陸云云 范云

肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占肺癌總數(shù)的15%[2]。SCLC的生物學(xué)特點(diǎn)是癌細(xì)胞分化差、增殖快，具有高度侵襲性，因此臨床上容易出現(xiàn)早期擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。SCLC對化放療高度敏感，但很多患者在一線治療緩解后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，且復(fù)發(fā)后易出現(xiàn)耐藥[3]。因此維持治療的理念非常契合SCLC的治療需求，從20世紀(jì)80年代起就開始了SCLC維持治療的相關(guān)臨床研究，涉及到化療藥物、生物制劑及分子靶向藥物的維持治療，但至今，有關(guān) SCLC的維持治療尚無明確結(jié)論。

1 維持治療概述

維持治療是指患者在完成一定療程的標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療后，如果疾病無進(jìn)展且體力狀態(tài)評分良好，再接受藥物治療，以期取得更長時(shí)間的疾病緩解和生存。維持治療的藥物通常采用一線化療方案中的一種或幾種藥物（定義為同藥維持），或是與一線化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物或方案（定義為換藥維持）。在沒有嚴(yán)重毒性反應(yīng)前提下，維持治療將一直進(jìn)行至疾病進(jìn)展時(shí)（晚期患者常采用）或某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)。其理論基礎(chǔ)來源于Goldie和Coldman[4]假設(shè)，即盡早使用非交叉抑制藥物可以在耐藥產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細(xì)胞的效能，使治療效果最優(yōu)化。目前，依據(jù)所用維持藥物的不同，可將SCLC的維持治療研究分為化療藥物維持、免疫治療維持及分子靶向藥物維持。

2 化療藥物的維持治療

2.1 原方案維持化療 由于SCLC對一線化療高度敏感，早期維持化療的研究主要集中在6個(gè)療程一線化療后繼續(xù)原方案維持，亦即單純地延長治療周期，嚴(yán)格地說，這種形式不能稱為真正意義上的維持治療。1986年Cullen等[5]率先報(bào)道309例SCLC患者接受6個(gè)療程的長春新堿聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺方案誘導(dǎo)治療。其中，61例治療有效的廣泛期SCLC（extensive disease-SCLC, ED-SCLC）患者隨機(jī)進(jìn)入原方案維持組或觀察組，結(jié)果顯示維持治療組有更長的生存時(shí)間（372天vs259天，P=0.006）；而32例局限期SCLC（limited disease-SCLC, LD-SCLC）患者進(jìn)行原方案維持與否的隨機(jī)對照研究，兩組患者的生存時(shí)間（overall survival,OS）無明顯差異；結(jié)論認(rèn)為ED-SCLC患者如果誘導(dǎo)治療有效，繼續(xù)原方案維持治療可延長生存。但此后發(fā)表的有關(guān)單純延長治療周期的隨機(jī)對照研究均不支持此結(jié)論。如1989年有報(bào)道在65例SCLC患者中隨機(jī)比較6個(gè)療程與12個(gè)療程的化療（化療方案: 依托泊苷、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和長春新堿），結(jié)果表明超過6個(gè)療程的化療未給患者帶來臨床獲益。有研究[6]于1993年報(bào)道在687例SCLC患者中隨機(jī)比較5個(gè)療程與12個(gè)療程的CDE方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素及依托泊苷），434例患者可評價(jià)療效，12個(gè)療程組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）較5個(gè)療程組延長2個(gè)月（177天vs114天，P=0.000,4），但兩組患者的OS無明顯差異，作者認(rèn)為延長化療周期并不能帶來生存時(shí)間的延長。其他相關(guān)研究亦得出類似結(jié)論?？偠灾?，單純延長治療周期，患者的生存獲益不明顯，毒副反應(yīng)卻較大，患者的生活質(zhì)量受影響。因此，這種維持治療模式逐漸被摒棄，換藥維持或單藥維持的研究成為主流。

