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(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

·文獻綜述·

血管內(nèi)皮細胞來源的主要酶類及其功能

全海燕，秦旭平*

(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

血管內(nèi)皮細胞不僅僅在血管與血液中間起屏障作用，而且還有分泌功能，其功能紊亂是導(dǎo)致血管功能和結(jié)構(gòu)改變的重要因素。目前，人們對血管內(nèi)皮細胞所分泌的酶研究比較清楚的主要包括一氧化氮合酶(NOS)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH)和環(huán)氧合酶(COX)等。這些酶分泌失調(diào)不同程度地影響血管功能，進而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

血管； 內(nèi)皮細胞； 酶； 內(nèi)分泌

血管內(nèi)皮細胞是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的單層扁平鱗狀細胞。它通過向管腔內(nèi)伸出質(zhì)突,增加內(nèi)膜的表面積，一方面在血管與血液中間起屏障作用；另一方面它通過分泌多種酶在維持血管穩(wěn)態(tài)及重構(gòu)、血栓形成及纖維蛋白溶解、血管舒縮調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用。所以，內(nèi)皮也是功能異?；钴S的內(nèi)分泌及旁分泌器官。深入研究內(nèi)皮的分泌功能對了解內(nèi)皮對血管功能的調(diào)節(jié)以及發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的新藥靶點有重要意義。本文就血管內(nèi)皮細胞分泌的主要酶作一概述，以餐讀者。

1 一氧化氮合成酶

一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是一種催化NO生物合成的同工酶，它主要存在于內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和吞噬細胞。但是血管內(nèi)皮細胞NOS在正常培養(yǎng)條件下呈低表達。NOS的調(diào)節(jié)主要是在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kB，NF-KB)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)和干擾素調(diào)節(jié)蛋白等都可以調(diào)節(jié)NOS的表達。NOS主管NO的生物合成，合成NO的前體是L-精氨酸，NOS作用于底物L(fēng)-精氨酸和O2，生成NO和L-瓜氨酸。內(nèi)皮合成和分泌NO等血管活性物質(zhì)的能力常被認為是血管內(nèi)皮功能是否正常的標志。切應(yīng)力和受體激動劑均可使血管內(nèi)皮細胞Ca2+內(nèi)流，Ca2+與鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM)結(jié)合激活NOS。

NOS分為兩型：CaM依賴性的原生型NOS(constitutive NOS,cNOS)與非CaM依賴性的誘生型NOS(inducible NOS,iNOS)。其中，cNOS分為神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS,nNOS)和內(nèi)皮細胞型NOS(endothelial NOS,eNOS)，eNOS不僅存在于血管內(nèi)皮細胞，還存在于心臟和血小板。參與調(diào)節(jié)血管張力、心臟和腦組織的血流量和維持血流穩(wěn)態(tài)。iNOS存在于平滑肌細胞、肝細胞、骨髓細胞的胞漿內(nèi)，細胞因子或者細菌內(nèi)毒素激活iNOS表達從而促進NO的生成。而cNOS與膜結(jié)合的形式存在，緩激肽等激動劑能使cNOS的絲氨酸殘基磷酸化并轉(zhuǎn)移入胞漿內(nèi)[1]。

cNOS稱結(jié)構(gòu)型NOS，生理狀態(tài)下，cNOS維持NO的基礎(chǔ)釋放，NO主要的生物效應(yīng)調(diào)節(jié)血管的流量，流速和血管的阻力。其還可以傳遞細胞間的信息，故又稱為生理型NOS。近期的研究發(fā)現(xiàn)，T-鈣粘素能減弱eNOS的激活[2]，血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)能通過PI3K/Akt通路激活eNOS[3]，心肌梗死患者過高的胰島素水平可直接損害內(nèi)皮細胞功能，這些都可以直接或間接地影響NO的生物利用度，從而影響其生物學(xué)效應(yīng)。eNOS蛋白在正常條件下無活性表達，當有內(nèi)毒素或其他細胞因子刺激時可誘導(dǎo)其基因表達。短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的NOS進而產(chǎn)生過量的NO，過量的NO又可以殺死微生物甚至腫瘤細胞，在免疫學(xué)方面有重要地位，故又稱病理型NOS。通心絡(luò)可通過PI-3K/Akt/HIF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)eNOS的表達，從而改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能[4]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞中高糖和棕櫚酸酯對Akt/eNOS通路的抑制作用[5-6]。此外，新近發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)的激活一方面介導(dǎo)了血管的抗炎作用；另一方面促進eNOS的活性提高血管內(nèi)皮細胞的完整性從而減輕煙堿對血管內(nèi)皮細胞功能和結(jié)構(gòu)上的損傷[7-8]。

