顧漢勇 ，魯風云(總參管理保障部北極寺老干局門診部，北京 100191)

胺碘酮是碘化苯并呋喃衍生物，起初作為血管擴張劑用于治療心絞痛，隨后發(fā)現(xiàn)其有很強的抗心律失常特性，于20 世紀70 年代末開始應用于心律失常的治療［1］。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥，主要電生理效應是延長各部心肌組織的動作電位及有效不應期，有利于消除折返激動。由于不良反應較多，直到1990 年后大量臨床試驗結果公布，才肯定了胺碘酮在防治心房顫動(atrial fibrillation，AF)、室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)、心室顫動(ventricular fibrillation，VF)中的價值。其適應證包括:房性心律失常［心房撲動(atrial fibrillation and flutter，AFF)、心房纖顫轉(zhuǎn)律和轉(zhuǎn)律后竇性心律的維持］;結性心律失常;室性心律失常(治療危及生命的室性期前收縮和室性心動過速及室性心律過速或心室纖顫的預防);伴預激綜合癥的心律失常，尤其合并器質(zhì)性心臟病的患者(冠狀動脈供血不足及心力衰竭)。本文檢索、收集了目前可獲得的循證醫(yī)學證據(jù)，包括系統(tǒng)評價和大型隨機對照試驗，對胺碘酮應用于心律失?；颊叩挠行院桶踩赃M行綜述，以期為臨床合理應用胺碘酮提供依據(jù)。

1 胺碘酮治療心律失常

心律失常可見于各種器質(zhì)性心臟病，其中以冠心病、心肌病、心肌炎和風濕性心臟病為多見，尤其在發(fā)生心力衰竭或急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)時。AF 是最常見的心律失常，其可能造成心悸、呼吸困難、昏厥及心動過速引發(fā)的心肌病，患者血流動力學不穩(wěn)定，存在心力衰竭和卒中等癥狀，臨床可通過電復律或應用抗心律失常藥改善患者心律失常癥狀［2］。

1.1 胺碘酮治療心律失常的有效性和安全性

檢索到7 項系統(tǒng)評價。

1995 年，Zarembski 等［3］比較了胺碘酮和氟卡尼對慢性抵抗性AF 患者維持正常竇性心律(normal sinus rhythm，NSR)的作用，共納入6 項胺碘酮(200 ～400 mg/d，共315 例對Ⅰ類抗心律失常藥和鹽酸索他洛爾抵抗患者)和2 項氟卡尼(200 ～300 mg/d，共163 例對Ⅰ類抗心律失常藥和鹽酸索他洛爾抵抗患者)的研究。結果顯示，治療3、12 個月，使用胺碘酮的患者中，NSR 患者所占比例分別為72.6% (217/299)和59.8%(64/107)，均明顯高于奎尼丁的70%和50%(P＜0.000 1);使用氟卡尼的患者中，NSR 患者所占比例分別為48.5%(79/163)和34%(56/163)，均明顯低于奎尼丁(P＜0.000 1);胺碘酮和氟卡尼的累計撤藥率接近，分別為9.5%和8.6%。得出結論，在治療慢性抵抗性AF 方面，低劑量的胺碘酮較氟卡尼有效，且兩者耐受性接近。

2002 年，Hilleman 等［4］對18 項靜脈注射胺碘酮用于近期發(fā)生AF 患者研究(安慰劑對照和陽性對照，包括自發(fā)AF 13 項、術后AF 4 項、自發(fā)和術后AF 合并1 項)的有效性和安全性進行了Meta 分析。共550 例患者靜脈注射胺碘酮，451 例患者采用其他抗心律失常藥治療，202 例患者使用安慰劑。結果顯示，胺碘酮組患者心臟復律均值為76%(417/550)，其他抗心律失常藥組患者為72%(324/451)，安慰劑組患者為60%(121/202)?；旌辖Y果，胺碘酮組患者的心臟復律均值為72.1%，與其他抗心律失常藥組的71.9%相當(P=0.84);與安慰劑混合研究結果，胺碘酮組患者的心臟復律均值為82.4%，明顯高于安慰劑組的59.7%(P=0.03)。胺碘酮組患者不良反應發(fā)生率為17%(94/550)，其他抗心律失常藥組患者為14%(63/451)，安慰劑組患者為11%(23/202)。陽性隊列混合結果顯示，胺碘酮組患者不良反應發(fā)生率為12.2%，其他抗心律失常藥組患者為14.0%(P=0.64);安慰劑隊列混合結果顯示，胺碘酮患者不良反應發(fā)生率為26.8%，安慰劑組患者為10.8%(P=0.02)。靜脈注射胺碘酮最常見的不良反應為靜脈炎、心動過緩及低血壓。得出結論，對于近期發(fā)生的AF，靜脈注射胺碘酮的有效性和安全性與其他抗心律失常藥接近;與安慰劑比較，胺碘酮的復律效果明顯，但不良反應也增多，盡管大多數(shù)都與劑量有關。