2.2 同藥或換藥維持化療 依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）是ED-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案；拓?fù)涮婵凳俏ㄒ挥羞m應(yīng)證的二線化療藥物。故SCLC維持化療多數(shù)采用上述化療方案或藥物。

1988年Einhorn等[7]報(bào)道了160例LD-SCLC經(jīng)VAC方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿）誘導(dǎo)化療加胸部放療后疾病控制的患者隨機(jī)進(jìn)入2個(gè)療程依托泊苷聯(lián)合順鉑方案鞏固治療組或觀察組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鞏固治療組較觀察組患者有更長的OS（97.7周vs68周，P=0.009,4）。此后Johnson等[8]報(bào)道了相似研究，一線接受VAC方案及放療的LD-SCLC患者，隨機(jī)予依托泊苷聯(lián)合順鉑方案鞏固治療2個(gè)療程（n=72）或觀察（n=79），接受鞏固治療的患者同樣有更長的OS（21.1個(gè)月vs13.2個(gè)月，P=0.028）。Sculier等[9]開展了依托泊苷聯(lián)合長春地辛作為維持治療方案的隨機(jī)對照研究，91例經(jīng)一線誘導(dǎo)化療方案（異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和蒽環(huán)類藥物）治療有效的SCLC患者隨機(jī)進(jìn)入維持治療組（12個(gè)療程的依托泊苷+長春地辛）和觀察組，結(jié)果顯示維持化療可明顯延長患者的PFS（25周vs12周，P=0.003），不改善OS（48周vs38周，P=0.10）。Hanna等[10]于2002年公布了口服依托泊苷作為維持治療的III期隨機(jī)對照研究結(jié)果，納入144例一線接受依托泊苷聯(lián)合異環(huán)磷酰胺及卡鉑方案化療4周期后無進(jìn)展的ED-SCLC患者，隨機(jī)分成兩組，試驗(yàn)組72例，依托泊苷口服50 mg/m2連用21天，28天為一周期，直到進(jìn)展，對照組72例不服用任何藥物，結(jié)果顯示依托泊苷維持治療能明顯延長患者的PFS（8.23個(gè)月vs6.5個(gè)月，P＜0.001,8），傾向于改善OS（12.2個(gè)月vs11.2 個(gè)月）、1年生存率（51.4%vs40.3%）及3年生存率（9.1%vs1.9%）。維持治療階段的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，非血液學(xué)毒性較輕微，大部分患者可以耐受。

ECOG 7593是一項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究[11]，評估拓?fù)涮婵稻S持治療的效果，402例初治的ED-SCLC患者一線接受4周期依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療，223例疾病穩(wěn)定或者臨床緩解的患者隨機(jī)進(jìn)入4周期拓?fù)涮婵担?.5 mg/m2/d，5天，每3周1次）維持治療組或者觀察組；拓?fù)涮婵稻S持治療組對比觀察組有更長的PFS（3.6個(gè)月vs2.3個(gè)月，P＜0.001），但兩組的OS無明顯差異（8.9個(gè)月vs9.3個(gè)月，P=0.43）。研究者認(rèn)為：ED-SCLC患者接受拓?fù)涮婵稻S持治療可以延長PFS，但不能提高OS，也不能改善生活質(zhì)量；標(biāo)準(zhǔn)的4周期依托泊苷聯(lián)合順鉑方案仍是一般狀況良好的ED-SCLC患者一線治療的合理選擇。國內(nèi)蔣瑋等[12]報(bào)道一項(xiàng)拓?fù)涮婵涤糜赟CLC維持治療的回顧性分析，53例SCLC患者（LD-SCLC患者占58.3%），29例行拓?fù)涮婵稻S持或鞏固治療，24例行拓?fù)涮婵低炀戎委?，兩組患者的OS無明顯差異（20個(gè)月vs27個(gè)月，P=0.89）。

