王 鳳,杜文婷,劉 萍,章怡祎

H型高血壓發(fā)病機制及診療進展

王 鳳1,杜文婷2,劉 萍2,章怡祎2

H型高血壓;發(fā)病機制;治療;研究進展

根據(jù)循證醫(yī)學和臨床研究數(shù)據(jù),H型高血壓是指伴有血漿同型半胱氨酸(homocy steine,Hcy)升高的原發(fā)性高血壓,其中Hcy升高是指空腹血漿總Hcy濃度水平超過10μmo l/L,將此定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia,HHcy)[1]。高血壓病和高同型半胱氨酸血癥間具有良好的協(xié)同作用,是腦卒中重要危險因素,可導致血管疾病的風險比達11.3[2]。另有研究表明Hcy每升高5μmol/L,腦卒中風險增加59%,而Hcy降低3μmo l/L可降低腦卒中風險約24%[3]?！睹绹渲须s志》把HHcy作為腦卒中一級預防中潛在的可變危險因素[4]。在我國,H型高血壓占高血壓的75%(男性91%,女性60%)[5]。正是由于H型高血壓對腦卒中防治的特殊性,所以降低Hcy,降低血壓,預防卒中,成為中外學者研究的熱點。目前較常采用的方法之一就是在服用西藥降壓的基礎上,補充葉酸片、維生素B片和依那普利葉酸片等,降低HHcy,降低血壓的同時,是否能夠降低卒中的發(fā)生率,仍存在爭議。

中醫(yī)從整體觀念,辨證論治出發(fā),為H型高血壓病的防治及卒中的治療及預防提供了新的可借鑒方法。本研究擬從Hcy的生成代謝、H型高血壓的可能發(fā)病機制、中西醫(yī)診療進展等方面進行闡釋。以期對防治H型高血壓病和預防卒中提供新的理論依據(jù)。

1 Hcy的生成代謝

Hcy是DeVgneaud在1932年發(fā)現(xiàn),是人類不能從食物中直接獲得的一種含硫氨基酸,是蛋氨酸在脫甲基代謝過程中的中間產(chǎn)物,具有細胞毒性。血漿Hcy存在氧化型和還原型兩種形式,和可重新分布的兩種狀態(tài):結合型和游離型,所以常規(guī)測定的是血漿中總Hcy。它受遺傳、年齡、性別、飲食習慣、營養(yǎng)、疾病、藥物等因素影響。在國外,Hcy的正常水平為(5~15) μmo l/L,理想水平為10μmol/L以下,根據(jù)血漿Hcy數(shù)值不同,將HHcy分為輕度(16μmo l/L~30μmo l/L)、中度(31μmol/L~100μmol/L)及重度(>100μmol/L)三種類型。在我國,鑒于Hcy與高血壓及卒中的關系,中國高血壓病防治指南2010年修訂版規(guī)定,空腹血漿總Hcy>10μmo l/L為HHcy的診斷標準[6]。

Hcy的代謝途徑主要有有以下幾種:①重甲基化途徑。四氫葉酸經(jīng)5,10-甲烯四氫葉酸還原酶(methylenetetra-hydrofo late reductase,MTHFR)催化,產(chǎn)生N5-甲基四氫葉酸,N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體,在葉酸和維生素B12的輔助下,同時需要甲硫氨酸合成酶(MS)的催化,Hcy重新甲基化再合成甲硫氨酸。②甲基化的替代途徑。在肝細胞內(nèi)完成,甜菜堿作為甲基供體,在甜菜堿-Hcy甲基轉移酶催化下,生成甲硫氨酸。③轉硫途徑。在維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化下,與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進一步裂解為半胱氨酸、胱氨酸、α酮丁酸、硫酸和水,這些產(chǎn)物可合成蛋白質、谷胱甘肽,或進入三羧酸循環(huán)氧化供能。④釋放到細胞外液。⑤在重金屬離子(Fe3+或Ca2+)存在下,Hcy自身氧化。

