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(南華大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

·文獻綜述·

小膠質細胞受體與阿爾茨海默病

謝恒，游詠*

(南華大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

阿爾茨海默病(AD)是一種以認知與其它機能進行性減退為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應在AD的病理進程中起了重要的作用。小膠質細胞為腦內(nèi)固有吞噬細胞，可表達多種受體；β-淀粉樣蛋白(Aβ)通過與上述受體的相互作用促進小膠質細胞的活化，刺激炎癥反應產(chǎn)生。本文就近年來關于小膠質細胞受體在AD發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

小膠質細胞受體； 阿爾茨海默病； β-淀粉樣蛋白； 炎癥反應

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以認知與其它機能進行性減退為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著社會發(fā)展，生活方式轉變，人口老年化進程加速；AD日益成為一個突出的醫(yī)學與社會問題，給家庭與社會帶來沉重的負擔。據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，目前全世界超過3500萬AD患者，并且這個數(shù)字仍呈上升趨勢[1]。AD的特征性病理改變主要包括β-淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein Aβ)的沉積導致的老年斑、tau蛋白異常聚集形成纖維纏結及神經(jīng)元缺失和膠質細胞增生[2]。截止目前，AD的具體發(fā)病機制尚不是很清楚，可能的機制包括Aβ級聯(lián)假說、Tau 蛋白假說、神經(jīng)血管假說、細胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙等。近年來愈來愈多的研究表明,Aβ沉積誘導的炎癥反應是導致AD發(fā)生發(fā)展的重要病因；在AD模型動物及AD患者腦內(nèi)老年斑周圍及核心均可見大量的小膠質細胞聚集，提示小膠質細胞聚集是對Aβ沉積的反應,其機制可能是通過Aβ與膠質細胞受體結合而使其激活并表達相關細胞因子，進而促發(fā)AD的病理進程。本文就Aβ激活小膠質細胞受體誘導的級聯(lián)反應及其在AD發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

1 小膠質細胞

小膠質細胞占腦內(nèi)神經(jīng)膠質細胞族群的5%～10%，在正常人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈靜息狀態(tài)[3]。在病理條件下，活化的小膠質細胞質發(fā)生形態(tài)學的改變，并產(chǎn)生多種細胞因子和炎癥趨化因子，從而對周圍的細胞產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞可通過清除Aβ沉積、啟動吞噬細胞活性及釋放毒性細胞介質從而在AD發(fā)生發(fā)展進程中起著重要的作用。在體外，Aβ可激活小膠質細胞進而誘導促炎癥因子的釋放，如白介素類(1L-1、1L-2、1L-6、1L-8)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、趨化因子、炎癥因子、活性氧和氮族等，上述促炎癥因子均可導致神經(jīng)元損傷[4-5]。小膠質細胞可表達多種受體如Toll樣受體、補體受體、Fc受體、清道夫受體、CD36、晚期糖基化終產(chǎn)物受體等[6-7]；這些受體相互協(xié)同共同參與對Aβ識別、內(nèi)化與清除及小膠質細胞激活功能。

2 小膠質細胞受體與AD

2.1 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)

TLRs是膜蛋白家族一員，可以識別多種病原體表面各種不同模式分子，是非特異性免疫反應中一類重要的模式識別受體；此外TLRs還可以識別損傷相關模式分子。在哺乳動物中，目前描述的共有12種TLRs在各種細胞中表達，包括小膠質細胞和星形膠質細胞[8-9]。在 APP23轉基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊區(qū)域腦組織中可以檢測到TLR2、TLR4、TLR5、TLR7與TLR9高水平的mRNA的表達[10]。激活TLRs可觸發(fā)不同的信號轉導通路進而導致促炎癥因子的產(chǎn)生，同時參與Aβ攝取與清除。

