張國偉 王慧娟 張米娜 李鵬 馬智勇

近十余年來，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療獲得了長足的發(fā)展，多種靶向藥物已成熟地應(yīng)用于臨床，顯著延長了患者的生存。在這樣的背景下，NSCLC傳統(tǒng)的含鉑雙聯(lián)化療逐漸被邊緣化?；熓欠駥⒅饾u被靶向治療取代？當前化療在NSCLC治療中的地位及其未來的發(fā)展前景究竟如何？本文試圖就目前NSCLC傳統(tǒng)化療的地位及其發(fā)展趨勢做出分析和闡述。

1 傳統(tǒng)化療在驅(qū)動基因突變NSCLC治療中的作用和地位

在無驅(qū)動基因突變的NSCLC中，傳統(tǒng)化療仍是標準治療自不待言。而在存在驅(qū)動基因突變的NSCLC中，相應(yīng)的小分子酪氨酸激酶抑制劑是近年來NSCLC治療領(lǐng)域獲得的最重要成就。即便如此，在驅(qū)動基因突變NSCLC中，化療仍有其重要地位。由于間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制劑目前問世時間尚短，積累的循證學(xué)證據(jù)較少，且目前發(fā)展軌跡與表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）類似。因此我們以下主要以EGFR突變的NSCLC展開分析。

1.1 EGFR-TKI尚無法取代輔助化療 由于輔助治療的臨床研究周期較長，早期EGFR-TKI臨床研究開展時EGFR突變的療效預(yù)測意義尚未確定，因此并未把入組人群局限在突變患者。如2002年開展的BR19是最早關(guān)于EGFR-TKI術(shù)后輔助治療的III期臨床試驗[1]，于2005年4月提前終止，共入組503例Ib期-IIIa期泛人群NSCLC術(shù)后患者，術(shù)后隨機接受最長2年的吉非替尼輔助治療或安慰劑（2003年以后兩組患者也隨機進行了術(shù)后輔助化療）。結(jié)果顯示吉非替尼輔助治療無病生存期（disease-free survival, DFS）和總生存期（overall survival, OS）均無獲益，甚至增加了死亡風(fēng)險。該研究雖然失敗，但由于存在太多不利因素：如研究提前終止，Ib期患者過多（49%），入組人群為EGFR突變率很低的高加索裔非選擇性人群，吉非替尼中位輔助治療時間過短（4.8個月）。因此多認為該研究不足以作為否定術(shù)后輔助EGFR-TKI治療的證據(jù)。

2014年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會報告了兩項關(guān)于EGFRTKI術(shù)后輔助治療的III期臨床試驗：R ADIANT[2]和SELECT[3]。RADIANT入組了973例EGFR免疫組化或FISH陽性的Ib期-IIIa期完全切除術(shù)后的NSCLC患者，允許接受過輔助化療180天以內(nèi)的患者入組，2:1隨機接受最多2年的厄洛替尼或安慰劑，結(jié)果顯示DFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示，EGFR突變者接受厄洛替尼輔助治療中位DFS較安慰劑組延長17.9個月，但根據(jù)試驗設(shè)計采用的Hierarchical檢驗未達統(tǒng)計學(xué)差異，OS也未見延長。SELECT是一項單臂的多中心II期臨床研究，入組100例Ia-IIIa期EGFR突變陽性患者，在術(shù)后和標準輔助化療后接受最長2年的厄洛替尼輔助治療，以2年DFS率為主要終點。結(jié)果顯示2年DFS率為89%，超過歷史對照的76%，存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004,7）。截至報告時為止，中位DFS尚未達到。

由以上研究可知，NSCLC敏感型突變患者術(shù)后接受TKI輔助治療可能延長DFS，但目前數(shù)據(jù)或無統(tǒng)計學(xué)意義，或為II期單臂研究，證據(jù)級別有限。況且RADIANT和SELECT研究均未敢完全放棄標準的輔助化療，EGFR-TKI若要取代術(shù)后輔助化療必須要有與輔助化療頭對頭的隨機對照臨床試驗。因此，以目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，即便是EGFR敏感型突變患者，含鉑雙聯(lián)化療也仍是標準的術(shù)后輔助治療，其地位短期之內(nèi)不可取代。

