羅汶鑫 周萍 李為民

多原發(fā)性肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）是指在同一患者肺內(nèi)不同部位同時(shí)或先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上原發(fā)病灶的肺癌。根據(jù)各原發(fā)病灶發(fā)生的時(shí)間關(guān)系，可將MPLC分為同時(shí)MPLC（synchronous MPLC, SMPLC）和異時(shí)MPLC（metachronous MPLC, MMPLC）。1924年，Beyreuther[1]首先在尸檢中發(fā)現(xiàn)了1例雙側(cè)MPLC合并肺結(jié)核的病例。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步［如高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT、纖支鏡等］、低劑量CT篩查肺癌的廣泛應(yīng)用、人口老齡化以及臨床醫(yī)師對(duì)MPLC的重視，MPLC的發(fā)病率和檢出率逐年升高。因此，如何正確診斷與合理治療MPLC是我們急需解決的臨床問(wèn)題。本文就近年來(lái)MPLC診斷治療方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MPLC的診斷

1975年，Martini和Melamed[2]建立了MPLC的臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括：SMPLC：①病灶部位不同，相互獨(dú)立；②組織學(xué)類(lèi)型不同；③組織學(xué)類(lèi)型相同，但位于不同的肺段、肺葉或雙側(cè)肺，且起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流部位無(wú)癌，確立診斷時(shí)無(wú)肺外轉(zhuǎn)移。MMPLC：①組織學(xué)類(lèi)型不同；②織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，滿足以下任意1條：a.無(wú)瘤間隔期≥2年，b.起源于不同的原位癌，c.再發(fā)原發(fā)癌位于不同肺葉或?qū)?cè)肺，且共同的淋巴引流部位無(wú)癌，確立診斷時(shí)無(wú)肺外轉(zhuǎn)移。該標(biāo)準(zhǔn)至今仍被廣泛應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)各病灶具有不同的病理形態(tài)特征。但當(dāng)各病灶組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，鑒別MPLC與轉(zhuǎn)移存在困難，因?yàn)楹茈y在治療前了解各病灶是否來(lái)源于不同的原位癌或共同的淋巴引流部位是否有癌。1995年，Antakli等[3]對(duì)Martini-Melamed標(biāo)準(zhǔn)做了補(bǔ)充，提出進(jìn)行DNA倍體分析來(lái)幫助鑒別MPLC與轉(zhuǎn)移，但未提出可靠的技術(shù)手段來(lái)進(jìn)行基因分析。

2003年，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）推薦了新的MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并于2007年[5]和2013年[6]做出了更新。包括：SMPLC：①組織學(xué)類(lèi)型不同，分子遺傳學(xué)特征不同或起源于不同的原位癌；②組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，癌腫位于不同的肺葉，無(wú)N2、N3轉(zhuǎn)移且無(wú)全身轉(zhuǎn)移。MMPLC：①組織學(xué)類(lèi)型不同，分子遺傳學(xué)特征不同或起源于不同的原位癌；②組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，無(wú)瘤間期≥4年，無(wú)全身轉(zhuǎn)移。提出可采用特異的分子標(biāo)志物或基因點(diǎn)突變檢測(cè)來(lái)分析分子遺傳學(xué)特征；也可通過(guò)肺腺癌組織學(xué)亞型（如鱗屑樣、乳頭狀、腺泡樣等）加以鑒別。強(qiáng)調(diào)MPLC的診斷應(yīng)由放射科、呼吸內(nèi)科、胸外科及病理科醫(yī)生共同參與，綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、組織學(xué)類(lèi)型和分子遺傳學(xué)特征。

在MPLC的診斷中，其影像學(xué)表現(xiàn)具有重要意義。對(duì)于確診或高度疑診原發(fā)性肺癌合并有其他可疑肺癌結(jié)節(jié)的患者，我們應(yīng)仔細(xì)分析其影像學(xué)特征。研究結(jié)果顯示，與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，亞實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率高，而部分實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率較單純磨玻璃結(jié)節(jié)高[7]。不論是實(shí)性結(jié)節(jié)還是亞實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑小于8 mm的亞厘米結(jié)節(jié)的惡性程度均偏低[8]。與邊界光滑的肺結(jié)節(jié)相比，邊緣有毛刺或邊界不規(guī)則的肺結(jié)節(jié)的惡性概率增加5倍；具有胸膜凹陷征的肺結(jié)節(jié)的惡性概率增加1倍；血管征和分葉狀則分別使惡性幾率增加70%和10%[9]。