2 H型高血壓病的可能發(fā)病機制

關于H型高血壓病的確切發(fā)病機制,目前研究尚不清楚,可能的機制有:①HHcy通過氧化應激反應產(chǎn)生大量自由基,刺激血管壁,造成內(nèi)皮細胞受損,使內(nèi)皮源性NO、內(nèi)皮素(ET)等舒張血管的物質合成減少,血管擴張性降低,血管硬化,造成血壓增高[7]。②免疫炎癥機制。在高血壓病程中炎癥因子可直接參與局部和系統(tǒng)性的炎癥反應[8],這些炎癥因子對血管內(nèi)皮細胞造成損傷,使血管對內(nèi)皮依賴性舒血管物質的反應性減弱,導致血管阻力加大,從而加重動脈血管損傷,加速動脈硬化,促使血壓升高。胡兆霆等[9]研究證實,高Hcy及炎癥因子高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)纖維蛋白原(FIB)等水平與頸動脈損害有關,而頸動脈損害與中風密切相關,Hcy的升高為可變性因素。③血栓前狀態(tài)(p rothrombotic state,PTS),是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結的病理狀態(tài),即機體可能發(fā)生血栓形成的狀態(tài)。主要是在凝血功能的紊亂、血管內(nèi)皮細胞的損傷、血液流變學和血小板改變等共同作用下,引起止血、凝血與纖溶系統(tǒng)失衡,利于血栓形成的病理狀態(tài)[10]。該病理狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展可貫穿于疾病始終,目前測量指標相對較多,如血栓調節(jié)蛋白(thrombomodu lin,TM),組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type p lasminogen ac tiva tor,t-PA),血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)等[11]。陳默野等[12]研究受試者血漿血管性血友病因子(vWF)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)、組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和纖維蛋白原(FIB),表明H型高血壓患者具有更高的血栓形成風險,此時易誘發(fā)血栓形成,而降低動脈彈性,使動脈硬化,導致血壓升高。④亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因突變。MTHFR在體內(nèi)是主要催化5,10-亞甲基四氫葉酸到5-亞甲基四氫葉酸的還原反應,受體內(nèi)葉酸水平、Hcy水平的調節(jié)。項青云等[13]研究6城市480例患者服用不同劑量的葉酸,證實輕中度高血壓病患者中MTHFR C677T的基因型對葉酸的療效具有一定的作用。可見MTHFR是Hcy和葉酸代謝過程中的關鍵酶。目前發(fā)現(xiàn)MTH-FR基因有14個突變位點, C677T是比較常見的突變位點。有研究表明在體內(nèi)攝入葉酸過低時,MTHFR C677T基因突變,會導致血漿Hcy升高[14],高Hcy血癥通過損傷血管內(nèi)皮,誘發(fā)免疫炎癥反應等上述機制,造成血管順應性下降,最終使得血壓升高。以上機制最終促進動脈粥樣硬化的發(fā)生,進而導致腦卒中的發(fā)生。

3 H型高血壓的診療進展

3.1 H型高血壓的西醫(yī)診療進展 西醫(yī)對H型高血壓治療目前多采用在降壓治療基礎上補充葉酸[15],能夠使同型半胱氨酸下降超過20%,進而使腦卒中風險顯著下降25%[16]。根據(jù)Hcy的生成代謝需要,加用維生素B12、維生素B6[17]藥物,取得了良好療效。雖然大多數(shù)藥物效果較好,但長期服用容易造成以心血管、肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)等為主的損害,出現(xiàn)糖、脂、尿酸代謝紊亂等不良反應[18]。我國學者創(chuàng)新研制成功的依那普利葉酸片在大量臨床實踐中得到了肯定療效。陳光亮等[19]研究表明,依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險因素(高血壓、高同型半胱氨酸、低葉酸)綜合防治的復方創(chuàng)新藥物,已經(jīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市,補充葉酸可以顯著降低腦卒中發(fā)生風險,降壓的同時降低同型半胱氨酸是預防腦卒中的最佳策略。李建平等[5]從療效和安全性著手,證實依那普利葉酸片用于輕、中度原發(fā)性高血壓病患者降壓,降低同型半胱氨酸安全、有效。國外學者VITATOPS研究表明[20],復合維生素組和安慰劑組在降低腦卒中再發(fā)和不良反應發(fā)生率方面沒有差別。沒有觀察到補充葉酸,能降低卒中風險,尤其在腦卒中二級預防中。Krista等[21]在一項隨機雙盲大樣本人群干預實驗中證實,MTHFR基因型CC型個體與TT型個體相比,在補充葉酸前后,其血漿葉酸含量更低而Hcy濃度更高(P<0.001),這種變化與補充葉酸的劑量大小沒有關系。綜合以上結果,目前西醫(yī)療效也是有待進一步研究和提高。

