陳玲玲 陳小建 施辛 吳健 蔡美紅 吳磊 丁蘭 徐倩倩 楊曉雯 張云 蘇玉華

·論著·

白三烯受體拮抗劑孟魯司特對皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)的影響

陳玲玲 陳小建 施辛 吳健 蔡美紅 吳磊 丁蘭 徐倩倩 楊曉雯 張云 蘇玉華

目的 探究白三烯受體拮抗劑孟魯司特對甲醛陽性皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。方法 采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。147例1%甲醛斑貼試驗(yàn)陽性（++）患者隨機(jī)分為兩組，孟魯司特組77例患者口服孟魯司特10 mg每日1次，連續(xù)14 d，安慰劑組70例口服安慰劑1片每日1次，連續(xù)14 d。在用藥第11天進(jìn)行再次斑貼試驗(yàn)，服藥后第14天判讀斑貼試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)分析在意向性分析人群中進(jìn)行。統(tǒng)計學(xué)分析采用采用SPSS 17.0版軟件χ2檢驗(yàn)及連續(xù)性校正檢驗(yàn)。結(jié)果 孟魯司特組完成試驗(yàn)75例，安慰劑組完成試驗(yàn)67例。陽性程度改變：孟魯司特組有70例患者斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度沒有改變，安慰劑組有60例患者反應(yīng)程度沒有改變，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.968，P＞0.05）。陽性率改變：孟魯司特組有75例患者經(jīng)干預(yù)后斑貼試驗(yàn)反應(yīng)仍呈陽性表現(xiàn)，安慰劑組有67例患者經(jīng)干預(yù)后斑貼試驗(yàn)反應(yīng)仍呈陽性表現(xiàn)（75/77比67/70，χ2=0.012，P＞0.05）。結(jié)論 白三烯受體拮抗劑孟魯司特對甲醛陽性皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)無抑制作用。

甲醛；斑片試驗(yàn)；白三烯拮抗劑

以濕疹樣皮損為表現(xiàn)的皮膚病在臨床常見，其中包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、錢幣樣濕疹、脂溢性皮炎、乏脂性濕疹、淤積性濕疹等。Lachapelle認(rèn)為對于上述這些患者應(yīng)常規(guī)行皮膚斑貼試驗(yàn)，用以排除接觸致敏原所導(dǎo)致的變應(yīng)性接觸性皮炎［1］。對于皮膚斑貼試驗(yàn)實(shí)施時的注意事項(xiàng)，一般認(rèn)為受試者在受試前2周及試驗(yàn)期間不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，試驗(yàn)前3 d及受試期間應(yīng)停用H1受體拮抗劑。H1受體拮抗劑的廣泛使用使得臨床醫(yī)師尤其關(guān)心其對斑貼試驗(yàn)的影響。我們既往的工作初步提示：常規(guī)劑量下和雙倍劑量下地氯雷他定對皮膚斑貼試驗(yàn)幾乎無影響［2-3］。新一代H1受體拮抗劑不僅有抗組胺作用，還通過多種機(jī)制產(chǎn)生非特異性的抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥作用，其中白三烯是一個重要環(huán)節(jié)［4］。為此，我們以白三烯受體拮抗劑為干預(yù)因子了解白三烯受體拮抗劑對皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。

對象與方法

一、受試者選擇

受試者為2011年9月至2013年12月蘇州市立醫(yī)院本部和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科門診皮膚斑貼試驗(yàn)甲醛陽性（++）患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者有皮炎濕疹表現(xiàn)，處于非急性或亞急性狀態(tài)；②患者僅對瑞敏變應(yīng)原斑貼試劑［國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2007第1400334號］中甲醛呈陽性反應(yīng)；③根據(jù)國際接觸性皮炎研究組（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）指南，反應(yīng)程度分級為“++”，排除“+”和“+++”患者（排除“+”是因?yàn)榕凶x易產(chǎn)生偏差；排除“+++”是因?yàn)闇y試局部反應(yīng)強(qiáng)烈，患者難以接受且與醫(yī)學(xué)倫理相悖）；④患者甲醛過敏與臨床表現(xiàn)有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)?；颊咴诤灦ㄖ橥鈺笕脒x。最后共147例患者入選本次試驗(yàn)。入選者對甲醛陽性反應(yīng)程度分級為“++”，排除“+”和“+++”患者。其他的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①根據(jù)臨床病史有特應(yīng)性體質(zhì)患者，處于疾病發(fā)作期；②測試部位有紅斑、丘疹、癤腫、糜爛等皮損；③有肝腎功能不足或心臟疾??；④有孟魯司特過敏史；⑤在受試前1個月內(nèi)有局部糖皮質(zhì)激素使用史，2個月內(nèi)有系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素史；⑥有免疫性疾病且在使用免疫抑制劑；⑦受試前1個月內(nèi)有暴曬或接受紫外線照射史。