一項(xiàng)II期臨床研究[13]評價(jià)了經(jīng)過伊立替康聯(lián)合順鉑方案的誘導(dǎo)治療后，伊立替康維持治療的意義。2003年3月-2006年4月總共有120例初治的ED-SCLC患者接受伊立替康聯(lián)合順鉑方案誘導(dǎo)化療，45例誘導(dǎo)化療完成時(shí)仍緩解的患者隨機(jī)進(jìn)入伊立替康維持治療組（n=21）或者觀察組（n=24），維持治療組和觀察組的中位PFS分別為12.0個(gè)月和9.9個(gè)月，OS分別17.6個(gè)月和20.5個(gè)月，兩組生存數(shù)據(jù)無明顯差異。研究者認(rèn)為，盡管伊立替康+順鉑方案是SCLC非常有效的誘導(dǎo)方案，但是誘導(dǎo)治療有效的患者予伊立替康繼續(xù)維持治療并不能進(jìn)一步延長生存?？傮w而言，僅有少數(shù)維持化療的研究[14]顯示出生存獲益，大部分維持化療只延長了PFS，不改善OS，且有些維持化療方案有較大的毒副反應(yīng)，尤其是原方案維持。

2.3 化療藥物維持治療的meta分析 2005年Bozcuk等[15]對SCLC的維持治療進(jìn)行了meta分析，共納入14項(xiàng)有關(guān)化療維持/鞏固治療的隨機(jī)對照研究，包含了2,550例患者，維持化療方案不一，結(jié)果提示維持治療可以降低患者1年（HR=0.67, 95%CI: 0.56-0.79,P＜0.001）及2年（HR=0.67,95%CI: 0.53-0.86,P＜0.001）的死亡率，1年生存率由30%提高至39%，2年的生存率由10%提高至14%。2010年Rossi等[16]也對SCLC維持治療進(jìn)行了meta分析，納入21項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共有3,688例患者，其中，11項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用化療藥物維持，6項(xiàng)臨床試驗(yàn)用干擾素（4項(xiàng)α-2a干擾素和2項(xiàng)γ-干擾素）維持，4項(xiàng)臨床試驗(yàn)用其他生物制劑維持治療。結(jié)果顯示，與觀察組相比，維持治療未能改善全組患者的OS（HR=0.93, 95%CI: 0.87-1.00,P=0.05）和PFS（HR=0.98,95%CI: 0.91-1.26,P=0.63），但可減少化療組（HR=0.89,95%CI: 0.81-0.98,P=0.02）和α-2a干擾素維持治療組（HR=0.78, 95%CI: 0.64-0.96,P=0.02）患者的死亡率；維持化療可讓患者的OS延長2周，1年生存率提高了4%（由30%提高到34%）；這意味著如果讓25例患者接受治療，才能使其中1例患者的生存超過1年，OS的延長不到1個(gè)月。顯而易見，雖然維持化療略微改善了SCLC的生存時(shí)間，但這個(gè)幅度非常有限?？紤]到維持化療不可避免地會引起各種毒副反應(yīng)，研究者認(rèn)為對此項(xiàng)meta分析的亞組陽性結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎看待，維持化療不作為常規(guī)推薦，但值得繼續(xù)開展維持化療的臨床研究。

3 免疫相關(guān)藥物的維持治療

3.1 干擾素 有多項(xiàng)隨機(jī)對照研究評價(jià)了干擾素維持治療在SCLC中價(jià)值。Mattson[17,18]、Kelly[19]及Jett[20]等均發(fā)現(xiàn)化放療后緩解者予α-2a干擾素維持治療，未能明顯改善OS及PFS。在前面提到的Rossi等的meta分析中，亞組分析結(jié)果顯示，α-2a干擾素可延長患者的生存時(shí)間3.5周，1年生存率提高9%（由30%提高至39%），但因納入病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚，且未對LD-SCLC及ED-SCLC患者進(jìn)行分別分析，其結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證[16]。