3.2 H型高血壓的中醫(yī)診療進展 中醫(yī)學中沒有H型高血壓這一病名,其歸屬于眩暈、頭痛、中風、風眩等病證門類中。其病位在絡脈和腦竅,和脾失健運、痰濁內(nèi)生,腎失開闔、聚濕成痰成瘀,痰瘀交阻日久導致肝腎陰虛、肝陽上亢皆有關系。脾主升,主運化,胃主降,主受納,脾胃為后天之本,氣血生化之源。若脾胃素弱,或嗜酒肥甘、饑飽無常,或七情所傷,或勞逸失度等,損及脾胃,健運失職,導致水谷不化精微,氣血運行失調,聚濕成痰,痰濕中阻,阻滯氣機,清陽不升,濁陰不降,上蒙腦竅。腎為先天之本,其功能失調則開闔失司,引起水液代謝紊亂,水濕聚而成痰,痰濁阻滯氣血運行,形成瘀血,瘀阻脈絡。因此,脾失健運、腎失開闔是其基本病因,痰瘀交阻是其病機關鍵?！端貑枴分杏小耙蛴跐?首如裹”,元代朱丹溪指出無痰則不作眩等理論,可見痰瘀貫穿于H型高血壓病病程的始終。以西醫(yī)觀點探尋痰瘀本質,或許是高Hcy血癥等因素,通過損傷血管內(nèi)皮,引起免疫炎癥反應,誘發(fā)血栓形成等產(chǎn)生系列級聯(lián)生物學效應,引起動脈硬化,最終形成高血壓、腦卒中。

對于相關的中醫(yī)證型研究,臨床參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版),分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛4個證型[22]。而有從痰、從瘀、從虛論治的不同,經(jīng)臨床驗證都是治療H型高血壓病的有效措施。龐英華[23]認為痰濁是高Hcy血癥的主要病理因素,以半夏白術天麻湯加減治療H型高血壓,能增強降壓療效,在降低血漿Hcy濃度的同時,改善患者癥狀。王強等[24]采用天麻鉤藤飲聯(lián)合福辛普利,治療H型高血壓陰虛陽亢證患者,結果表明二者在降低血漿Hcy水平方面沒有差異,但是中藥復方組在降壓和改善患者臨床癥狀方面,優(yōu)于西藥組。現(xiàn)代藥理學研究證實,中成藥逐瘀通脈膠囊具有降低血液黏度、纖維蛋白原和血脂的作用,抑制血小板聚集,改變血液流變學指標,降低毛細血管的通透性等諸多功效[25]。楊許慧等[26]采用在基礎降壓和口服葉酸基礎上,給予逐瘀通脈膠囊佐治,證實逐瘀通脈膠囊能改善H型高血壓患者血栓前狀態(tài)。

4 結 語

中藥復方配伍應用西藥,可有效降低血壓水平,降低血漿Hcy,改善患者自覺癥狀,預防相關的并發(fā)癥,提高生活質量,發(fā)揮全身調節(jié)作用。從長期治療用藥考慮,使用中藥復方,毒副反應較小,配伍應用西藥,可以提高臨床療效有望成為今后H型高血壓臨床研究的方向,同時也為中醫(yī)藥治療H型高血壓,預防腦卒中提供理論依據(jù)。

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R544 R256.2

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.015

1672-1349(2015)07-0906-03

2014-05-10)

(本文編輯王雅潔)

上海市科學技術委員會實驗動物研究資助項目(No. 12140902602);上海市優(yōu)秀學術帶頭人計劃(No.12XD 1404700)

1.上海中醫(yī)藥大學在讀博士研究生(上海200032);2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院

劉萍;E-mail:phenix-wang@126.com