2 緊張素轉(zhuǎn)化酶

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE )是一種外肽酶，又稱為激肽酶Ⅱ(kininase Ⅱ)。它主要功能是催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ )和水解緩激肽(bradykinin，BK)。以往認為ACE只在肺組織表達，近來認為ACE也能在血管內(nèi)皮細胞中表達。血管內(nèi)皮細胞ACE可合成AngⅡ,其高表達對內(nèi)皮細胞具有間接損害作用。高水平的ACE活性，能夠抑制緩激肽誘導(dǎo)的組織血纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，容易誘發(fā)血栓和心肌梗塞[9]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(Angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)，是ACE同族物，與之對應(yīng)最后命名為ACE2[10]。ACE2主要在各種血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞中表達，但表達量沒有ACE表達顯著[11]。ACE2是單羧基肽酶與ACE二肽酶不同，水解底物時只將肽鏈C端的一個氨基酸殘基剪切下，Ang Ⅰ和Ang Ⅱ是其作用底物。ACE2裂解Ang Ⅰ羧基端的亮氨酸殘基，生成血管緊張素1-9(Ang1-9)，再由ACE裂解生成血管緊張素1-7(Ang1-7)，也可通過分解AngⅡ,生成具有拮抗AngⅡ效應(yīng)的Ang(1-7)[12]。有研究結(jié)果表明Ang(1-7)可以通過一系列復(fù)雜的分子機制可以改善糖尿病性大鼠的左室重構(gòu)和心臟功能障礙，Ang(1-7)和培哚普利聯(lián)合干預(yù)保護心肌效果明顯優(yōu)于單獨使用[13]。

現(xiàn)已證明，抑制ACE不僅抗高血壓，有益于血管，而且還可以控制血管炎癥[14]。特別是當他汀類藥物和ACEⅠ 合用可治療急性心肌梗死[15]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)使用ACE抑制劑皮膚癌發(fā)病率也較低[16]。合用卡托普利和青蒿琥酯不僅可以抑制內(nèi)皮細胞遷移和血管生成還可以治療癌癥[17]。數(shù)據(jù)表明,攝入的黑巧克力中含有大量的可可會抑制體外和體內(nèi)的ACE活性[18]。這也為預(yù)防心血管疾病提供新的飲食依據(jù)。文獻報道，福辛普利治療可改善老年冠心病患者內(nèi)皮功能[19]，卡托普利則通過保護血管壁二甲基精氨酸二甲胺水解酶活性，減少內(nèi)源性血清非對稱性二甲基精氨酸蓄積來對抗高脂飼養(yǎng)致動脈粥樣硬化家兔血管形態(tài)異常及功能損害[20]。

3 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶(non-phagocytic cell oxidase,NOX)主要是由催化亞基gp9lphox、跨膜亞基p22phox、胞漿亞基p47phox和p67phox等組成的酶復(fù)合體,早期發(fā)現(xiàn)該酶特異存在吞噬細胞然后通過活性氧清除入侵的病原微生物而參與宿主防御。然而G蛋白偶聯(lián)受體激動劑、血小板源性生長因子、VEGF、TNF-α和細胞因子等都能激活和調(diào)控NADPH氧化酶的活性。后期發(fā)現(xiàn)NOX蛋白家族主要分布在內(nèi)皮、血管平滑肌細胞等非吞噬細胞中[21]并且在內(nèi)皮細胞表達量呈正常水平。在外界的刺激下，血管內(nèi)皮細胞的NOX通過失活或激活來降低或升高細胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，ROS又作為第二信使參與炎癥反應(yīng)、甲狀腺功能減退和動脈粥樣硬化等心血管疾病的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在內(nèi)皮細胞中NOX4是NADPH氧化酶的主要表現(xiàn)形式。激活NOX4因素有很多，比如AngⅡ、低密度脂蛋白、內(nèi)皮素-1等[22-23]。