3.2 Ipilimumab 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)劑。Ipilimumab是一種人源化的IgG1型抗CTLA-4單抗隆抗體，與CTLA-4結(jié)合后阻礙后者與其配體（CD80/CD86）相互作用；阻斷CTLA-4信號，導(dǎo)致T細(xì)胞受到的負(fù)向調(diào)控信號大幅減弱，進(jìn)而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。與治療晚期黑色素瘤不同，Ipilimumab單藥治療肺癌幾乎沒有明顯的療效。當(dāng)Ipilimumab與化療聯(lián)合時(shí)，在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）及SCLC似乎均觀察到一定程度的臨床獲益。Reck等[21]報(bào)道了Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案一線及維持治療ED-SCLC患者的隨機(jī)、雙盲、多中心研究結(jié)果，130例患者分為三組：Ipilimumab同步化療治療組、Ipilimumab階段治療組（先予2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療，再同步聯(lián)合化療與Ipilimumab）及安慰劑組（單純化療組），前兩組一線治療無進(jìn)展患者繼續(xù)予Ipilimumab維持治療，結(jié)果顯示，Ipilimumab階段治療組的免疫相關(guān)無進(jìn)展生存時(shí)間（immune-related progressionfree survival, irPFS）較安慰劑組明顯延長（P=0.03），但I(xiàn)pilimumab同步治療組的irPFS與安慰劑組無明顯差異，三組的PFS和OS均無明顯差異。研究者認(rèn)為Ipilimumab在ED-SCLC值得開展進(jìn)一步的研究。類似研究亦在NSCLC中進(jìn)行，并得出類似的結(jié)果。由此，拉開了Ipilimumab治療肺癌的III期臨床研究的序幕。CA184-156和CA184-R62研究是Ipilimumab在廣泛期SCLC中開展的III期隨機(jī)對照研究，分別在全球和中國患者中進(jìn)行，研究方案的設(shè)計(jì)基本類同于CA184-104研究。這些III期隨機(jī)研究的結(jié)果將會全面評估Ipilimumab在肺癌中的療效、不良反應(yīng)及治療價(jià)值。

3.3 細(xì)胞免疫治療 腫瘤的細(xì)胞免疫治療（cellular immunotherapy, CIT）是指利用自然殺傷細(xì)胞（natural killer, NK）和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer, CIK）達(dá)到抗腫瘤的目的。一項(xiàng)前瞻性研究[22]入組58例SCLC患者研究細(xì)胞免疫治療作為SCLC患者化療后的維持治療的療效。CIT治療組和對照組各29例患者，結(jié)果顯示，兩組之間的PFS并無差異，但CIT治療組的OS明顯長于對照組（20個(gè)月vs11.5個(gè)月，P=0.005）。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析提示，在局限期SCLC患者中，PFS在兩組之間無明顯差異，但CIT治療組的OS顯著長于對照組（26.5個(gè)月vs11.8個(gè)月，P= 0.033）。而在廣泛期SCLC患者中，CIT治療組的PFS（5個(gè)月vs2.7個(gè)月，P=0.037）和OS（14.5個(gè)月vs9個(gè)月，P=0.038）均顯著長于對照組。并且，研究提示CIT作為SCLC患者化療后的維持治療，耐受性良好，無明顯毒副作用。本研究的結(jié)果可喜，但是CIT在SCLC維持治療中的確切療效還需要更大的臨床數(shù)據(jù)支持。

4 分子靶向藥物的維持治療

近年一系列靶向藥物的研究幾乎覆蓋了SCLC的各個(gè)分子靶點(diǎn)，其中絕大多數(shù)研究為小樣本、非隨機(jī)的I期-II期臨床研究，其中有一些研究聚焦在維持治療上，尤其是抗血管生成方面。