2003 年，Chevalier 等［5］納入6 項胺碘酮與安慰劑比較的試驗(595 例患者)和7 項胺碘酮與Ic 類抗心律失常藥比較的試驗(579 例患者)，比較了胺碘酮與安慰劑及Ic 類抗心律失常藥在最近7 d 內(nèi)發(fā)生AF 患者復律中的作用，24 h 內(nèi)的復律率為主要終點，還分析了1 ～2、3 ～5、6 ～8 h 的復律率。結果顯示，1 ～2 h 內(nèi)胺碘酮組患者的復律率與安慰劑相近，但6 ～8 h胺碘酮的效果明顯優(yōu)于安慰劑(RR=1.23，P=0.022)，24 h胺碘酮的效果也明顯優(yōu)于安慰劑(RR=1.44，P＜0.001);8 h內(nèi)胺碘酮的有效性明顯低于Ic 類抗心律失常藥(RR=0.67，P＜0.001)，但24 h 兩者療效相當(RR=0.95，P=0.50)。得出結論，與安慰劑比較，胺碘酮對AF 的復律顯著有效;雖然有延遲，但在24 h 時胺碘酮的效果與Ic 類抗心律失常藥相當。因此，在不能使用Ic 類和其他快速作用的抗心律失常藥的情況下，胺碘酮可以作為替代藥物。

2003 年，Letelier 等［6］納入21 項比較胺碘酮與安慰劑、地高辛及鈣通道阻滯劑逆轉(zhuǎn)AF 的有效性的研究，總結了胺碘酮逆轉(zhuǎn)AF 至NSR ＞4 個月的有效性。根據(jù)AF 持續(xù)時間分為2 組，平均AF 持續(xù)時間＞48 h，復律率比較，RR= 4.33(95%CI=2.76 ～6.77);平均AF 持續(xù)時間≤48 h，復律率比較，RR=1.40(95%CI=1.25 ～1.57)，這2 組的相對風險系數(shù)分別為27%和26%，需要治療的病例數(shù)(number needed to treat，NNT)均為4。當時的結果顯示，左心房大小、心臟疾病不影響胺碘酮的使用效果，對于絕大多數(shù)患者，胺碘酮在逆轉(zhuǎn)AF 方面是有效的。得出結論，盡管研究結果顯示胺碘酮是安全的，但樣本量和數(shù)據(jù)量太少，不足以定論。

2006 年，Lafuente 等［7］納入44 項研究、11 322 例患者，對預防AF 逆轉(zhuǎn)之后的復發(fā)中，藥物長期使用的死亡率、栓塞率、不良反應及AF 復發(fā)率進行Meta 分析。結果顯示，Ia 類抗心律失常藥(磷酸丙吡胺、硫酸奎尼丁)、Ic 類抗心律失常藥(氟卡胺乙酸鹽、鹽酸普羅帕酮)和Ⅲ類抗心律失常藥(胺碘酮、多非利特、決奈達隆和索他洛爾)可明顯降低AF 復發(fā)率(NNT=2 ～9)，但因不良反應增加而停藥的患者也增多［治療有害例數(shù)(number needed to harm，NNH)=9 ～27］，除胺碘酮和普羅帕酮外，其他藥物致心律失常病例數(shù)均增多(NNH=17 ～119);Ia類抗心律失常藥組患者的死亡率較對照組高(OR=2.39，95%CI=1.03 ～5.59，P=0.04;NNH =109)，而其他藥物組患者的死亡率與對照組相當。

