。兩種受體與BMP結(jié)合具有協(xié)同作用。

2.2對神經(jīng)發(fā)生的影響

BMP蛋白作為配體與具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅱ型受體(BMPRⅡ和ActRⅡB)結(jié)合，并與Ⅰ型受體(ALK3/BMPR ⅠA、ALK6/BMPRⅠB和ALK2/Act RⅠ)結(jié)合并使之磷酸化；磷酸化的BMPRⅠ也具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，可結(jié)合效應(yīng)分子Smad1/5/8 (R-Mads)，并使R-Mads C末端磷酸化；磷酸化的R-Mads與Smad4結(jié)合并轉(zhuǎn)運至核內(nèi)，在其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，結(jié)合至靶基因的調(diào)控區(qū)域，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[12]。

有研究表明，BMP信號在大腦皮層神經(jīng)前體細(xì)胞的形成過程中發(fā)揮正性調(diào)控作用[13-14]。BMP是神經(jīng)祖細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素[15]。在BMPRⅠA和BMPRⅠB基因都敲除的小鼠胚胎中，發(fā)現(xiàn)小腦明顯萎縮，且顆粒細(xì)胞數(shù)顯著減少；脊髓背側(cè)中間神經(jīng)元D1型前體細(xì)胞完全消失，并導(dǎo)致DI1/2型中間神經(jīng)元無法正常發(fā)育形成[16]。但是上述通過條件性敲除BMPR ⅠA阻斷BMP信號通路后，產(chǎn)生的缺陷表型都是在較遲的神經(jīng)前體細(xì)胞維持階段，而對早期NSCs影響不明顯，這可能是由于在敲除之前BMP信號通路已發(fā)揮一定的作用，產(chǎn)生了一定的代償效果。

利用Nestin的神經(jīng)特異增強子，在小鼠神經(jīng)發(fā)生早期調(diào)控組成型激活BMPRⅠA的表達(dá)，以增強BMP信號通路的激活，能促進(jìn)NSCs增殖能力，增加新生細(xì)胞數(shù)[17]。體外原代培養(yǎng)的神經(jīng)前體細(xì)胞對BMP信號還表現(xiàn)出年齡依賴性，與體內(nèi)各亞細(xì)胞種類的分化進(jìn)程一致[18]，提示在不同時期由不同的BMPRⅠ介導(dǎo)BMP信號通路。

也有研究發(fā)現(xiàn)，作為BMP信號的響應(yīng)基因，Zic1可通過抑制轉(zhuǎn)錄基因Math1的表達(dá)，抑制神經(jīng)前細(xì)胞的終末分化[19]。

綜上可見，NSCs增殖的維持和后期NSCs的分化是一個嚴(yán)謹(jǐn)有序的過程，而BMP信號通路在各個階段都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，并且在不同時期、不同部位所起的作用不盡相同，甚至相反。

3　Wnt信號通路

3.1組成

Wnt蛋白是一類從水螅到人類都廣泛存在的分泌性蛋白生長因子，是一個富含半胱氨酸殘基的分泌信號糖蛋白大家族。迄今為止，在人和鼠的基因組織中至少發(fā)現(xiàn)19個Wnt蛋白家族成員(如Wnt1、Wnt2、Wnt3和Wnt3a)。它們在進(jìn)化上均高度保守，長度為350～380個氨基酸，起始為疏水信號序列，其后連接一個信號肽酶識別位點，不含跨膜結(jié)構(gòu)域，帶有一段由23～24個半胱氨酸的幾乎恒定的信號區(qū)。目前認(rèn)為，Wnt信號通路主要由以下幾種蛋白構(gòu)成：細(xì)胞外因子Wnt家族分泌蛋白、特異性跨膜受體卷曲蛋白、散亂蛋白、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatouspolyposiscoli, APC)、糖原合成酶激酶3β、Axin或軸蛋白或傳導(dǎo)蛋白(conductin)及T細(xì)胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)等。

3.2對神經(jīng)發(fā)生的影響

在經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路中，β-catenin是Wnt信號通路的核心分子，在Wnt信號通路中處于中心位置，其含量和活性狀態(tài)均對該通路有決定性影響。APC以及Axin作為支架，可以將絲氨酸/蘇氨酸激酶、糖原合成酶激酶3β帶到它們的靶點β-catenin附近。β-catenin的氮末端被糖原合成酶激酶3β磷酸化后，進(jìn)而被泛素介導(dǎo)的蛋白酶體識別并降解[20]。當(dāng)Wnt/ β-catenin通路激活時，Wnt配體通過與特異性跨膜受體卷曲蛋白受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 (LDL-receptor related proteins, LRP5)和LRP6結(jié)合，使散亂蛋白磷酸化激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，阻斷β-catenin被糖原合成酶激酶3β磷酸化，短暫提高胞漿內(nèi)β-catenin水平；而胞漿內(nèi)的β-catenin通過積累會轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在核內(nèi)與TCF/LEF結(jié)合，并與細(xì)胞內(nèi)的其他因子共同作用，解除TCF/LEF的被抑制狀態(tài)，特異地啟動、激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄，對細(xì)胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡等過程進(jìn)行調(diào)節(jié)[21]。

