周偉 高慶偉 韓光

慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥后停藥臨床分析

周偉 高慶偉 韓光

目的探討慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療因發(fā)生耐藥而停藥出現(xiàn)肝功能異常的臨床分析。方法回顧性分析7例確診為慢性乙型肝炎接受核苷類(lèi)似物治療因發(fā)生耐藥后自行停藥后患者的臨床表現(xiàn)﹑實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)科保守治療情況及預(yù)后。結(jié)果耐藥后停用核苷類(lèi)似物治療后會(huì)出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)﹑谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高, 白蛋白﹑凝血酶原活動(dòng)度(PTA)下降, 病毒定量升高, e抗原均陽(yáng)性。經(jīng)治療后除1例患者死亡, 其余患者肝功能恢復(fù)。結(jié)論患者在接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥后停藥會(huì)出現(xiàn)肝功能損害加重, 重者出現(xiàn)重型肝炎表現(xiàn), 有死亡風(fēng)險(xiǎn), 生存的病例亦有疾病進(jìn)展現(xiàn)象。

慢性乙型肝炎；核苷類(lèi)似物；耐藥

在我國(guó)慢性乙型肝炎患者治療中大約有80%以上的患者接受了核苷類(lèi)似物抗病毒治療［1］, 治療后病毒定量轉(zhuǎn)陰,但沒(méi)有達(dá)到乙型肝炎防治指南中可考慮停藥的標(biāo)準(zhǔn)而發(fā)生了耐藥, 指南建議可聯(lián)合病毒治療。但患者因自身因素自行停藥后, 出現(xiàn)肝損傷臨床癥狀相對(duì)嚴(yán)重。本文就7例此類(lèi)患者停藥后發(fā)生肝損害臨床治療及隨訪情況做以分析, 具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2013年本院收治的7例慢性乙型肝炎患者, 接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療出現(xiàn)耐藥后, 自行停藥出現(xiàn)肝功能異常及其他合并癥。其中男5例, 女2例, 年齡37～49歲, 平均病程(4.2±1.3)年, 診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》及抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)參考。用藥前均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)2010年中華傳染病學(xué)會(huì)制定的慢性乙型肝炎治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2 入院時(shí)臨床表現(xiàn)

1.2.1 停藥病例特點(diǎn) 7例患者基因型均為C型, 因發(fā)生拉米夫定耐藥而聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療后再次發(fā)生耐藥者3例(2例應(yīng)用拉米夫定0.5年聯(lián)合阿德福韋酯2年；1例應(yīng)用拉米夫定1.5年聯(lián)合德福韋酯2年), 1例發(fā)生恩替卡韋(應(yīng)用2年)耐藥而聯(lián)合阿德福韋酯后(1年)再次發(fā)生耐藥, 其余3例為核苷類(lèi)似物單藥耐藥, 分別為恩替卡韋(應(yīng)用5年)﹑替比夫定(應(yīng)用4年)及拉米夫定(應(yīng)用2年)?；颊甙l(fā)生耐藥后, 建議更換抗病毒治療方案, 7例患者均因個(gè)人原因未能更換非交叉耐藥的抗病毒藥物治療, 而自行停藥。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 7例患者在停藥后3～5個(gè)月出現(xiàn)肝功能異常, 總膽紅素升高, PTA下降。出現(xiàn)不同程度的乏力﹑惡心﹑腹脹, 其中腹水陽(yáng)性者1例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 白蛋白(33.3±5.48)g/L, ALT(567.7±123.4)U/L, AST(578.8± 189.6)U/L,總膽紅素(247.7±79.7)μmol/L；PTA(54.7±12.58)%；血氨(33.7±7.48)μmol/L ；乙型肝炎表面抗原(357.865± 56.75)IU/ml, 乙型肝炎e抗原均陽(yáng)性, 乙型肝炎e抗體均陰性；甲胎蛋白(67.3±21.3)ng/ml；乙型肝炎病毒定量(43.7±6.58) E6 copies/ml。