TLR4不僅能被脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)激活也能識別多種內(nèi)源與外源性分子。研究顯示，TLR4在小膠質細胞活化過程中發(fā)揮著重要作用；其中Aβ刺激誘導的小膠質細胞活化依賴于TLR4與CD14及骨髓分化蛋白2的功能捆綁。體外實驗表明，經(jīng)LPS激活TLR4的小膠質細胞其對Aβ的攝取明顯增加；而在脂多糖應答缺陷的小鼠體內(nèi)顯示Aβ負荷增加，表明了TLR4參與了Aβ的清除過程[11]。此外，TLR4基因突變的AD模型小鼠腦內(nèi)Aβ水平明顯升高且表現(xiàn)出空間學習能力損傷[12]。最近的一項研究表明，TLR4受體激動劑單脂質A不僅可誘導小膠質細胞輕微的炎癥反應同時可增強小膠質細胞對Aβ的攝取，其機制可能與P38的活化及SR-AI 的表達相關[13]。

TLR2同樣參與了Aβ刺激誘導的小膠質細胞活化及后續(xù)的炎癥反應。在AD 模型大鼠和AD病人腦中均可見TLR2 mRNA表達水平顯著增加[14]。TCR2受體缺失的AD模型大鼠表現(xiàn)出空間與非空間記憶損傷[15]。在Aβ刺激條件下，TLR2受體敲除的小鼠小膠質細胞中TNF-α，iNOSβ，IL-1，IL-6、CD68的表達顯著下調(diào)[16]。此外，Aβ42和TLR2共存于小膠質細胞上，肽聚糖誘導的TLR2激活可增加小膠質細胞對Aβ的攝取[17]。TLR9是TLRs家族另一個成員，當小膠質細胞受Aβ刺激時其表達也會上調(diào)。TLR9的激動劑非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤(cytosine phosphate guanine,CpG)可激活小膠質細胞增加其對Aβ的攝取[18]。側腦室注射CpG可改善轉基因AD模型小鼠認知功能損傷[19]。上述研究結果表明，TLRs在AD的發(fā)生發(fā)展進程中扮演著雙重角色；一方面，TLRs激活觸發(fā)的炎癥反應可以導致神經(jīng)毒性作用，另一方面，TLRs激活也能促使小膠質細胞對Aβ攝取進而加速Aβ的清除。

2.2 補體受體(Complement receptors，CRs)

補體系統(tǒng)是對微生物誘導的炎癥反應作出免疫應答，并使其易感性消退的一類膜蛋白質類[20]。在AD病人中若干的補體蛋白與相應的mRNA出現(xiàn)了上調(diào)，可能與Aβ誘導的炎癥反應、老年斑的形成以及Aβ吞噬過程相關。補體系統(tǒng)的激活主要有3個途徑：經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑。Aβ可激活經(jīng)典與旁路途徑導致C3活化、C5a的產(chǎn)生及膜攻擊復合體的形成。補體系統(tǒng)移除傳染性病原體是通過活化多種受體來完成的，這些受體包括CR1(CD35)、CR2(CD21)、CR3(CD11b/CD18)、CR4 (CD11c/CD18)和C5aR(CD88和C5L2)。

CR1是一種跨膜受體，主要的作用是調(diào)節(jié)補體的級聯(lián)反應；CR1可以結合補體因子C3b和C4b。AD 病人腦脊液中可見CR1水平顯著增加[21]。最近一項全基因組關聯(lián)性研究顯示，CR1突變與遲發(fā)性AD發(fā)生風險密切關聯(lián)。小膠質細胞的活化可以增加CR1的表達，而活化的CR1可進一步誘導神經(jīng)元的凋亡，其機制可能與活性氧、TNF-a 和1L-B的生成增加相關[22]。CR1在紅細胞上的表達參與了外周Aβ的清除，提示CR1可能與AD病人Aβ的清除有關[23]。基因多態(tài)性研究也顯示了CR1與AD發(fā)生風險之間的關聯(lián)[24]。