1.2 EGFR-TKI尚無法取代局部晚期NSCLC的化療 同輔助治療一樣，在EGFR突變的意義尚未明確時，已經(jīng)有臨床試驗開始探索EGFR-TKI在局部晚期與放療的聯(lián)合。2002年開始的II期臨床試驗CALGB 30106[4]，入組63例III期NSCLC患者，先給予兩個周期的吉非替尼聯(lián)合誘導(dǎo)化療，隨后按照患者的風(fēng)險分層接受不同的治療，高風(fēng)險者（體重下降≥5%和/或體能狀態(tài)評分=2分）接受吉非替尼同步放療，低風(fēng)險者（體重下降＜5%且體能狀態(tài)評分≤1分）接受同步化放療加吉非替尼，化放療結(jié)束后TKI持續(xù)應(yīng)用至病情進展。結(jié)果顯示高風(fēng)險者OS反而長于低風(fēng)險者，而在EGFR突變患者中，高風(fēng)險者（n=5）OS同樣長于低風(fēng)險者（n=6），分別為28.4個月和7.2個月。低風(fēng)險者同步化放療聯(lián)合TKI反而得到了更差的結(jié)果，這使得該研究于2005年提前終止 。另一項III期臨床試驗SWOG S0023在III期患者同步化放療（依托泊苷/順鉑）后給予3個周期的多西他賽單藥化療[5]，之后隨機接受吉非替尼或安慰劑至病情進展，結(jié)果顯示吉非替尼組OS甚至差于安慰劑組（23個月vs35個月，P=0.013），因此該試驗也提前終止了。

以上結(jié)果提示局部晚期同步化放療聯(lián)合EGFR-TKI是不可取的，甚至對患者是可能有害的，而在EGFR突變患者中TKI單獨與放療聯(lián)合可能是可行的治療模式，但需要有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前在臨床實踐中，EGFRTKI在局部晚期NSCLC的治療中是沒有任何地位的，傳統(tǒng)的聯(lián)合化放療仍是其標準治療。

1.3 傳統(tǒng)化療在EGFR突變晚期NSCLC中仍有重要地位 在EGFR敏感型突變的晚期NSCLC中，EGFR-TKI無疑是最重要的治療藥物，他已經(jīng)可以取代含鉑雙聯(lián)化療作為標準的一線治療。但是，如果以全局的觀念看待晚期EGFR突變患者的治療，傳統(tǒng)化療的存在仍有重要的意義。此觀點主要建立在臨床試驗OPTIMAL上[6]，這是我國學(xué)者進行的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中一線厄洛替尼對比化療的經(jīng)典臨床試驗，按患者的一線及后續(xù)治療進行了亞組分析，按患者的全局治療將患者分為僅接受過厄洛替尼、僅接受過化療、既接受過厄洛替尼也接受過化療三個亞組，結(jié)果顯示既接受過厄洛替尼也接受過化療的患者中位OS最長達30.4個月，僅接受過TKI的患者次之，達20.6個月，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000,1）。這說明在晚期EGFR突變患者的治療全程中化療貢獻了約1/3的OS，一線EGFRTKI治療失敗后，傳統(tǒng)化療仍是重要的治療手段。

綜上所述，即便在存在驅(qū)動基因突變的患者中，傳統(tǒng)化療在輔助化療及局部晚期NSCLC的治療中的地位仍不可取代，即便是在晚期患者中，化療的合理應(yīng)用也可為患者的生存獲益做出不可或缺的貢獻。

2 NSCLC化療應(yīng)用的新模式

隨著眾多新藥物不斷應(yīng)用于臨床，既然傳統(tǒng)化療遠不能退出歷史舞臺，研究者們開始為其尋求變通，尋求新的應(yīng)用模式。其中最為常見的就是化療與靶向藥物的聯(lián)合，以及維持化療的出現(xiàn)。

2.1 化療與靶向藥物的聯(lián)合 自從靶向藥物出現(xiàn)，學(xué)者們就開始探索其與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合，期待兩類有效藥物的組合能給患者帶來更長的生存。EGFR-TKI問世之初就曾在高加索裔泛人群中進行過與化療聯(lián)用的探索，但遺憾的是均以失敗告終。2013年，F(xiàn)ASTACT-2研究使用一線化療周期內(nèi)厄洛替尼插入治療的模式與一線化療加安慰劑對比[7]，該研究入組人群為亞裔非選擇人群，結(jié)果顯示在客觀緩解率（objective response rate, ORR）、無進展生存期（progression-free survival, PFS）、OS均有顯著獲益，EGFRTKI與化療聯(lián)合的探索至此才得到了部分肯定。但事實上，該研究的亞組分析顯示所有的生存獲益都只存在于EGFR突變患者，而由于缺乏單用EGFR-TKI的對照組，化療的加入是否對患者的生存獲益有額外貢獻不得而知。倒是2015年臺灣的一項II期臨床研究頗值得關(guān)注[8]，該研究在EGFR野生型患者一線培美曲塞/順鉑方案后隨機進行培美曲塞單藥維持治療或培美曲塞聯(lián)合吉非替尼維持治療，結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合吉非替尼組PFS顯著延長（8.4個月vs3.8個月；HR=0.35；P=0.001,4）。這給我們提供了新的聯(lián)合治療思路，但有待大型III期臨床試驗的證實。