本研究方案得到蘇州市立醫(yī)院本部和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。試驗(yàn)前由研究者向受試者說明研究目的、孟魯司特和皮膚斑貼試驗(yàn)可能引起的不良反應(yīng)及其處理措施后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。用藥前由研究者向受試者說明研究目的、藥物適應(yīng)證、可能引起的不良反應(yīng)及處理措施，征得患者同意并簽署知情同意書后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

二、研究方法

本研究遵循隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)原則。研究用藥：孟魯司特組為孟魯司特，10 mg/片，為杭州默沙東制藥有限公司產(chǎn)品；安慰劑由蘇州大學(xué)藥學(xué)院新藥研發(fā)中心定制，使用無藥理作用的惰性物質(zhì)，嚴(yán)格依照孟魯司特片形狀、顏色仿制。所有藥品遵循盲法和隨機(jī)化的原則進(jìn)行包裝、編號并給藥。用藥方法及時間：每日1次，1次1片，口服，連續(xù)14 d。

三、斑貼試驗(yàn)

斑貼試驗(yàn)方法：采用瑞典生產(chǎn)的“瑞敏牌”斑貼試劑盒對患者進(jìn)行測試，按說明操作。其中甲醛濃度為1%。在用藥第11天進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，在用藥第14天根據(jù)ICDRG指南判讀結(jié)果。每例患者均以標(biāo)準(zhǔn)方法將受試抗原貼在背部脊柱左側(cè)，48 h后揭下，72 h記錄皮膚反應(yīng)并進(jìn)行評估。

斑貼試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ICDRG判讀標(biāo)準(zhǔn)來評估皮膚反應(yīng)程度：“-”為陰性，“+”為可疑陽性（輕度紅斑），“+”為弱陽性反應(yīng)（紅斑、浸潤、可有丘疹），“++”為強(qiáng)陽性反應(yīng)（紅斑、浸潤、丘疹、水皰），“+++”為極強(qiáng)陽性反應(yīng)（強(qiáng)烈紅斑、浸潤、大皰）。斑貼試驗(yàn)結(jié)果均由同一技術(shù)人員判定。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

研究結(jié)果分析在意向性分析（intention to treat，ITT）人群進(jìn)行。數(shù)據(jù)統(tǒng)計應(yīng)用SPSS 17.0版軟件，用χ2檢驗(yàn)及連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)定義為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.147例斑貼試驗(yàn)甲醛（++）陽性患者（男62例，女85例）進(jìn)入本研究，年齡18～62歲，中位年齡41歲?；颊甙春唵坞S機(jī)化方法分為兩組，孟魯司特組77例（男35例，女42例；年齡18～60歲，中位年齡37歲），安慰劑組70例（男32例，女38例；年齡20～62歲，中位年齡35歲）。就診時所考慮疾病包括濕疹、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、顏面再發(fā)性皮炎、蕁麻疹、瘙癢癥、變應(yīng)性接觸性唇炎。

2.完成情況：孟魯司特組完成試驗(yàn)75例，1例因頭痛中途退出，另1例因出差未完成隨訪。安慰劑組完成試驗(yàn)67例，1例突發(fā)上呼吸道感染而使用抗生素、糖皮質(zhì)激素中途剔除，1例因?yàn)橄丛栌昧Υ晗粗率拱哔N器和浸泡甲醛試劑的試紙滑脫而退出，1例因?yàn)樽⑸淇袢《究苟狙鍖?dǎo)致蕁麻疹樣藥疹發(fā)作而退出。

3.結(jié)果：完成研究的孟魯司特組75例患者有70例患者在第2次斑貼試驗(yàn)時仍然為“++”陽性反應(yīng)，2例患者第2次斑貼試驗(yàn)時為“+”陽性反應(yīng)，3例患者第2次斑貼試驗(yàn)時為“+++”。完成研究的安慰劑組67例有60例患者在第2次斑貼試驗(yàn)時為“++”陽性反應(yīng)，4例患者第2次斑貼試驗(yàn)時為“+”陽性反應(yīng)，3例患者第2次斑貼試驗(yàn)時為“+++”。

根據(jù)ITT分析原則，中途退出患者和斑貼試驗(yàn)有陽性反應(yīng)程度改變患者都算做斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度及性質(zhì)改變。陽性程度改變：孟魯司特組有70例患者斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度沒有改變，安慰劑組有60例患者斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度沒有改變，χ2值為0.967，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。陽性率改變：孟魯司特組有75例患者經(jīng)干預(yù)后斑貼試驗(yàn)反應(yīng)仍呈陽性表現(xiàn)，安慰劑組有67例患者經(jīng)干預(yù)后斑貼試驗(yàn)反應(yīng)仍呈陽性表現(xiàn)（75/77比67/70，χ2=0.012，P ＞ 0.05）。