已有大量證據(jù)顯示W(wǎng)nt信號通路參與胚胎期、成年期神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖、分化以及細(xì)胞命運的調(diào)控，并且Wnt信號通路對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，包括皮質(zhì)模式建立、突觸形成等也至關(guān)重要[22]。以海馬成體干細(xì)胞的研究為例，研究者利用原位雜交發(fā)現(xiàn)，Wnt3由靠近SGZ的成年海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)；而成體海馬干細(xì)胞能夠表達(dá)Wnt受體以及Wnt通路中的信號元件。對成年Wnt/β-catenin信號通路轉(zhuǎn)基因報告鼠(BAT-GAL)的研究發(fā)現(xiàn)，其SGZ和齒狀顆粒細(xì)胞層的Wnt通路被激活，在SGZ中源性多能前體細(xì)胞(adult hippocampal progenitors, AHPs)增殖并分化成齒狀顆粒神經(jīng)元[23]。Hanjun等通過共培養(yǎng)海馬前體細(xì)胞和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞，測定表達(dá)成熟神經(jīng)元標(biāo)記物DCX的AHPs比例，表明Wnt能夠通過海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘導(dǎo)AHPs向神經(jīng)元分化[24]。

上述研究表明，Wnt信號通路通過星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的因子參與到海馬神經(jīng)發(fā)生過程。Wnt信號途徑作為一條多環(huán)節(jié)、多作用位點的開放通路，是調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化的關(guān)鍵途徑，在大腦的可塑性中起重要作用。

4　Shh信號通路

4.1組成

Shh信號通路主要由Shh配體、2個跨膜受體Patched (Ptc) 和Smoothed (Smo)組成的受體復(fù)合物，以及下游轉(zhuǎn)錄因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)等所組成[25]。其中Ptc是一種12次跨膜蛋白，而Smo是一種7次跨膜蛋白。在Shh信號通路中，3種鋅指蛋白Gli1、Gli2、Gli3起到第二信使作用，Shh通路以不同的方式調(diào)節(jié)這3種Gli蛋白的表達(dá)[26]。Gli1為直接轉(zhuǎn)錄激活因子，于轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生激活調(diào)控，因此其表達(dá)水平能可靠地反映Shh通路的活性，是Shh通路被激活的有效指標(biāo)[27]。Gli2蛋白的序列既含有轉(zhuǎn)錄的激活域又包括轉(zhuǎn)錄的抑制域。Gli2多數(shù)情況下是正調(diào)節(jié)因子，有時也能表現(xiàn)為負(fù)調(diào)節(jié)作用。Gli3為轉(zhuǎn)錄抑制因子，起負(fù)調(diào)節(jié)作用。此外，Gli2、G1i3還可能參與其他信號途徑[28]。在胞質(zhì)內(nèi)，多種蛋白質(zhì)可以影響Gli的轉(zhuǎn)錄活性，包括Cos2 (—種微管相關(guān)蛋白)、Fu (fused)和Su (fu)、蛋白激酶A (PKA)、Ren、Sufu、Rab32、bmil、cyclinD等，傳遞Shh信號以修飾該通路的下游轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白。Sufu為Shh通路中的胞質(zhì)內(nèi)抑制因子，可與下游轉(zhuǎn)錄因子Gli1作用，將其轉(zhuǎn)運出細(xì)胞核，阻斷Gli1作為轉(zhuǎn)錄因子的作用；Sufu突變則導(dǎo)致Gli1滯留胞核內(nèi)并持續(xù)產(chǎn)生作用，使Shh通路持續(xù)激活，進(jìn)而導(dǎo)致髓母細(xì)胞瘤發(fā)生[29]。

4.2對神經(jīng)發(fā)生的影響

Shh信號通路的激活主要與膜受體Ptc與Smo相互作用有關(guān)。在Shh不存在的狀態(tài)下，Ptc與Smo構(gòu)成復(fù)合體，Smo活性被Ptc所抑制，下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)處于抑制狀態(tài)；若Shh與受體Ptc結(jié)合，改變了Ptc的空間構(gòu)象，使Ptc對Smo的抑制作用被解除，Smo進(jìn)一步激活Gli，最終導(dǎo)致下游Gli修飾為轉(zhuǎn)錄激活因子，從而發(fā)揮該信號傳導(dǎo)通路的效應(yīng)。正常Ptc的功能是抑制通路中Smo的活性，當(dāng)Ptc的抑制功能減弱時，Smo及下游因子的活性將得到強化，而顯示出Shh信號通路過度活化的表現(xiàn)。