2 分子生物學(xué)研究

診斷組織學(xué)類(lèi)型不同的MPLC相對(duì)容易，但診斷組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC仍相當(dāng)困難。然而，明確診斷很大程度上決定治療方案并影響預(yù)后。因此，臨床上鑒別多發(fā)肺癌病灶是MPLC還是轉(zhuǎn)移十分重要。近年來(lái)，DNA倍體分析，p53基因、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因和Kras基因突變檢測(cè)以及微衛(wèi)星多態(tài)性分析應(yīng)用于多發(fā)肺癌病灶的基因比較分析，評(píng)估各病灶的克隆關(guān)系，鑒別MPLC與轉(zhuǎn)移。

Arai等[10]利用微陣列比較基因組雜交技術(shù)（array comparative genomic hybridization, aCGH）檢測(cè)了12例組織學(xué)類(lèi)型相同的雙肺癌病灶患者的基因拷貝數(shù)變化。發(fā)現(xiàn)基因拷貝數(shù)變化一致率在經(jīng)臨床診斷的6例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者中明顯高于6例雙發(fā)原發(fā)性肺癌患者；將50%的一致率設(shè)定為診斷界限，結(jié)果顯示10例aCGH基因分析與臨床診斷一致，另外2例不一致，但通過(guò)詳細(xì)的臨床病理分析也支持aCGH基因分析結(jié)果。Girard等[11]做了類(lèi)似的研究，發(fā)現(xiàn)22組配對(duì)肺癌病灶中有4組基因拷貝數(shù)變化分析與臨床病理診斷不一致，但通過(guò)EGFR/Kras基因突變檢測(cè)也支持基因拷貝數(shù)變化分析結(jié)果。因此，推薦聯(lián)合基因拷貝數(shù)變化分析/基因突變分析和臨床病理分析來(lái)鑒別MPLC和轉(zhuǎn)移。

Girard等[12]研究了7例雙發(fā)肺腺癌病灶患者的EGFR/Kras基因突變。發(fā)現(xiàn)根據(jù)Martini-Melamed標(biāo)準(zhǔn)[2]，6例為多原發(fā)性肺腺癌，1例為轉(zhuǎn)移；根據(jù)ACCP標(biāo)準(zhǔn)[6]，3例為多原發(fā)性肺腺瘤，3例為轉(zhuǎn)移，1例無(wú)法分類(lèi)；而基因突變檢測(cè)提示所有患者配對(duì)腫瘤的EGFR/Kras基因突變均不同，即為雙發(fā)原發(fā)性腫瘤，且與肺腺癌組織學(xué)亞型的結(jié)論一致。提示分別參照Martini-Melamed標(biāo)準(zhǔn)和ACCP標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)臨床病理分析診斷組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC，可能得出不一致的結(jié)果。而EGFR/Kras基因突變分析可鑒別MPLC和轉(zhuǎn)移，更好地完善目前使用的臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

Shen等[13]研究了5例組織學(xué)類(lèi)型不同的SMPLC、8例組織學(xué)類(lèi)型相同的SMPLC和10例轉(zhuǎn)移性肺癌患者的6個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記（2q34、6q23.2、7q33、10q24.3、15q12和22q12.1）的等位基因變異。發(fā)現(xiàn)10例轉(zhuǎn)移性肺癌患者各病灶的微衛(wèi)星標(biāo)記的等位基因變異模式均一致；組織學(xué)類(lèi)型不同的5例SMPLC患者均不一致；而組織學(xué)類(lèi)型相同的8例MPLC患者中，2例一致，6例不一致。提示微衛(wèi)星變異分析可評(píng)估多發(fā)肺癌病灶的克隆關(guān)系，有助于鑒別診斷MPLC和轉(zhuǎn)移。

Ono等[14]研究了p53、p16、p27及c-erbB2四個(gè)癌癥相關(guān)基因在50例組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC、20例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、11例組織學(xué)類(lèi)型不同的MPLC及30例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中總差異表達(dá)陽(yáng)性率均未超過(guò)90%，組織學(xué)類(lèi)型不同的MPLC組中總差異陽(yáng)性表達(dá)率為110%-220%，均大于90%。進(jìn)一步將90%作為診斷臨界值，總差異陽(yáng)性表達(dá)率大于90%時(shí)，認(rèn)為這兩個(gè)肺癌病灶是相互獨(dú)立的原發(fā)病灶，即MPLC，結(jié)果顯示18%（9/50）的組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC患者（依據(jù)Martini-Melamed標(biāo)準(zhǔn)）總差異陽(yáng)性表達(dá)率未超過(guò)90%，被重新診斷為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移；20%（4/20）的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者總差異陽(yáng)性表達(dá)率大于90%，被重新診斷為MPLC。Chen等[15]對(duì)36例經(jīng)臨床診斷的組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC、20例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、14例組織學(xué)類(lèi)型不同的MPLC、30例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及11例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了類(lèi)似的研究，獲得了相同結(jié)果，19.4%（7/36）的組織學(xué)類(lèi)型相同的MPLC患者被重新診斷為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，30%（6/20）的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者被重新診斷為MPLC。因此，完全根據(jù)目前廣泛使用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)鑒別組織學(xué)類(lèi)型相同的多發(fā)肺癌病灶存在一定困難，通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)癌癥相關(guān)基因在多發(fā)肺癌病灶中的差異表達(dá)有助于鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，并可用于肺癌分期，且此方法假陰性率低[14]。