2007 年，Lafuente 等［8］納入2005 年5 月前的45 項研究、12 559 例患者，對藥物與安慰劑、藥物與其他藥物在AF 復律后患者中的作用和安全性進行Meta 分析，主要觀察終點為死亡率，次要觀察終點為卒中、梗死及不良反應、致心律失常和AF 復發(fā)。結果顯示，Ia 類抗心律失常藥(丙吡胺、奎尼丁)組患者的死亡率較對照組高(OR=2.39，95%CI=1.03 ～5.59，P=0.04;NNH=109，95%CI=34 ～4 985)，其他抗心律失常藥組患者的死亡率與對照組相當。Ia 類抗心律失常藥(丙吡胺、奎尼丁等)、Ic 類抗心律失常藥(氟卡尼、普羅帕酮等)和Ⅲ類抗心律失常藥(胺碘酮、多非利特、決奈達隆和索他洛爾)可明顯降低AF 復發(fā)率(OR=0.19 ～0.60，NNT =2 ～9)，但所有因不良反應而停藥的病例數(shù)均增多(NNH =17 ～36);除胺碘酮和普羅帕酮外，其他藥物致心律失常病例數(shù)均增多(NNH =17 ～119)。得出結論，Ia、Ic 和Ⅲ類抗心律失常藥在維持竇性心律時是有效的，但包括心律失常等不良反應增加，丙吡胺和奎尼丁組患者的死亡率也增加。

1997 年，Vorperian 等［9］進行Meta 分析，比較了小劑量胺碘酮與安慰劑的不良反應，納入4 項胺碘酮劑量≤400 mg/d 的研究，共1 465 例患者，胺碘酮組(平均劑量為152 ～330 mg/d)

738 例，安慰劑組727 例。結果顯示，接受劑量范圍內(nèi)胺碘酮達12 個月或者以上者，肝臟、胃腸道不良反應發(fā)生率與安慰劑相當;但甲狀腺損害(OR=4.2，95%CI=2.0 ～8.7)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(OR=2.0，95%CI=1.1 ～3.7)、皮膚及其附件損害(OR=2.5，95%CI=1.1 ～6.2)、眼部損害(OR=3.4，95%CI=1.2 ～9.6)和心動過緩(OR=2.2，95%CI=1.1 ～6.2)等不良反應發(fā)生率均明顯高于安慰劑組(P＜0.05);肺毒性方面的差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.0，95%CI=0.9 ～5.3，P=0.07)。胺碘酮組患者的停藥率為22.9%，約為安慰劑組(15.4%)的1.5 倍(OR=1.52，95%CI=1.2 ～1.9，P=0.003)。得出結論，盡管小劑量胺碘酮有良好的耐受性，但與安慰劑比較，胺碘酮組患者相關不良反應增多。

綜合上述研究可見，在慢性抵抗性AF 中，低劑量的胺碘酮比氟卡尼和奎尼丁有效，且胺碘酮與氟卡尼的耐受性相當。對近期發(fā)生的AF，胺碘酮的有效性和安全性與其他藥物相當，在24 h 時胺碘酮的效果與Ic 類抗心律失常藥相當，在不能使用Ic 類和其他快速作用的抗心律失常藥的情況下，胺碘酮可以作為替代藥物。在預防AF 的復發(fā)方面，胺碘酮與其他藥物一樣，可明顯降低AF 復發(fā)率，致心律失常也明顯減少，同時，患者死亡率沒有增加。

1.2 胺碘酮在心臟外科術后預防心律失常中的有效性和安全性

AF 和AFF 是心臟外科術后常見的并發(fā)癥，在冠狀動脈旁路移植術中的發(fā)生率高達40%，在瓣膜手術中的發(fā)生率更高達60%。心臟外科術后也常會伴有VT、VF、術后卒中和術后心肌梗死(myocardial infarction，MI)等［10-11］。共檢索到8 項相關系統(tǒng)評價。