2010年，Bragina等的研究顯示，在成年小鼠SVZ分離培養(yǎng)的NSCs可表達(dá)Shh、Ptc、Gli1；當(dāng)加入外源性重組Shh (Shh-N)時，Brdu陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加，同時TuJ1 (β-微管蛋白Ⅲ，神經(jīng)元分化標(biāo)記物)陽性細(xì)胞數(shù)也對Shh-N呈現(xiàn)劑量依賴性的增加[30]。在新生大鼠海馬和皮質(zhì)分離培養(yǎng)的細(xì)胞中加入Smo激動劑，Gli1 mRNA表達(dá)劑量依賴性增高；Brdu陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加，但與Smo激動劑劑量呈現(xiàn)鐘形關(guān)系；成年大鼠側(cè)腦室注射Smo激動劑，海馬區(qū)Brdu陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加[31]。小鼠敲除神經(jīng)前體細(xì)胞的Smo受體，導(dǎo)致海馬齒狀回變小，新生神經(jīng)元數(shù)目及范圍減少，神經(jīng)再生能力減弱[32]。

另外，成熟小鼠的海馬區(qū)及體外培養(yǎng)的成熟海馬區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞(Neural progenitor cells, NPCs)均高表達(dá)Ptc，給予Shh能劑量依賴性地促進(jìn)體外培養(yǎng)的NPCs增殖。以腺病毒為載體將外源性Shh注射到小鼠海馬區(qū)，海馬區(qū)NPCs增殖明顯增加，而加入Shh信號阻斷劑環(huán)王巴明后，海馬區(qū)NPCs增殖明顯降低[33]。

最近研究認(rèn)為，Gli1是誘導(dǎo)海馬區(qū)Shh信號通路激活Gli家族的唯一轉(zhuǎn)錄因子，對NSCs自我更新過程是必須的[34]。

體內(nèi)和體外實驗的基因表達(dá)分析表明，Shh信號通路參與出生后及成年生發(fā)區(qū)NSCs潛能細(xì)胞量的調(diào)節(jié)，對早期神經(jīng)先驅(qū)細(xì)胞的分化及對新生神經(jīng)元的產(chǎn)生發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

5　Eph/ephrin信號通路

5.1組成

Eph受體家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族，Eph受體與其配體ephrin具有高度的親和力。迄今已知哺乳動物體內(nèi)被確定有9種EphA和5種EphB受體：EphA (EphA1～EphA8和A10)和配體ephrinA (ephrinA1～A5)；EphB (EphB1～B4和EphB6)和配體ephrinB (ephrinB1～B3)。Eph受體包括細(xì)胞外配體結(jié)合域，跨膜結(jié)構(gòu)域和膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其中膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域由酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、SAM (sterile alpha motif)結(jié)構(gòu)域和PDZ結(jié)合結(jié)構(gòu)域組成。ephrinB類配體蛋白的結(jié)構(gòu)也分為3個部分，只不過膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域沒有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，只有酪氨酸磷酸化位點；沒有SAM結(jié)構(gòu)域，只有PDZ結(jié)合結(jié)構(gòu)域。但是也存在一些特殊情況，如EphA4能結(jié)合所有的ephrinA及ephrinB配體，EphB2能和ephrinA5結(jié)合，而EphB4只能結(jié)合ephrinB2。

5.2對神經(jīng)發(fā)生的影響

有研究表明，外源性融合EphB片段能促進(jìn)SVZ細(xì)胞增殖、膠質(zhì)細(xì)胞增多[35]。十多年來，越來越多的研究表明Eph受體及ephrin可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞增殖[36-38]。Michael等的研究表明，EphB1/ephrinB3可以調(diào)節(jié)海馬區(qū)神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖，EphB1-/-小鼠1型和2a型NSCs細(xì)胞數(shù)量減少，ephrinB3-/-小鼠DCX陽性細(xì)胞數(shù)增加[39]；而ephrinB3/ EphB1反向信號通路可終止紋狀體神經(jīng)元的遷移，使其保持在特定的區(qū)域[40]。Conover等研究表明，向側(cè)腦室注射EphB2-Fc 或ephrinB2，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)陽性細(xì)胞數(shù)增加，成神經(jīng)細(xì)胞增殖與遷移也受到影響；在培養(yǎng)的SVZ細(xì)胞中加入EphB2-Fc，也可以顯著增加BrdU陽性，β-tubulinⅢ陽性以及GFAP陽性細(xì)胞數(shù)，表明EphB2-Fc可促進(jìn)SVZ神經(jīng)細(xì)胞增殖，且EphB2可以通過下調(diào)Notch1和Zic1兩個與神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化有關(guān)的基因，指導(dǎo)SVZ神經(jīng)祖細(xì)胞分化[41]。