ROS引起的內(nèi)皮細胞氧化損傷是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因，而AngⅡ、高糖、低剪切力都可以明顯增加細胞內(nèi)活性氧的水平，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最后促進內(nèi)皮細胞凋亡。相關(guān)文獻報道紅花黃色素通過抑制ROS的產(chǎn)生和上調(diào)Bcl-2的表達保護AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷[24]。白藜三醇可能通過部分抑制NOX4活性改善氧化應(yīng)激損傷。輔酶Q10是一種有效的抗氧化試劑，并能通過改善AngⅡ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙,治療相關(guān)的心血管疾病[25]。內(nèi)臟脂肪組織源的絲氨酸蛋白酶通過抑制caspase-3的激活和ROS的產(chǎn)生來保護丙酮醛誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷[26]。還有研究表明芝麻素一方面上調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠主動脈eNOS mRNA的表達,使內(nèi)皮細胞合成和釋放大量的NO；另一方面下調(diào)主動脈NADPH氧化酶p22phox和p47phoxmRNA的表達；恢復(fù)NO活性,達到降血壓的作用[27]。特別是心血管疾病跟糖尿病腎病與RBP4(retinol-binding protein 4)增加有很大的關(guān)系可能是通過激活NOX和NF-KB抑制人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞上的炎癥因子[28]。這一系列研究說明NOX參與許多重要的病理和生理過程并跟血管內(nèi)皮細胞緊密聯(lián)系。藥物一方面可以選擇性減弱血管內(nèi)皮細胞NOX復(fù)合體亞基Rac-1的活性進而減輕血管內(nèi)皮功能失調(diào)；另一方面可以通過調(diào)控NOX表達改善體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)治療心血管疾病。

4 環(huán)氧化酶

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(prostaglandins,PGs)途徑中的一種關(guān)鍵酶。環(huán)氧化酶在內(nèi)皮細胞中有大量的表達，環(huán)氧化酶是一種雙功能酶，具有環(huán)氧化酶和過氧化氫酶活性并都能保護細胞。目前認為環(huán)氧化酶具有三個亞型，即Cox-1、Cox-2和Cox-3。在心血管疾病，Cox-2作為誘導(dǎo)酶發(fā)揮保護作用,而Cox-1作為結(jié)構(gòu)酶參與合成前列腺素并實施生理性保護功能。血管內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生內(nèi)皮源性收縮因子引起內(nèi)皮依賴性收縮,這一過程是通過Cox-1催化生成前列腺素類物質(zhì)激活血管平滑肌細胞上的血栓素-前列腺素受體來啟動血管收縮。另外，Cox-1還作為生理性酶還具有保護胃黏膜、激活血小板及維持腎功能的作用，并參與巨噬細胞分化[29]。已發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林主要抑制血小板Cox-1,可預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。前列腺環(huán)素和前列腺素E2作為內(nèi)皮細胞代謝滅活脂類產(chǎn)物，對血管腔、區(qū)域血流量和血管生成有較強的調(diào)節(jié)作用。許多心血管危險因素像細胞因子、膽固醇和脂蛋白都可誘導(dǎo)Cox-2高表達，在病理狀態(tài)下誘導(dǎo)Cox-2的活性不僅可以調(diào)節(jié)炎癥、疼痛、發(fā)熱和其它異常，還參與組織修復(fù)。但是，Cox-2在動脈粥樣硬化時其表達量下降[30]暗示著Cox-2可以在一定程度上保護動脈粥樣硬化損傷的血管。又有文獻報道，組織局部缺血缺氧時Cox-2表達上調(diào),并且其上調(diào)又能通過自身途徑影響新生血管的生成[31]。

環(huán)氧化酶催化合成的前列腺素有兩方面的功能：擴張血管和收縮血管。一方面前列環(huán)素抑制對血小板積聚，促進血管擴張；另一方面血栓素A2促進血小板積聚效果，促進血管收縮。一旦血管發(fā)生病變，環(huán)氧化酶依賴的血管調(diào)節(jié)張力失去平衡，則血管以收縮為主。目前有發(fā)現(xiàn)Cox-2與抑制腫瘤的生長有著密切的關(guān)系[32]。短期的缺氧會增強內(nèi)皮細胞血管生成能力，其中就涉及到Cox-2/PGE2 信號傳導(dǎo)[33]。有實驗證明晚期糖基化終末產(chǎn)物通過激活NF-KB誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞中Cox-2的表達[34]。隨后發(fā)現(xiàn)H2O2能誘導(dǎo)Cox-2的活性參與內(nèi)皮修復(fù)過程，這就暗示著Cox-2能通過保護受損的內(nèi)皮細胞對心血管發(fā)揮有益作用[35]。