對臨床實踐產(chǎn)生重大影響的當屬抗血管生成藥物與化療的聯(lián)合。2006年發(fā)表的ECOG4599研究是晚期NSCLC里程碑式的III期臨床試驗[9]，該研究評價了血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案治療晚期非鱗NSCLC的療效，結(jié)果顯示與單純紫杉醇/卡鉑方案化療相比，可延長約2個月的總生存，首次將晚期NSCLC的生存期延長至了1年以上（12.3個月）。隨后另一項III期臨床試驗一線應(yīng)用貝伐珠單抗與吉西他濱/卡鉑方案聯(lián)合，也得到了相似的陽性結(jié)果[10]。其后，抗血管生成藥物聯(lián)合化療的臨床試驗層出不窮，其中多是抗血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，然而均告失敗。直到2014年，一種新的抗血管生成藥物Ramucirumab（VEGFR2的人源化IgG1單克隆抗體）在一項III期臨床試驗中與多西他賽聯(lián)合進行晚期NSCLC的二線化療[11]，與單藥多西他賽進行對比，結(jié)果OS分別為10.5個月和9.1個月（HR=0.86, 95%CI: 0.75-0.98,P=0.023），PFS分別為4.5個月和3.0個月（HR=0.76, 95%CI:0.68-0.86,P＜0.000,1）。這是近年來在晚期NSCLC二線治療領(lǐng)域獲得的重要進展，尤為值得注意的是該研究納入了既往被排除于抗血管生成治療之外的肺鱗癌患者。

近來NSCLC的免疫治療發(fā)展迅猛，尤其是以細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）單抗和程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）、細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）單抗為代表的免疫檢查點抑制劑，廣義上他們也屬于靶向治療。近期有研究[12]報告了一項CTLA4抑制劑伊匹木單抗與化療聯(lián)合的II期臨床試驗，NSCLC患者被隨機分至3組：安慰劑/化療組，伊匹木單抗同步聯(lián)合組（4周期的伊匹木單抗/化療，隨后2周期的安慰劑/化療），以及伊匹木單抗延遲聯(lián)合組（2周期安慰劑/化療，隨后4周期伊匹木單抗/化療）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)延遲聯(lián)合組可以顯著地提高免疫相關(guān)無疾病進展生存率，以及在NSCLC患者中可以提高總體無疾病進展生存率。值得注意的是，主要獲益的人群是NSCLC患者中的鱗癌患者。

2.2 維持化療 多種化療藥物都曾進行過維持化療的臨床試驗，然而或完全失敗（如長春瑞濱[13]、紫杉醇[14]），或僅取得PFS的延長（如多西他賽[15]、吉西他濱[16,17]）。而真正取得了維持治療成功的化療藥物是培美曲塞。2009年發(fā)表的JMEN研究[18]是一項關(guān)于培美曲塞換藥維持治療的多國協(xié)作、隨機雙盲的III期臨床試驗。標準一線含鉑雙聯(lián)方案化療后未進展的晚期NSCLC患者隨機接受培美曲塞維持治療或安慰劑。結(jié)果顯示PFS（4.3個月vs2.6個月；HR=0.50；P＜0.000,1）和OS（13.4個月vs10.6個月；HR=0.79；P=0.012）都獲得了有統(tǒng)計學(xué)意義的延長。在非鱗癌亞組中，維持治療組OS的獲益更加顯著，較對照組延長了5個月之久（15.5個月vs10.3個月；HR=0.70；P=0.002）。

不僅如此，培美曲塞在繼續(xù)維持治療方面也取得了成功，即III期臨床試驗PARAMOUNT[19]。接受4個周期培美曲塞/順鉑方案化療后的晚期NSCLC，未進展者按2:1隨機接受培美曲塞維持治療或安慰劑。結(jié)果顯示兩組的中位PFS分別為：培美曲賽組3.9個月，安慰劑組2.6個月（P=0.000,06）。維持組和安慰劑組中位OS分別為16.9個月和14.0個月（P=0.019,1），培美曲塞維持治療降低了22%的死亡風(fēng)險（HR=0.78）。