EphB3信號通路能通過P53抑制NSCs增殖；腦外損傷后SVZ區(qū)EphB3短暫性減少，使內(nèi)源性成年動物NSCs擴增和存活[42]。另有研究表明，ephrinB3-/-小鼠側(cè)腦室細(xì)胞分裂明顯增加，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)也有所改變；向ephrinB3-/-鼠注射可溶ephrinB3-Fc分子，可以使細(xì)胞增殖到正常鼠水平[43]。Theus等研究發(fā)現(xiàn)，在成年神經(jīng)發(fā)生過程中，ephrinB3可以阻止EphB3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在大鼠側(cè)腦室注入ephrinB3-Fc，可減少細(xì)胞凋亡[44]。因此ephrinB3-EphB3在調(diào)節(jié)成年動物SVZ細(xì)胞增殖和分化中也起著重要的作用。

近年來有文獻(xiàn)報道，ephrinB2可通過EphB4調(diào)節(jié)成年海馬的神經(jīng)發(fā)生，指導(dǎo)神經(jīng)元分化，沉默ephrinB2基因可顯著降低Brdu陽性和DCX陽性細(xì)胞數(shù)[45]。

因Eph受體家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族，Eph受體與其配體ephrin具有高度的親和力，相互作用能誘發(fā)雙向信號傳導(dǎo)過程，調(diào)節(jié)不同生理活動。Eph/ephrin酪氨酸激酶家族在胚胎發(fā)育的軸突導(dǎo)向、細(xì)胞遷移和細(xì)胞附著中起著關(guān)鍵作用，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和心血管系統(tǒng)發(fā)育也有重要作用；Ephrin-Bs參與突觸形成及可塑性，并對成年NSCs的增殖分化進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此Eph/ephrin將是今后研究的熱點，在腦卒中、腦外傷以及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病治療中有潛在的應(yīng)用價值。

6　小結(jié)

NSCs增殖與分化受復(fù)雜且相互聯(lián)系的生物分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控，各信號通路間又彼此交叉，互相影響。研究顯示，Notch信號通路的激活會通過降低β-catenin積累而抑制Wnt通路[46]；而在正常的大腦皮質(zhì)中，Notch和Shh信號通路也存在串話關(guān)系，衰減的Notch信號可通過重建對稱性增殖和神經(jīng)性分化間的平衡來抵制Ptc缺失，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生[47]。Wnt信號通路部分介導(dǎo)BMP信號通路維持神經(jīng)前體細(xì)胞增殖的作用[48]，如通過激活BMPRⅠA可以促進(jìn)Wnt1基因的表達(dá)。EphrinB2可以通過激活Wnt的關(guān)鍵蛋白分子β-catenin而指導(dǎo)NSCs分化[46]。Eph/ephrin信號通路可能作為一條多環(huán)節(jié)、多作用位點的雙向通路，在NSCs的增殖、遷移中起著重要作用，其調(diào)控機制目前不清楚。

深入探討Eph/ephrin信號通路如何通過受體-配體間相互作用調(diào)控NSCs的增殖和遷移，以及在機體病理生理過程中的作用將是今后研究的熱點，且具有重大的臨床價值。

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·綜述·

作者單位：1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院實驗動物室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.河北北方學(xué)院，河北張家口市075000；3.北京市腦重大疾病研究院，北京市100069。作者簡介：魏仁平(1988- )，女，漢族，山東德州市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理。通訊作者：王文，男，博士，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理、中藥藥理。E-mail: lzwwang@163.com。

Progress in Signaling Pathways Involved in Brain Neurogenesis (review)

WEI Ren-ping1,2, SUN Fang-ling1, LIU Ting-ting1, WANG Wen1,3
1. Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Hebei North University, Zhangjiakou, Hebei 075000, China; 3. Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100069, China

Abstract:Proliferation and differentiation of neural stem cells is regulated by autologous or external, adjacent or remote cell signaling pathways. This paper reviewed the studies about the Notch, BMP, Wnt, Shh signaling pathways related to brain neurogenesis.

Key words:neurogenesis; neural stem cells; signaling pathway; Notch; bone morphogenetic protein; Wnt; Shh; review

(收稿日期：2015-07-20修回日期：2015-09-06)

基金項目：1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2012ZX09102201-106)；2.國家自然科學(xué)基金項目(No.81373994；No.81173575)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.011

[中圖分類號]R742

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)09-1037-05