3 治療進(jìn)展

MPLC各病灶是相互獨(dú)立的，應(yīng)對(duì)各病灶分別進(jìn)行腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）臨床分期，爭(zhēng)取早期積極治療。無(wú)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及全身轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)且心肺功能和全身狀況允許時(shí)，應(yīng)爭(zhēng)取根治性手術(shù)[6]。對(duì)于不能手術(shù)的病灶，可綜合化療、放療、立體定向放療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）、射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）、分子靶向治療等。

手術(shù)術(shù)式的選擇需考慮術(shù)者的操作技巧、患者的心肺功能等情況，遵循最大限度切除腫瘤和最大限度保留正常肺組織的原則。Toufektzian等[16]研究發(fā)現(xiàn)肺葉切除及亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）預(yù)后較全肺切除好；肺段切除與楔形切除預(yù)后無(wú)差異。綜上，SMPLC位于同一肺葉時(shí)，可行單一肺葉切除；SMPLC位于單側(cè)不同肺葉或雙側(cè)肺時(shí)，術(shù)前充分評(píng)估患者肺功能儲(chǔ)備等情況，結(jié)合肺葉、肺段和楔形切除是必要的。MMPLC應(yīng)積極選擇肺葉切除，而肺功能儲(chǔ)備不足時(shí)，仍建議行肺段或楔形切除。

SABR是一種新興的放射治療方法，與傳統(tǒng)放療相比，SABR能夠延長(zhǎng)患者生存，并減少放療毒副反應(yīng)的發(fā)生[17]。Chang等[18]回顧性分析了101例因無(wú)法耐受手術(shù)而行SABR的早期MPLC患者的預(yù)后，2年及4年局部控制率分別為97.4%、95.7%，2年及4年總生存率分別為73.2%、47.5%，2年及4年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為67.0%、58.0%。Creach等[19]研究了行SABR的66個(gè)MPLC癌腫的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期及中位總生存期分別為15.5個(gè)月、20個(gè)月，僅6例癌腫放療處有復(fù)發(fā)，均無(wú)3級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生。提示SABR對(duì)于MPLC可取得較好的預(yù)后，對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)的早期MPLC是一種安全有效的治療方式。

RFA作為一種微創(chuàng)治療方法，近年來(lái)在治療肺部腫瘤方面已取得了理想療效[20]，特別是直徑＜3 cm的周?chē)虸期（non-small cell lung cancer, NSCLC）[21]。Dupuy等[22]對(duì)55例行RFA的Ia期NSCLC患者進(jìn)行了多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示1年及2年總生存率分別為86.3%和69.8%，1年及2年局部控制率分別為68.9%和59.8%，12例患者發(fā)生3級(jí)以下毒副反應(yīng)。提示CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺射頻消融治療不能手術(shù)的早期NSCLC安全、有效，可成為不能手術(shù)的早期MPLC又一種可選擇的治療手段。

EGFR和間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）這兩個(gè)基因靶點(diǎn)的突變檢測(cè)和相關(guān)藥物的發(fā)展，使無(wú)法手術(shù)的NSCLC有了新的治療手段—分子靶向治療。已有多項(xiàng)臨床研究[23-26]證明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）和ALK抑制劑能分別使EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者獲益。對(duì)于不能手術(shù)的MPLC，我們可通過(guò)穿刺等方法取得標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢測(cè)，使分子靶向治療成為其另一種可選擇的治療手段。

4 展望

目前國(guó)內(nèi)外仍缺乏對(duì)MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)、分子生物學(xué)指標(biāo)及治療選擇的共識(shí)或指南。大量研究表明DNA倍體分析、基因突變檢測(cè)、微衛(wèi)星多態(tài)性分析等分子生物學(xué)技術(shù)有助于MPLC的診斷及鑒別診斷，但仍缺乏多中心大樣本的臨床研究證實(shí)。SABR、RFA、分子靶向治療等為MPLC的治療帶來(lái)了新的選擇，但其對(duì)MPLC的治療價(jià)值如何需進(jìn)一步研究。