2002 年，Wurdeman 等［12］進行Meta 分析，比較了胺碘酮和索他洛爾在預防旁路移植術后AF 和AFF 的效果。結果顯示，胺碘酮和索他洛爾減少術后AFF 方面的療效均優(yōu)于安慰劑?；旌辖Y果顯示，索他洛爾與胺碘酮在有效性(索他洛爾:-21.5%，95%CI= -28.3 ～-14.6;胺碘酮:-14.1%，95%CI=-20.1 ～-8.1)、住院時間(length of stay，LOS)(索他洛爾:-0.13 d，95%CI= -0.33 ～0.07;胺碘酮:-0.18 d，95%CI=-0.38 ～0.02)、因不良反應而停藥病例數(shù)所占比例(索他洛爾:9.7%，95%CI=0.086 ～19.3;胺碘酮:1.95%，95%CI=-0.48 ～-4.38)方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。得出結論，胺碘酮與索他洛爾可以用于預防心臟外科術后AFF。

2004 年，Aasbo 等［13］對2003 年5 月以前的文獻進行了系統(tǒng)評價，納入8 項隨機對照研究、1527 例患者。其中6 項研究(共計1 184 例患者)有室性心動過速和心室顫動(ventricular tachycardia and fibrillation， VT/VF )、 腦 血 管 意 外(cerebrovascular accident，CVA)和MI 的數(shù)據(jù)。結果顯示，與安慰劑比較，胺碘酮明顯減少了AFF(OR= 0.539，95%CI=0.428 ～0.678，P＜0.000 1)、VT/VF(OR=0.308，95%CI=0.164 ～0.579，P=0.000 3)和CVA(OR=0.434，95%CI=0.203 ～0.929，P=0.031 5)的發(fā)生;胺碘酮并未明顯減少術后MI 的發(fā)生(OR =0.821，95%CI=0.265 ～2.543，P=0.732)，對死亡率也沒有影響(OR=1.043，95%CI=0.460 ～2.370，P=0.919)。得出結論，胺碘酮可明顯減少心臟外科術后AFF、VT/VF 和CVA 的發(fā)生。

2005 年，Aasbo 等［14］探討了預防性使用胺碘酮是否可減少心臟外科術后主要心血管事件的發(fā)生、縮短LOS 和降低死亡率，共納入10 項研究、1 744 例患者。Meta 分析結果顯示，預防性使用胺碘酮能減少AFF(RR=0.64，95%CI=0.55 ～0.75)、VT/VF(RR=0.42，95%CI=0.28 ～0.63)、CVA(RR=0.39，95%CI= 0.21 ～0.76)的發(fā)生，且能縮短LOS(RR=-0.63，95%CI= -1.03 ～-0.23);同時，使用胺碘酮的不良反應明顯增加，包括不明原因的惡心、心動過緩和需要強化監(jiān)護。同年，Gillespie 等［15］對心胸外科術后預防性使用胺碘酮的臨床療效、LOS、卒中率及總費用進行了Meta 分析，納入50 項研究、2 941 例患者(胺碘酮組1 512 例，對照組1 429 例)。結果顯示，胺碘酮可降低術后AF(OR=0.50，95%CI=0.42 ～0.60)、卒中(8 項研究，OR=0.47，95%CI=0.23 ～0.96)的發(fā)生率，縮短LOS(10 項研究，OR= -0.73，95%CI= -0.95 ～-0.51)，減少總費用(6 項研究，OR= -1 619，95%CI= -3 395 ～156)。手術類型、是否使用β 受體阻斷劑、給藥途徑、混合模型或未發(fā)表的研究均不影響總結果，研究無異質(zhì)性(P均＞0.22)，預防性使用胺碘酮在縮短LOS 的同時，還能降低術后AF 和卒中發(fā)生風險。