補體因子C3 是補體系統(tǒng)的重要成份，通過與CR3的相互作用誘導對病原體的吞噬。臨床研究發(fā)現(xiàn)CR3與老年斑共存于AD患者腦內(nèi)，且AD患者小膠質細胞CR3表達顯著上調(diào)[25]。CR3可通過與清道夫受體A的協(xié)同作用參與對Aβ的攝取和清除[26]。此外，CR3也參與Aβ刺激誘導的小膠質細胞活化及隨后自由基的產(chǎn)生。

C5a是補體激活過程中產(chǎn)生的一種強促炎癥反應分子。CD88是C5a的受體，主要表達在免疫細胞包括小膠質細胞表面；CD88是一種趨化性受體，其功能與小膠質細胞的聚集與活化有關，CD88的激活可導致炎癥細胞因子、活性氧、生物活性胺類及其它炎癥介質的產(chǎn)生[27]。在AD模型小鼠，可觀察到Aβ斑塊附近的小膠質細胞上CD88表達水平顯著上升[28]。此外，CD88拮抗劑可顯著性減少AD模型小鼠Aβ斑塊形成與膠質細胞活化，同時改善場景記憶損傷[29]。

2.3 Fc受體(Fc receptors，F(xiàn)cRs)

FcRs與免疫球蛋白恒定域結合，不同免疫球白及其亞型均有相對應的FcRs。小膠質細胞可表達所有FcRs類型。主動與被動免疫研究表明，抗Aβ抗體可影響AD模型動物Aβ清除及認知功能減退[30-32]；在抗Aβ抗體存在條件下，小膠質細胞中FcRs激活介導了對Aβ的吞噬作用[30,32]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，在抗Aβ抗體存在條件下Aβ的清除并不依賴于FcRs激活介導的吞噬作用[33]，表明除了FcRs介導的吞噬作用外還存在不依賴于FcRs的通路，該通路也介導了在抗Aβ抗體存在條件下對Aβ斑塊的清除作用[34]。臨床數(shù)據(jù)表明AD患者腦脊液中IgG水平明顯升高；有人認為在AD病理狀態(tài)下血腦屏障功能受損進而使得免疫球白進入中樞引起后續(xù)反應；也有人認為可能存在血腦屏障內(nèi)的免疫球白合成途徑。因此，關于FcRs在AD發(fā)生發(fā)展中的作用及機制尚有待進一步研究。

2.4 甲酰肽受體(Formyl peptide receptors，F(xiàn)PRs)

FPRs為七次跨膜、G蛋白偶聯(lián)受體，其功能主要是參與宿主防御病原體及某些內(nèi)源性分子。人類主要存在兩種FPRs，即FPR1與FPRL1；小鼠也表達兩種FPRs，即FPR1與FPR2。其中，F(xiàn)PRL1可與幾種宿主源性趨化激動劑相互作用，包括HIV-1包膜蛋白，血清淀粉樣蛋白A和Aβ42[35-37]。在單核吞噬細胞，F(xiàn)PRL1和FPR2參與Aβ42誘導的IL-1β和超氧化物的分泌過程[35,38]。Aβ可誘導轉染FPRL1的HEK293細胞遷移和鈣動員[35]；過表達FPRL1的HEK293細胞可內(nèi)吞Aβ42/FPRL1復合體入胞進而導致胞內(nèi)Aβ42/FPRL1復合體的聚集[39]。進一步實驗結果表明，F(xiàn)PRL1與 FPR2均參與對Aβ42內(nèi)吞過程調(diào)節(jié)[39]。LPS處理不僅可刺激FPR2在小膠質細胞的表達增加也可以引起小膠質細胞的鈣動員及對Aβ42的趨化反應[40]。此外，干擾素處理也可增加小膠質細胞FPR2表達水平及Aβ42誘導的細胞遷移[41]。上述結果表明，內(nèi)源或外源性因子可通過調(diào)節(jié)小膠質細胞質FPRs的表達進而調(diào)制機體對Aβ的反應，提示FPRs可能參與AD的病理進程。