1.3.2 基因耐藥測(cè)定顯示, 用藥前均無(wú)基因耐藥, 停藥前行耐藥檢測(cè), 示單藥或多藥耐藥。

1.3.3 內(nèi)鏡檢查, 均無(wú)食道﹑胃底靜脈曲張。

2 結(jié)果

7例患者給予保肝﹑降黃﹑輸注白蛋白﹑血漿等支持治療, 平均治療時(shí)間(43.35±11.23)d。1例因肝性腦病多臟器衰竭死亡, 其余6例臨床癥狀恢復(fù), PTA上升為(67.7±12.7)%,腹水消失, 白蛋白(43.7±6.59)g/L, 病毒定量均轉(zhuǎn)陰。乙型肝炎表面抗原滴度平均下降(27.865±29.55)IU/ml,乙型肝炎e抗原轉(zhuǎn)陰者4例, 其中出現(xiàn)e抗體陽(yáng)性者3例。隨訪：6例存活患者中, 5例患者均拒絕再次接受抗病毒治療, 隨訪平均1.5年后病毒定量反彈。1例患者1年后病毒定量上升至(1.0E+6)copies/ml,繼而接受恩替卡韋抗病毒治療至今, 病毒轉(zhuǎn)陰, 但胃鏡檢查示食管靜脈曲張(輕度)。

發(fā)生核苷類(lèi)似物耐藥的患者停藥后發(fā)生病毒學(xué)反彈, 肝臟損害臨床癥狀重, 白蛋白低, 凝血功能差。臨床治療時(shí)間長(zhǎng)。經(jīng)保肝治療后, 生存患者平均在3個(gè)月后患者病毒定量轉(zhuǎn)陰,在一段時(shí)間內(nèi)肝功能穩(wěn)定, 達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)抑制。但隨后病毒仍有反彈, 預(yù)示患者肝硬化病程加快, 肝癌發(fā)生率增高。

3 討論

2004～2008年, 四種核苷類(lèi)藥物(拉米夫定﹑阿德福韋酯﹑恩替卡韋﹑替比夫定)在中國(guó)相繼獲得醫(yī)保準(zhǔn)入而應(yīng)用于臨床至今, 大規(guī)模的抗病毒治療在臨床開(kāi)展, 所取得的成績(jī)也有目共睹。從流行病學(xué)的角度來(lái)講, 我國(guó)慢性乙型肝炎的治療無(wú)疑達(dá)到了前所未有的高度, 但臨床醫(yī)生所面臨的問(wèn)題無(wú)無(wú)疑更是千變?nèi)f化, 當(dāng)需要個(gè)體化抗病毒治療方案的患者越來(lái)越多時(shí), 必將會(huì)影響總體的抗病毒治療方案的決擇。慢性乙型肝炎的治療臨床上遇見(jiàn)問(wèn)題的復(fù)雜性﹑多樣性及可變性決定乙型肝炎的抗病毒治療并不是一個(gè)“線路圖”就完全能解決的［3］, 至今, 核苷類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎也沒(méi)有一個(gè)明確的治療終點(diǎn), 各個(gè)指南均為推薦治療終點(diǎn)［4,5］。因此何時(shí)停藥﹑何種情況下停藥, 仍然是一個(gè)未能完美解決的問(wèn)題。目前替諾福韋酯暫未在我國(guó)正式上市用于乙型肝炎的抗病毒治療(在我國(guó)現(xiàn)限于艾滋病抗病毒治療), 各種指南對(duì)產(chǎn)生核苷類(lèi)似物耐藥的患者推薦行聯(lián)合抗病毒治療, 如產(chǎn)生多種核苷類(lèi)似物耐藥建議仍繼續(xù)用藥以控制野生病毒株, 導(dǎo)致臨床的依從性很難把握。雖臨床醫(yī)生反復(fù)講解停藥有可能出現(xiàn)重型肝損害進(jìn)而危及生命, 但患者自行停藥仍有人在。本組病例7例均達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答, 而后發(fā)生了繼發(fā)性治療失敗,患者未遵醫(yī)囑更換非交叉耐藥藥物而自行停藥后出現(xiàn)肝功能?chē)?yán)重?fù)p害, 致其中1例死亡, 為臨床抗病毒治療停藥后的嚴(yán)重負(fù)性事件。目前我國(guó)已接受核苷類(lèi)似物的患者抗病毒治療已達(dá)到70%左右, 意味著發(fā)生耐藥的比例也大大提高, 而聯(lián)合治療或是更換高基因屏障藥物, 花費(fèi)相應(yīng)提高, 患者經(jīng)濟(jì)承受能力也影響繼續(xù)抗病毒治療的依從性。