4.1 沙利度胺 沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抑制腫瘤血管生成的作用。2008年Lee等[23]報(bào)告了一項(xiàng)II期臨床研究，評估沙利度胺聯(lián)合化療作為一線和維持治療藥物在SCLC中的毒副反應(yīng)及療效，25例初治的SCLC患者接受沙利度胺聯(lián)合依托泊苷和卡鉑作為一線治療方案，后繼續(xù)使用沙利度胺維持治療，結(jié)果患者的中位PFS為8.3個(gè)月，OS為10.1個(gè)月，沙利度胺維持治療耐受性良好。隨后在英國開展了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的III期隨機(jī)對照研究[24]，沙利度胺組在化療開始時(shí)同步口服沙利度胺，化療結(jié)束后繼續(xù)口服沙利度胺作為維持治療，沙利度胺起始劑量100 mg/d，如耐受良好加量至200 mg/d，對照組為安慰劑聯(lián)合化療及安慰劑維持治療，總共入組724例患者，結(jié)果顯示LD-SCLC患者中，安慰劑組和沙利度胺組的中位OS分別為12.1個(gè)月及13.1個(gè)月（HR=0.91, 95%CI: 0.73-1.15），沙利度胺組與安慰劑組無明顯的生存差異；ED-SCLC患者結(jié)果表明，安慰劑組合沙利度胺組的中位OS分別為9.1個(gè)月和8.0個(gè)月（HR=1.36,95%CI: 1.10-1.68），沙利度胺與化療的聯(lián)合反而縮短了患者的生存時(shí)間，增加了患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)（肺、深靜脈血栓）。此研究否定了沙利度胺在SCLC中的治療作用。

4.2 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是作用于血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。Horn等[25]于2009年發(fā)表了一項(xiàng)II期臨床研究，順鉑聯(lián)合依托泊苷（cisplatin plus etoposide, EP）方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療廣泛期患者后繼續(xù)予貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果患者PFS 4.7個(gè)月，OS 10.9個(gè)月。2011年Spigel等[26]報(bào)道了一項(xiàng)II期廣泛期患者的臨床研究，治療組為依托泊苷聯(lián)合鉑類方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線及維持治療藥物，對照組為同樣化療方案聯(lián)合安慰劑治療，結(jié)果貝伐珠單抗組的中位PFS長于安慰劑組（5.5個(gè)月vs4.4個(gè)月），但中位OS兩組相似（9.4個(gè)月vs10.9個(gè)月）。最近Pujol等[27]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的II期-III期研究（IFCT-0802），患者先接受2個(gè)療程化療，有效者再隨機(jī)分組，研究組（n=37）貝伐珠單抗聯(lián)合化療，再予貝伐珠單抗維持治療；對照組（n=37）單用化療，兩組的中位PFS分別為5.5個(gè)月和5.3個(gè)月（P=0.82），結(jié)論為誘導(dǎo)化療后聯(lián)合貝伐珠單抗未能改善廣泛期SCLC的生存結(jié)果。這兩項(xiàng)研究顯示貝伐珠單抗的聯(lián)合及維持治療在廣泛期SCLC的PFS改善上未能達(dá)成一致。

4.3 舒尼替尼 舒尼替尼是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。有研究[28]報(bào)道舒尼替尼維持治療廣泛期患者的結(jié)果，一線采用EP方案化療，緩解者予舒尼替尼維持治療，至疾病進(jìn)展或者不可耐受，中位PFS為2.5個(gè)月，與歷史文獻(xiàn)相比，PFS并無延長。但2012年Spigel等[29]發(fā)表的另一項(xiàng)舒尼替尼的維持治療的II期臨床研究表明對廣泛期患者，一線伊立替康聯(lián)合卡鉑方案化療后，疾病控制者序貫舒尼替尼維持治療，總的1年生存率為54%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間7.6個(gè)月；研究者認(rèn)為ED-SCLC有54%的1年生存率很鼓舞人心。2015年Ready等[30]報(bào)道一項(xiàng)II期臨床研究，入組ED-SCLC患者144例，一線依托泊苷聯(lián)合鉑類化療后緩解者隨機(jī)進(jìn)入舒尼替尼維持治療組（44例）及安慰劑組（41例）；結(jié)果顯示安慰劑組及治療組的中位PFS分別為2.1個(gè)月和3.7個(gè)月（HR=1.62,P=0.02），中位OS分別為6.9個(gè)月和9.0個(gè)月（HR=1.28,P=0.016）；舒尼替尼維持治療組的不良反應(yīng)主要：發(fā)生率＞5%的3度不良反應(yīng)有疲勞（19%）、中性粒細(xì)胞減少（14%）、白細(xì)胞下降（7%）和血小板減少（7%）；4度不良反應(yīng)有胃腸道出血、胰腺炎、高鈣血癥及高脂血癥各1例；結(jié)果表明舒尼替尼作為維持治療用于廣泛期SCLC的治療可改善PFS，安全性好。