2006 年，Bagshaw 等［16］納入19 項研究，對心臟外科術后預防性使用胺碘酮和對照組在減少術后AF 的發(fā)生、心血管事件及縮短LOS 方面進行了比較。結果顯示，胺碘酮可減少AF(OR=0.50，95%CI=0.43 ～0.59，P＜0.000 1)、室性快速型心律失常(OR=0.39，95%CI=0.26 ～0.58，P＜0.000 1)的發(fā)生，降低卒中風險(OR=0.53，95%CI=0.30 ～0.92，P=0.02)，縮短LOS(OR=0.6，95%CI=0.4 ～0.8，P＜0.000 1)。得出結論，目前的詢證醫(yī)學證據(jù)支持心臟外科術中常規(guī)使用胺碘酮。同年，Patel 等［17］采用隨機和混合效應模型，對胺碘酮用于預防術后AF 的安全性進行了Meta 分析，納入18 項研究、3 408例患者(1 736 例患者使用胺碘酮，1 672 例患者使用安慰劑)。結果顯示，胺碘酮增加了心動過緩(OR= 1.70，95%CI=1.05 ～2.74)和低血壓(OR=1.62，95%CI=1.04 ～2.54)的發(fā)生;靜脈注射胺碘酮平均日劑量＞1 g，術后發(fā)生血液動力學不良反應的可能性更大;胺碘酮不影響其他安全終點，如心臟傳導阻滯、惡心、CAV、MI 和死亡。得出結論，心臟外科術后預防性使用胺碘酮增加了心動過緩和低血壓發(fā)生風險，靜脈注射胺碘酮平均日劑量＞1 g 時，這些不良反應隨之增加。同年，Burgess 等［18］納入94 項研究，對給予β 受體阻斷劑、索他洛爾、胺碘酮、硫酸鎂及心房起搏等預防心臟外科術后AF 常見的5 種方法進行了Meta 分析。結果顯示，胺碘酮可降低AF 發(fā)生率(OR=0.48，95%CI=0.40 -0.57，P＜0.001);只有給予胺碘酮及心房起搏可明顯縮短LOS，OR分別為-0.60(95%CI=-0.92 ～-0.29)、-1.3(95%CI= -2.55 ～-0.08);單獨使用時，只有胺碘酮可明顯降低卒中發(fā)生率(OR=0.54，95%CI=0.30 ～0.95)。得出結論，雖然5 種方法都能降低AF 發(fā)生率，但β 受體阻斷劑的療效并不如前。

2007 年，Buckley 等［19］對胺碘酮的劑量、術前或術后給藥與其降低心胸外科術后AF 發(fā)生率的關系進行了研究，納入1966—2005 年12 月共14 項英文研究、2 864 例患者，分為胺碘酮低劑量組(＜3 000 mg)、中劑量組(3 000 ～5 000 mg)、高劑量組(＞5 000 mg)，給藥時間分為術前和術后。結果顯示，與安慰劑比較，胺碘酮能顯著降低術后AF 發(fā)生率(P＜0.001);低劑量組發(fā)生AF 的可能性稍大，但低、中、高劑量組的差異無統(tǒng)計學意義(OR 分別為0.58、0.45、0.44，95%CI分別為0.44 ～0.77、0.30 ～0.69、0.33 ～0.58;P=0.238);術前與術后使用胺碘酮的AF 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR 分別為0.50、0.48，95%CI分別為0.39 ～0.63、0.37 ～0.63;P=0.862)。得出結論，在降低心臟外科術后AF 發(fā)生率方面，總劑量3 000 mg 者更高劑量的胺碘酮可能比低劑量更有效，沒有必要術前使用胺碘酮。

綜合上述研究可見，心臟外科術后預防性使用胺碘酮能降低AFF 發(fā)生率，其與索他洛爾的有效性和安全性相當，還可明顯降低AF、VT/VF、CVA 的發(fā)生率，縮短LOS，詢證醫(yī)學證據(jù)支持心臟外科術中常規(guī)使用胺碘酮。在降低心外科術后AF 發(fā)生率方面，總劑量3 000 mg 或更高劑量的胺碘酮可能比低劑量更有效。但預防性使用胺碘酮增加了心動過緩和低血壓發(fā)生風險，術后預防性使用胺碘酮的日均劑量＞1 g，會增加不良反應，同時也沒有必要術前就使用胺碘酮。

