張濤，楊翼

自噬在心肌梗死患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的研究進(jìn)展

張濤1，楊翼2

[摘要]自噬是廣泛存在于生物體內(nèi)細(xì)胞對(duì)抗外界壓力而實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)的一種機(jī)制，心肌細(xì)胞自噬對(duì)維持心臟功能具有重要作用。心肌梗死患者早期介入運(yùn)動(dòng)康復(fù)，可以改善患者的生活質(zhì)量及機(jī)體功能。本文總結(jié)運(yùn)動(dòng)康復(fù)在心肌梗死過(guò)程中誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬所起的作用和可能的機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]心肌梗死；自噬；運(yùn)動(dòng)康復(fù)；綜述

[本文著錄格式]張濤，楊翼.自噬在心肌梗死患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2015, 21(9): 1042-1044.

CITED AS: Zhang T, Yang Y. Role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1042-1044.

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人口老齡化以及人們生活方式的改變，我國(guó)心肌梗死患者的死亡率在明顯增加[1]。心臟康復(fù)治療可以降低心肌梗死患者再次發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者的死亡率，改善患者的生活質(zhì)量[2]。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)康復(fù)的早期介入能顯著改善急性心肌梗死患者的生活質(zhì)量與身體功能[3]。深入研究運(yùn)動(dòng)康復(fù)在心血管病中的作用機(jī)制非常必要。

自噬(autophagy)是真核細(xì)胞生物體內(nèi)普遍存在的新陳代謝現(xiàn)象，是細(xì)胞的一種自我更新過(guò)程和機(jī)體組織的一種自我防護(hù)機(jī)制。適宜運(yùn)動(dòng)能夠提高心肌細(xì)胞的自噬活性[4-5]。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。

1　概述

1.1自噬的形式與過(guò)程

自噬一詞來(lái)源于希臘語(yǔ)，即自我吞噬之意，是指細(xì)胞在外界環(huán)境因素影響下，對(duì)其內(nèi)部受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和入侵其內(nèi)的病原體在溶酶體中進(jìn)行降解的生物學(xué)過(guò)程。目前細(xì)胞自噬分為3種不同形式：巨自噬(macrophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。3種形式主要區(qū)別在于其底物進(jìn)入溶酶體的途徑不同，一般沒(méi)有特殊說(shuō)明，我們所研究的自噬都是傳統(tǒng)意義上的巨自噬[6]。

巨自噬的發(fā)生是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，且持續(xù)時(shí)間短暫。為了方便描述，可分為4個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展階段：首先是細(xì)胞內(nèi)膜包裹底物形成自噬囊泡(phagophore)，也叫自噬前體；其后自噬囊泡之間邊緣融合形成自噬小體(autophagosome)；接下來(lái)自噬小體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體(autolysosome)；最后底物與自噬囊泡雙層膜結(jié)構(gòu)的內(nèi)膜部分發(fā)生降解，降解產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入循環(huán)再利用[7]。

1.2自噬的信號(hào)通路及生理意義

自噬是一種高度保守的細(xì)胞機(jī)制[8]。它不是一個(gè)完全被動(dòng)的細(xì)胞學(xué)過(guò)程，而是細(xì)胞自身在受到外界刺激后，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)的一系列維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主動(dòng)生物學(xué)過(guò)程。目前研究最為廣泛的兩條自噬信號(hào)通路是：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路和Ⅲ類磷脂酰肌醇- 3激酶(phosphatidylinositol 3- kinase, ClassⅢPI3K)通路[9-10]。

細(xì)胞自噬是生物體適應(yīng)不同環(huán)境的內(nèi)部調(diào)節(jié)和保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞自噬參與代謝應(yīng)激的保護(hù)機(jī)制，細(xì)胞在遇到如營(yíng)養(yǎng)缺乏、生長(zhǎng)因子缺如、低氧等代謝應(yīng)激時(shí)，需要進(jìn)行細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)[11]。細(xì)胞自噬是細(xì)胞的看家者，機(jī)體通過(guò)自噬機(jī)制清除生命過(guò)程中發(fā)生損傷的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)[11]。細(xì)胞自噬是染色體的守護(hù)者，一旦細(xì)胞自噬相關(guān)基因發(fā)生異常，DNA損傷加劇，且染色體的穩(wěn)定性顯著下降[11-12]。細(xì)胞自噬可以決定細(xì)胞死亡，在某些情況下自噬介導(dǎo)細(xì)胞死亡，這是一種特殊形式的死亡，稱為細(xì)胞自噬型死亡[11,13]。