2.5 清道夫受體(Scavenger receptors,SRs)

SRs為細胞表面受體，主要參與細胞粘附和配體內(nèi)吞過程。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 SRs主要有兩類：SR-A與CD36；SR-A主要表達在小膠質細胞和星形膠質細胞，而CD36主要表達在小膠質細胞和內(nèi)皮細胞上。已有的實驗結果表明，SRs 可通過與Aβ結合促進Aβ內(nèi)化引發(fā)炎癥反應參與AD病理進程[42]。

SR-A有三個亞型：SR-AI，SR AⅡ和SR AⅢ。SR-AI最初被描述為一個乙?；牡兔芏戎鞍资荏w；現(xiàn)在已經(jīng)知道，SR-AI可以與多種配體結合，如微生物配體、乙?；兔芏戎鞍住?nèi)毒素和Aβ等[43-45]。在AD患者腦組織老年斑附近的已激活的小膠質細胞上可檢測到SR-AI 表達[44]。隨后證據(jù)顯示，SR-AI可通過與Aβ結合促進Aβ內(nèi)化和清除[44,46-47]。

CD36是一種B型清道夫受體，存在包括小膠質細胞在內(nèi)的多種類型的細胞中。已有的研究結果表明，CD36參與多種疾病的病理進程如AD、動脈粥樣硬化和瘧疾等。其中，CD36在AD病理進程中的作用主要表現(xiàn)在CD36可以影響Aβ刺激誘導的小膠質細胞聚集與激活過程[48- 49]。比如，在CD36受體缺陷小鼠中Aβ刺激誘導的小膠質細胞中細胞因子和趨化因子表達顯著降低[49]。因此有人認為抑制Aβ與CD36結合可能是阻斷Aβ誘導病理進程的一個有效靶點。

2.6 晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor for advanced glycosylation endproducts，RAGE)

RAGE是免疫球蛋白超級家族成員受體，是一種多配體受體；除晚期糖基化終末產(chǎn)物外,RAGE還可以與多種配體結合如Aβ、神經(jīng)軸突生長因子、S100蛋白、 淀粉p 肽以及甲狀腺素轉移酶等[50]。RAGE在內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞和神經(jīng)元中均有表達；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，RAGE主要存在于神經(jīng)元、小膠質細胞以及構成血腦屏障的內(nèi)皮細胞上[51]。在AD 患者腦中,Aβ與RAGE 結合可促使小膠質細胞向淀粉樣斑塊遷移并激活核因子kB (Nuclear factor kB NF-κB)繼而引起后續(xù)炎癥反應[52]。RAGE與Aβ相互作用亦可激活蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶和ERK激酶[53]，這些信號通路的激活可促進內(nèi)皮基質金屬蛋白酶2的生成，而后者與血管炎癥反應產(chǎn)生密切相關。進一步實驗證據(jù)表明，通過RAGE與Aβ相互作用誘導的小膠質細胞活化涉及p38MAPK信號轉導途徑[54]。目前，正在發(fā)展以阻斷RAGE與Aβ相互作用為靶點的治療AD的小分子藥物。

3 小結與展望

AD發(fā)生發(fā)展的炎癥反應機制是近年來的研究熱點。小膠質細胞受體在Aβ與小膠質細胞活化及后續(xù)炎癥反應之間扮演了重要角色。本文列舉了幾種小膠質細胞受體及其在AD發(fā)病中的作用，為AD的治療提供了新的思路。在今后研究中，需要進一步詳細闡明小膠質細胞受體介導AD病理進程的分子機制及不同受體間的相互作用，為設計新的靶向藥物提供理論依據(jù)。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.026

2014-09-06；

2014-10-20

*通訊作者，E-mail:652797262@qq.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)