討 論

皮膚斑貼試驗(yàn)前是否需停止H1受體拮抗劑治療既往存在爭議。我們先前應(yīng)用第二代H1受體拮抗劑（氯雷他定）作為干預(yù)因子，觀察到其常規(guī)劑量下對皮膚斑貼試驗(yàn)影響甚微，后來我們繼續(xù)以新一代H1受體拮抗劑（地氯雷他定）作為干預(yù)因子，觀察到其雙倍劑量下，也不能抑制或下調(diào)皮膚斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)程度［2-3］?？紤]到新一代H1受體拮抗劑大多有抗白三烯特性，我們直接以白三烯受體拮抗劑這一抗炎劑作為干預(yù)因子來了解白三烯對皮膚斑貼試驗(yàn)的影響，從而可以在抗組胺和抗白三烯兩個不同的環(huán)節(jié)上更好地了解新一代H1受體拮抗劑對皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。

白三烯是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物之一。在人體內(nèi)有 A4、B4、C4、D4、E4 5 種形式，C4、D4、E4 被稱為半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes,cysLT）是作為超敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)被人們認(rèn)識，由包括肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放組胺后自身細(xì)胞膜降解產(chǎn)生。這些介質(zhì)與半胱氨酰白三烯受體（cysteinyl leukotrienes receptors,cysLTR）結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)［5］。白三烯B4是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對白細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化和活化作用。白三烯B4的受體有兩種亞型即BTL1和BTL2［6］。孟魯司特是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，對cysLTR1有高度的親和性和選擇性，能有效抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4與cysLTR1結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動性，但不能拮抗白三烯B4［7］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，濕疹患者血清和皮損內(nèi)白三烯水平皆升高［8］。另外，該研究組發(fā)現(xiàn)在濕疹及銀屑病患者皮損中cysLTR的表達(dá)增強(qiáng)［9］。此外，近年來白三烯受體拮抗劑作為一種抗炎藥被皮膚科醫(yī)師常用于治療慢性蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎［10-13］。

甲醛包含O=C-H2結(jié)構(gòu)，是最簡單的有機(jī)化學(xué)物之一，分子量小，能滲透皮膚角質(zhì)層，是一種較強(qiáng)的半抗原。甲醛是一種常見的接觸致敏原，除了職業(yè)性接觸外，廣泛地存在于日常用品。在臨床實(shí)踐中，我們觀察到由甲醛引起的變應(yīng)性接觸性皮炎患者不少，故本研究選擇甲醛作為斑貼試驗(yàn)變應(yīng)原本研究結(jié)果顯示，在孟魯司特常規(guī)劑量負(fù)荷下2周，孟魯司特組與安慰劑組無論在陽性程度與陽性率兩方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示孟魯司特對甲醛陽性皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)抑制作用有限。

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Effect of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on skin patch test reactions

Chen Lingling*,Chen Xiaojian,Shi Xin,Wu Jian,Cai Meihong,Wu Lei,Ding Lan,Xu Qianqian,Yang Xiaowen,Zhang Yun,Su Yuhua.*Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China

ObjectiveTo evaluate the effect of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on positive skin patch test reactions to formaldehyde.MethodsA randomized,double-blind,placebo-controlled trial was conducted.Totally,147 patients with positive（++）patch test reactions to 1%formaldehyde were recruited in this study,and randomly divided into two groups:montelukast group（n=77）and placebo group（n=70）.Patients in the montelukast group took montelukast 10 mg once daily for 14 days,and those in the placebo group took placebo 10 mg once daily for 14 days.Patch tests were conducted again at day 11,and the results of patch tests were read at day 14.Data analysis was carried out on the intention-to-treat（ITT）population,and statistical analysis was done by chi-square test and continuitycorrected chi-square test with the SPSS software version 17.0.ResultsSeventy-five out of 77 patients in the montelukast group and 67 out of 70 patients in the placebo group completed the trial.There was no significant difference in the proportion of patients experiencing no changes in the degree of positive reactions to formaldehyde between the montelukast group and placebo group （70/77 vs.60/70,χ2=0.968,P ＞ 0.05）.Similarly,no statistical difference was observed in the percentage of patients experiencing no changes in positive patch test reactions to formaldehyde between the montelukast group and placebo group（75/77 vs.67/70,χ2=0.012,P ＞ 0.05）.ConclusionThe leukotriene receptor antagonist montelukast exerts no inhibiting effect on positive patch test reactions to formaldehyde.

Formaldehyde;Patch tests；Leukotriene antagonists

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Su Yuhua,Email:su84088@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.009

蘇州市科教興衛(wèi)青年基金（KJXW2011024）

215006蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳玲玲、陳小建、吳健、蔡美紅、吳磊）；蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（施辛、丁蘭、徐倩倩、楊曉雯、張云、蘇玉華）

施 辛 ，Email：shx9@163.com； 蘇 玉 華 ，Email：su84088@163.com

2014-03-10）

（本文編輯：尚淑賢）