2　自噬與心肌梗死

自1976年Sybers等報(bào)導(dǎo)心肌細(xì)胞存在自噬以來(lái)，自噬逐漸成為心血管疾病研究的關(guān)注重點(diǎn)[14]。心肌細(xì)胞作為一種長(zhǎng)壽命分裂后期細(xì)胞，分化再生能力非常有限，其長(zhǎng)時(shí)間存活與自噬密切相關(guān)[15]。正常的心臟組織保留著低水平的自噬，心肌細(xì)胞通過(guò)自噬，降解功能異?；蝈e(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以及受損或老化的細(xì)胞器，為細(xì)胞提供能量、促進(jìn)物質(zhì)循環(huán)及細(xì)胞的自我更新，基礎(chǔ)水平的自噬對(duì)于保障心臟功能和保持心肌活力具有重要作用[16]。自噬也參與許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，在心肌梗死后的缺血以及再灌注階段，心肌細(xì)胞自噬均扮演重要角色。

2.1缺血階段

心肌缺血可以理解為血流供應(yīng)不足所致的心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏。心肌細(xì)胞通過(guò)自噬適應(yīng)這種低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。細(xì)胞自噬通過(guò)選擇性增加氧缺乏時(shí)ATP的生成，維持心肌能量代謝，從而保護(hù)心肌功能[17]。Decker等發(fā)現(xiàn)，離體灌流兔子心臟缺血40 min后，心肌細(xì)胞自噬上調(diào)[18]。Yan等在豬慢性心肌缺血實(shí)驗(yàn)中，也觀察到豬心肌細(xì)胞自噬增強(qiáng)[19]。Yan等報(bào)道，在豬慢性缺血時(shí)，自噬作用的增強(qiáng)能使細(xì)胞凋亡率下降；而發(fā)生凋亡的細(xì)胞，自噬受到抑制[20]。這說(shuō)明慢性心肌缺血過(guò)程中，心肌細(xì)胞自噬發(fā)揮心肌保護(hù)作用。在體外細(xì)胞系的研究中，Dosenko等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine, 3-MA)阻斷自噬作用，缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞存活率明顯下降[21]?？梢娫谛募〖?xì)胞缺血階段，自噬介導(dǎo)心肌的保護(hù)作用。其可能的機(jī)制為：隨著機(jī)體氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的下降，內(nèi)生ATP水平下降，一磷酸腺苷(Adenosine monophosphate, AMP)水平上升，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，從而抑制mTOR，通過(guò)AMPK/ mTOR通路引發(fā)自噬[22]，保護(hù)缺血狀態(tài)下的心肌。

2.2再灌注階段

心臟恢復(fù)灌注后即解除了氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的不足，理論上自噬應(yīng)該受到抑制而減弱，然而Valentim等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，再灌注狀態(tài)下心肌細(xì)胞自噬仍然增強(qiáng)，同時(shí)觀察到酵母自噬基因Atg6的同源基因Beclin1的表達(dá)增強(qiáng)，并且隨著再灌注階段自噬的上調(diào)，心肌細(xì)胞凋亡增加[23]。再灌注過(guò)程中，在缺血階段表達(dá)不多的Beclin1表達(dá)明顯增多，而AMPK的表達(dá)較缺血階段顯著減少，表明再灌注階段心肌細(xì)胞的自噬與Beclin1上調(diào)關(guān)系密切，而與AMPK激活沒(méi)有直接關(guān)系，即再灌注階段的自噬增強(qiáng)是通過(guò)ClassⅢPI3K/Beclin1途徑進(jìn)一步激活自噬[24]，造成心肌細(xì)胞過(guò)度自噬而引起心肌的再灌注損傷。

綜上所述，自噬在心肌梗死的缺血和再灌注兩個(gè)階段均發(fā)揮明顯的調(diào)控作用，缺血階段通過(guò)AMPK/mTOR通路介導(dǎo)的自噬上調(diào)可以維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、減少細(xì)胞缺失，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[17]；再灌注階段由Beclin1介導(dǎo)的過(guò)度自噬則通過(guò)結(jié)合Bcl-2家族的保守結(jié)構(gòu)域激活caspase-9和caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死[23]。因此，采用合理有效的手段調(diào)控細(xì)胞自噬，有可能成為心肌梗死患者康復(fù)的新方向。