2 胺碘酮在MI 和心功能不全患者中的預防作用和安全性

共檢索到3 項系統(tǒng)評價。

1993 年，Zarembski 等［20］對AMI 患者預防性使用小劑量胺碘酮的效果和死亡率進行了Meta 分析，納入4 項前瞻性的隨機、安慰劑對照研究，共1 140 例患者(胺碘酮組566 例，安慰劑組574 例)，預防性使用200 ～400 mg/d 胺碘酮，以心臟猝死、心血管事件、總死亡率作為觀察終點，同時也評價了左心室功能不全時(左心室射血分數(shù)＜45%)，總死亡率的不同。結果顯示，與安慰劑比較，低劑量胺碘酮組患者心臟猝死發(fā)生率為3.1%，明顯低于安慰劑組的6.9% (95%CI= 0.011 ～0.065)，總死亡率為6.1%，也明顯低于安慰劑組的11.2%(95%CI=0.013 ～0.082)，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);在心血管事件發(fā)生率方面，胺碘酮組和安慰劑組的差異無統(tǒng)計學意義(2.6% 相比3.7%，95%CI= - 0.012 ～0.032，P=0.26);左心室功能不全患者的總死亡率方面，胺碘酮組為5.5%，安慰劑組為9.4% (95% CI = - 0.023 ～0.101，P=0.30)。得出結論，AMI 患者預防性使用低劑量胺碘酮，可降低心臟猝死發(fā)生率和總死亡率，但其對左心室功能不全患者的益處可能有限。

1997 年，一項研究對近期MI 和充血性心力衰竭(congestive hearts failure，CHF)患者預防性使用胺碘酮的益處和風險的13 項研究進行了Meta 分析，其中8 項MI 的研究、5 項CHF 的研究;9 項為雙盲、安慰劑對照研究，4 項研究比較了胺碘酮與常規(guī)治療;共納入6 553 例患者(其中78%為MI 患者，22%為CHF 患者)，89%的患者曾患MI;平均左心室射血分數(shù)為31%，室性早搏平均為18 次/h。經(jīng)典的混合效應分析結果顯示，預防性使用胺碘酮患者的總死亡率降低了13%(OR=0.87，95%CI=0.78 ～0.99，P=0.030)，隨機效應模型下為15%(OR=0.85，95%CI=0.71 ～1.02，P=0.081);心律失常/猝死發(fā)生率降低29%(OR=0.71，95%CI=0.59 ～0.85，P=0.000 3);非心律失常死亡發(fā)生率無明顯改變(OR=1.02，95%CI=0.87 ～1.19，P=0.84);MI 和CHF 的研究結果無區(qū)別。CHF 研究中，對照組患者心律失常/猝死發(fā)生率明顯高于MI 研究(10.7% 相比4.1%)。胺碘酮的肺毒性風險為1% /年。得出結論，預防性使用胺碘酮可降低MI 或心力衰竭等高危患者心律失常/猝死發(fā)生率、總死亡率。

1998 年，Piepoli 等［22］進行的Meta 分析結果顯示，對于心力衰竭患者，胺碘酮能使其死亡率降低20% ～25%，但不良反應發(fā)生率增加120 ～140%

綜合上述研究可見，AMI 患者預防性使用低劑量胺碘酮，可降低心臟猝死發(fā)生率和總死亡率，但其對左心室功能不全患者的益處可能有限。對于心力衰竭等高危患者，胺碘酮能減低其總死亡率，但不良反應增加，且對左心室功能不全患者的益處可能有限。

總之，與其他藥物或電除顫相比，目前的循證醫(yī)學證據(jù)支持胺碘酮在AF 患者中的應用，其有效性和安全性與其他藥物相當，可作為其他藥物耐受時的選擇，同時，胺碘酮也可明顯降低AF 復發(fā)率。心外科術后預防性使用胺碘酮能降低術后AF/AFF 發(fā)生率，縮短LOS，減少卒中的發(fā)生，循證醫(yī)學證據(jù)支持胺碘酮在心臟外科術后的預防性使用。對于心臟功能受損的患者，胺碘酮可降低其心臟猝死發(fā)生率和總死亡率，但對左心室功能不全患者的益處可能有限，尚待進一步的研究以明確。本文未檢索到大規(guī)模臨床研究，所參考的系統(tǒng)評價納入的患者數(shù)量有限，需更進一步的研究以明確胺碘酮臨床應用的有效性和安全性。

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