本組病例停藥后一段時(shí)間患者病毒反彈, 在病毒清除過(guò)程中, 肝臟損害加重, 且肝臟纖維化的進(jìn)程也有可能加速,導(dǎo)致早期肝硬化的可能大大增加。雖渡過(guò)此過(guò)程后患者乙型肝炎病毒相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間維持低水平復(fù)制(低于檢測(cè)下限),但隨訪后生存患者乙型肝炎病毒均再次升高, 對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后十分不利。

慢性乙型肝炎患者核苷類(lèi)似物發(fā)生耐藥后是否停藥時(shí)有爭(zhēng)議［6］, 本組病例證實(shí)發(fā)生耐藥后停藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。更有患者在停藥的過(guò)程中病情加重危及生命, 導(dǎo)致醫(yī)患糾紛。所以應(yīng)在患者初始抗病毒治療時(shí)提供更有效的藥物［7,8］, 如發(fā)生耐藥在可能的情況下盡可能早加用替諾福韋, 但目前來(lái)說(shuō)對(duì)條件落后的農(nóng)村患者尚難實(shí)施。此外發(fā)生耐藥后停藥患者的再次啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī), 藥物的選擇, 以及既往耐藥是否會(huì)對(duì)新方案造成不良影響均給醫(yī)師提出了必須面對(duì)的問(wèn)題, 需要在臨床診治療過(guò)程中引起重視。

［1］尤紅. 中國(guó)乙肝肝硬化現(xiàn)狀//中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編, 2013:110-115.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華肝臟病雜志, 2011(19):13-24.

［3］Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oraltherapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5(8):890-897.

［4］Yuan Y, Iloeje U, Li H, et al. Economic implications of entecavir treatment in suppressing viral replication in chronic hepatitis B (CHB) patients in China from a perspective of the Chinese Social Security program. Value Health, 2008, 11(Suppl 1):S11-S22.

［5］Jeon JW, Shin HP, Lee JI, et al. Efficacy of entecavir and adefovir combination therapy for patients with lamivudine- and entecavirresistant chronic hepatitis B. Dig Dis Sci, 2012, 57(5):1358-1365.

［6］Nash KL, Alexander GJ. The case for combination antiviral therapy for chronic hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis, 2008, 8(7):444-448.

［7］Terrault NA. Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B. Hepatology, 2009, 49(5 Suppl):S122-S128.

［8］Kim SS, Cho SW, Kim SO, et al. Multidrug-resistant hepatitis B virus resulting from sequential monotherapy with lamivudine, adefovir, and entecavir: clonal evolution during lamivudine plus adefovir therapy. J Med Virol, 2013, 85(1):55-64.

Clinical analysis of drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients

ZHOU Wei, GAO Qing-wei, HAN Guang. Dalian City the Sixth People’s Hospital, Dalian 116031, China

ObjectiveTo investigate clinical analysis of abnormal liver function caused by drug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients.MethodsA retrospective analysis was made on clinical manifestations, laboratory examination, conservative medical treatment status, and prognosis in 7 chronic hepatitis B patients, who suspended drug by themselves due to drug resistance in nucleoside analog for antiviral therapy.ResultsWithdrawal of nucleoside analog after drug resistance leaded to increased alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and virusquantity, decreased albumin and prothrombin time activity (PTA), and positive e antigens. After treatment, there was 1 death case, and the other patients all had recovered liver function.ConclusionDrug withdrawal after drug resistance of nucleoside analog for antiviral therapy in chronic hepatitis B patients will lead to worsen liver function damage, and severe hepatitis manifestation and risk of death will occur in critical patients. Even survival patients have progression of disease.

Chronic hepatitis B; Nucleoside analog; Drug resistance

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.23.008

2015-07-21］

116031 大連市第六人民醫(yī)院

周偉