3　運(yùn)動(dòng)康復(fù)介導(dǎo)心肌梗死后自噬的機(jī)制

適宜運(yùn)動(dòng)能提高機(jī)體抗氧化能力，預(yù)防心血管、呼吸及代謝系統(tǒng)疾病。長(zhǎng)期堅(jiān)持適量運(yùn)動(dòng)，可以減緩機(jī)體老化速度。對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)甚至可以部分代替藥物[25]。運(yùn)動(dòng)療法作為一種常用康復(fù)手段，廣泛應(yīng)用于物理治療中，在心肌梗死患者的心臟康復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。諸多研究均表明，短期鍛煉在心肌缺血再灌注過(guò)程中可起到心肌保護(hù)作用，盡管其中機(jī)制仍未完全揭曉[26-30]。

3.1主要機(jī)制

He等發(fā)現(xiàn)，30 min運(yùn)動(dòng)足以誘導(dǎo)小鼠心肌中自噬小體的形成，80 min后自噬小體的形成達(dá)到平臺(tái)期[31]。經(jīng)過(guò)短時(shí)運(yùn)動(dòng)，正常小鼠肌肉中的AMPK也被激活[32]。Oqura等發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)mTOR的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬[33]。由此可見，運(yùn)動(dòng)可模擬心臟相對(duì)缺血的狀態(tài)，類似心肌梗死早期的缺血階段，心肌細(xì)胞面臨相對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏，伴隨著ATP的消耗與AMP的增多，通過(guò)AMPK/mTOR通路介導(dǎo)的自噬上調(diào)，維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。

3.2其他機(jī)制

Quindry等的研究表明，線粒體與肌纖維膜ATP敏感鉀通道，參與運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的自噬對(duì)心肌缺血再灌注大鼠心肌保護(hù)作用，同時(shí)指出，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用可能是通過(guò)保持心肌細(xì)胞的基礎(chǔ)水平自噬實(shí)現(xiàn)的[35]。He等通過(guò)對(duì)BCL2 AAA小鼠(Bcl-2基因敲除小鼠)的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的自噬中，Bcl-2發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。Willis等認(rèn)為，熱休克蛋白70相互作用蛋白(heat shock protein 70-interacting protein, CHIP)的羥基末端，在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的分子伴侶相關(guān)自噬心肌保護(hù)過(guò)程中扮演重要角色[36]。運(yùn)動(dòng)還可以通過(guò)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞積極地自噬性適應(yīng)來(lái)幫助改善心臟功能[5]。更多運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4　　小結(jié)

綜上所述，自噬參與心肌梗死的缺血-再灌注過(guò)程，AMPK/mTOR介導(dǎo)的自噬激活能有效清除心肌細(xì)胞中受損細(xì)胞器，從而減輕缺血對(duì)心肌細(xì)胞造成的損害；但Beclin1介導(dǎo)的過(guò)度自噬會(huì)誘發(fā)心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致病情加重?？祻?fù)運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)AMPK/mTOR途徑激活自噬，從而有效恢復(fù)心肌梗死患者的心臟功能。

目前，自噬在心肌梗死患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的作用研究還處于初期階段，許多問(wèn)題亟待解決，有待進(jìn)一步研究。

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·綜述·

作者單位：1.武漢體育學(xué)院研究生院，湖北武漢市430079；2.武漢體育學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院，湖北武漢市430079。作者簡(jiǎn)介：張濤(1983-)，男，漢族，湖北仙桃市人，碩士研究生，主要研究方向：運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)運(yùn)動(dòng)康復(fù)方向。通訊作者：楊翼(1973-)，女，漢族，浙江余姚市人，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。E-mail: yangyi999999@foxmail.com。

Role of Autophagy in Sport Rehabilitation for Myocardial Infarction (review)

ZHANG Tao1, YANG Yi2
1. Graduate School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China; 2. Health and Sciences School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China

Abstract:Autophagy generally exists in organisms as a protective mechanism against external pressure, and myocardial autophagy plays a vital role to maintain myocardial function. Early exercise-based rehabilitation improves health-related quality of life and functional capacity after acute myocardial infarction. This paper summarized the role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction and possible mechanisms.

Key words:myocardial infarction; autophagy; sport rehabilitation; review

(收稿日期：2015-06-18修回日期：2015-09-01)

基金項(xiàng)目：1.湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No.2015CFA084)；2.湖北省高等學(xué)校優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(No.T201523)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.012

[中圖分類號(hào)]R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1006-9771(2015)09-1042-03