最近有研究Ocimum basilicum L(OBL)作為一種新型的中草藥其提取物在時效和量效上增加6-酮-前列腺素F1α的含量和減少血漿中前列腺素E2和血清血栓素B2的含量，提示OBL可以抑制Cox-2和刺激內(nèi)皮 Cox-1表達來治療心血管疾病[36]。還有文獻表明Cox-2激活生成的PGs會增加細胞內(nèi)cAMP的濃度,可上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2表達及激活抗凋亡關(guān)鍵激酶Akt,抑制內(nèi)皮細胞凋亡[37]。塞來昔布作為Cox-2的抑制劑上調(diào)血管平滑肌中的血紅素氧合酶(Heme Oxygenase-1,HO-1)和錳超氧化物歧化酶(Manganese superoxide dismutase,MnSOD)抗氧化基因的表達發(fā)揮抗炎作用[38]。Cox-3是Cox-1的一個剪接變體，在心臟和腦中含量最豐富，具體功能機制不清楚。

5 其它酶類

除以上酶類外，內(nèi)皮細胞還可以合成和分泌其它重要酶類，如內(nèi)皮脂肪酶(Endothelial Lipase,EL)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMPs)等。EL在內(nèi)皮細胞主要調(diào)控脂蛋白的新陳代謝。各種炎癥刺激、免疫反應(yīng)和高糖高脂等多種因素都可調(diào)控其活性及表達。已發(fā)現(xiàn)EL與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關(guān)，EL表達增加會降低高密度脂蛋白水平，在2型糖尿病患者的EL水平明顯增加，但是它與高糖或者糖化血紅蛋白并無直接聯(lián)系[39]。目前已知MMPs有26個家族成員，其中人們認識較清楚的是MMP-2和MMP-9，其主要功能是降解細胞外基質(zhì)。MMP-2的產(chǎn)生和活化不僅與新生血管的生成有關(guān)，而且還與血管的通透性作用有關(guān)。有文獻就報道了MMP-2介導(dǎo)了VEGF增加血管內(nèi)皮細胞對低密度脂蛋白的通透性[40]。洛伐他汀可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞中TNF-α誘導(dǎo)MMP-9的表達，一方面可能因為抑制細胞因子的產(chǎn)生或者抑制核轉(zhuǎn)錄因子的激活，另一方面可能是抑制HMG-COA還原酶的合成。其間具體機制還不是很清楚[41]。洛伐他汀還可以改善內(nèi)皮細胞的功能，減少血栓的形成和炎癥反應(yīng)等作用。在炎癥應(yīng)答時，多種炎癥因子(如TNF-α，IL-10和bFGF)都可以上調(diào)MMPs的水平，MMPs對動脈粥樣硬化斑塊處的血管重構(gòu)，斑塊的不穩(wěn)定性完整性及其破裂誘發(fā)的血管疾病都有著重要的作用。最近還有研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)MMP-2基因的過表達可引起胰島細胞凋亡增加胰島素分泌功能下降[42]，這也就說明了MMP-2可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，血管內(nèi)皮不僅是血管和血液之間的屏障，而且是人體重要的內(nèi)分泌和旁分泌器官。內(nèi)皮細胞功能是否受損最終影響心、腦、腎等重要臟器血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展。內(nèi)皮功能的檢測或者是內(nèi)皮上各種酶的表達變化已經(jīng)作為一個綜合指標來證明動脈是否正常或者預(yù)防心血管疾病的關(guān)鍵因素。今后的主要任務(wù)，應(yīng)該是進一步研究內(nèi)皮細胞分泌酶及其與疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)這些酶的機制與靶點?；蛘咭赃@些酶為靶點，深入研究中醫(yī)中藥對相關(guān)疾病治療機制。這些研究將為進一步揭示血管內(nèi)皮細胞功能和防治心血管疾病具有重要意義。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.025

2014-08-27；

2014-10-14

國家自然科學(xué)基金(81173060)，南華大學(xué)留學(xué)歸國科研啟動基金(2010XQD44).

*通訊作者，E-mail:qinxuping@sohu.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)