這兩項臨床試驗成功地影響了臨床實踐，使培美曲塞的維持化療成為臨床醫(yī)生的一種治療選擇。

3 化療療效預(yù)測分子標志物的發(fā)展

隨著靶向治療的發(fā)展，研究者們開始嘗試尋找化療的療效預(yù)測分子靶標，希望可以篩選出特定化療藥物的獲益人群并依此選擇化療藥物。

切除修復(fù)交叉互補基因1（excision repair crosscomplementation group 1, ERCC1）和核糖核苷酸還原酶M1亞基（ribonucleotide reductase M1, RRM1）是這其中研究較早者。ERCC1是修復(fù)鉑類所導(dǎo)致DNA加合物的重要基因，而RRM1是吉西他濱主要靶點核糖核苷酸還原酶的亞基。因此通常認為ERCC1和RRM1水平分別與鉑類、吉西他濱的療效呈負相關(guān)。2006年發(fā)表的一項NSCLC術(shù)后輔助化療的大型III期臨床試驗結(jié)果顯示ERCC1陰性患者接受輔助化療可延長生存，而陽性者不延長[20]。2009年一項III期臨床試驗在晚期NSCLC人群中得到了ERCC1、RRM1與吉西他濱/卡鉑化療的緩解率呈負相關(guān)的結(jié)果，但與生存期無相關(guān)性[21]。除此之外，有一項小型臨床研究[22]曾得出了ERCC1、RRM1水平與相應(yīng)化療的近期療效或生存期呈負相關(guān)的結(jié)果。但也不乏與之相悖的臨床研究。尤其是2013年發(fā)表的一項III期臨床試驗[23]，入組275例晚期NSCLC患者，2:1隨機分組，試驗組根據(jù)ERCC1和RRM1水平選擇化療方案，分別為：RRM1及ERCC1均低者采用吉西他濱/卡鉑方案，RRM1高ERCC1低者采用多西他賽/卡鉑方案，RRM1低ERCC1高者采用吉西他濱/多西他賽方案，兩者均高者采用多西他賽/長春瑞濱方案。對照組則統(tǒng)一采用吉西他濱/卡鉑方案。結(jié)果無論ORR、還是PFS和OS，兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。但研究者認為本試驗結(jié)果為假陰性，即II類錯誤，其原因可能為不同中心間標本收集及處理過程的差異，以及所用的檢測試劑無法區(qū)分ERCC1蛋白的四種亞型——而其中只有一種具有基因修復(fù)功能。

研究較多的還有β微管蛋白（β-tubulin），他是抗微管藥物（紫杉醇、長春瑞濱等）主要作用位點微管蛋白二聚體的主要組成部分，臨床前研究[24]發(fā)現(xiàn)利用小分子干擾核糖核酸（short interfering RNAs, siRNA）使其亞型TUBB3（β-tubulin III）沉默可增加NSCLC細胞系對抗微管藥物的敏感性。隨后便有小型的臨床研究探索TUBB3作為抗微管藥物療效預(yù)測因子應(yīng)用于臨床的可能性，但各項研究未得到一致的結(jié)論。2007年NSCLC輔助治療的III期臨床試驗NCIC JB.10進行了探索性分析[25]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后未接受輔助化療的患者高TUBB3表達預(yù)示著較差的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival, RFS）和OS，接受了輔助化療的患者高TUBB3表達反而提示RFS和OS延長。2011年一項三藥與兩藥化療方案對比治療肺腺癌的III期臨床研究中評價了TUBB3表達情況與抗微管藥物療效的關(guān)系，該研究共入組443例患者，隨機接受紫杉醇/順鉑/吉西他濱或順鉑/長春瑞濱方案的化療，兩組共261例患者可評價TUBB3，這些患者中TUBB3陽性者較陰性者PFS（7.87個月vs6.83個月，P=0.035）和OS（14.17個月vs11.17個月，P=0.018）均有延長。但亞組分析顯示獲益僅存在于腺癌患者[26]。

其他有希望的化療療效預(yù)測因子還包括與鉑類、紫杉類療效相關(guān)的乳腺癌基因1（breast cancer 1, BRCA1）、與培美曲塞相關(guān)的胸苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS）、與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)的富含半胱氨酸的分泌性酸性蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC）等，但也均如同上述，缺乏可重復(fù)的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，目前均不推薦應(yīng)用于臨床。未來需要更多臨床研究探索不同研究之間結(jié)果相悖的原因，甄別出真正的療效預(yù)測因子。

4 小結(jié)

綜上所述，雖然NSCLC的治療已經(jīng)不可避免的跨入了靶向時代，但傳統(tǒng)化療在輔助治療、局部晚期治療、解救治療等方面仍有重要地位，并且隨著靶向治療的發(fā)展催生出了新的治療模式。同時，對于化療療效預(yù)測靶標的探索仍將繼續(xù)，使得傳統(tǒng)化療“靶向化”是未來不可避免的發(fā)展方向，化療與靶向治療的界限將日益模糊。