4.4 伊馬替尼 伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑。Schneider等[31]在c-Kit陽性的ED-SCLC患者進(jìn)行伊馬替尼維持治療的研究，一線化療后緩解者口服伊馬替尼直至病情進(jìn)展或者毒性不可耐受，結(jié)果顯示中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月，提示伊馬替尼未能使患者獲益。

4.5 索拉非尼 索拉非尼是多靶點(diǎn)激酶抑制劑。2014年Sharma等[32]在ED-SCLC患者一線EP方案聯(lián)合索拉非尼，化療后緩解者繼續(xù)索拉非尼維持治療，維持治療不超過12個(gè)月，中位OS為7.4個(gè)月，1年生存率為25%，結(jié)果表明索拉非尼未能延長生存時(shí)間[29]。

其他多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑也在探索中，有一個(gè)小樣本的研究評估了凡德他尼的維持治療，但初步結(jié)果不理想；其他分子靶向藥物如mTOR抑制劑CCI-779在SCLC維持治療方面亦進(jìn)行了前期探索，結(jié)果不盡人意。

縱觀上述研究不難發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)，多數(shù)未能限定具有相應(yīng)分子靶點(diǎn)的患者才能入組，其根本原因可能在于對SCLC的分子病理機(jī)制尚缺乏充分了解，未找到合適的治療靶點(diǎn)，未能開發(fā)出真正有效的靶向藥物；所以，目前SCLC分子靶向藥物的維持治療僅停留在探索研究階段，尚無臨床治療推薦。

5 總結(jié)及展望

SCLC的維持治療研究，從化療藥物、生物制劑到分子靶向藥物，甚至是中醫(yī)藥領(lǐng)域[33]均有涉及，但結(jié)果參差不齊，臨床獲益有限，迄今沒有一個(gè)藥物或方案得到臨床推薦，究其原因主要有以下兩方面：首先SCLC本身是一種非常特殊的肺癌，生長速度快、短期內(nèi)出現(xiàn)耐藥，分子病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前對此仍未充分了解。其次在SCLC治療方面，幾十年來鮮有進(jìn)展，治療藥物有限；一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案（EP方案）已應(yīng)用30余年，但至今沒有新的治療方案能超越他；拓?fù)涮婵凳俏ㄒ坏玫脚鷾?zhǔn)的二線藥物，具有效率低、緩解期短、毒性較大等特點(diǎn)；分子靶向藥物至今沒有突破；要尋找一個(gè)理想的維持藥物或方案，符合有效、低毒的基本要求，從目前看仍有一定難度。

縱觀已進(jìn)行的維持治療方面的相關(guān)研究，存在不少缺陷，如總體的研究數(shù)量有限、研究的樣本量偏小、各個(gè)研究之間異質(zhì)性明顯等；這種各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性，如疾病分期、體力狀態(tài)評分、一線治療的緩解狀態(tài)、隨機(jī)的方法、研究的主要目的等方面的差異將導(dǎo)致各項(xiàng)研究之間缺乏可比性，很難得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此，SCLC維持治療的進(jìn)一步發(fā)展需要更深入地研究其分子病理機(jī)制，找到潛在的治療靶點(diǎn)；研發(fā)高效、低毒的新藥；設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究方案；尋找真正能從維持治療中獲益的人群。