鄭天衡，黃海俠，張曉林，宋彥彥，肖晶晶，吳卓麗，黃東雅，王少石

（*：并列第一作者）

（接上期）

腦靜脈竇血栓形成

腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）的診斷和治療指南已經(jīng)出版。

估計(jì)CVST的年發(fā)病率是3/1 000 000～4/1 000 000。雖然CVST占所有卒中的比例不到1%，但診斷此病非常重要，因?yàn)槠渲委煵煌趧?dòng)脈卒中。盡管目前僅有2項(xiàng)對照研究，但早期抗凝治療仍被認(rèn)為可以用于CVST的治療和早期二級預(yù)防。

一項(xiàng)試驗(yàn)對調(diào)整劑量的普通肝素（部分凝血活酶時(shí)間≥2倍對照組）與安慰劑進(jìn)行比較。由于肝素療效顯著優(yōu)于安慰劑（P＜0.01），在納入20例患者后該研究就提前終止。隨機(jī)分配到肝素組10例患者中8例完全恢復(fù)，其余2例遺留輕度神經(jīng)功能缺損。安慰劑僅1例完全恢復(fù)，3例死亡。該研究組還報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，43例伴有CVST的顱內(nèi)出血患者中，27例接受調(diào)整劑量的肝素治療，肝素治療組死亡率顯著低于非抗凝治療組。

另一項(xiàng)小樣本（n=59）CVST的隨機(jī)研究對那曲肝素（每千克體重90抗凝血因子Ⅹa單位，2次/日）與安慰劑的療效進(jìn)行比較。3個(gè)月后隨訪，抗凝組和安慰劑組分別有13%和2l%的患者轉(zhuǎn)歸不良［相對危險(xiǎn)度（relative risk reduction，RRR）38%，無顯著性差異］，并且分別有2例和4例患者死亡。合并顱內(nèi)出血患者也被納入研究，此外，兩組均無新發(fā)的癥狀性顱內(nèi)出血。

對這兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的Cochrane薈萃分析結(jié)果顯示，抗凝治療相關(guān)性死亡的合并相對危險(xiǎn)度為0.33［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.08～1.21］，死亡或生活依賴的合并相對危險(xiǎn)度為0.46（95%CI 0.16～1.31）。兩項(xiàng)研究均未觀察到有新發(fā)的癥狀性顱內(nèi)出血。1例抗凝治療后，出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道出血。對照組2例患者（安慰劑組）診斷可能合并肺栓塞（1例為致死性）。根據(jù)這兩項(xiàng)研究，推薦在CVST急性期給予肝素或低分子肝素抗凝治療，而不管是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。

盡管大多數(shù)CVST患者接受抗凝治療后可恢復(fù)，但仍有9%～13%的患者轉(zhuǎn)歸不良，這可能與血管不完全再通或持續(xù)性血栓形成有關(guān)。已有許多關(guān)于CVST侵入性血管內(nèi)治療的描述，包括直接經(jīng)導(dǎo)管藥物溶栓和機(jī)械取栓，或機(jī)械取栓同時(shí)溶栓治療。但這些治療方法的證據(jù)僅來自于一些小樣本研究報(bào)道，并未得到任何隨機(jī)對照研究或大樣本研究支持。但對于一些難治性患者，如給予抗凝或其他標(biāo)準(zhǔn)治療后仍出現(xiàn)臨床惡化，或顱內(nèi)高壓持續(xù)進(jìn)展，則可考慮采用這些治療方法。

尚無隨機(jī)對照研究來指導(dǎo)抗凝治療的持續(xù)時(shí)間，有報(bào)道對于初發(fā)事件，治療持續(xù)時(shí)間為3～12個(gè)月。與存在短暫性（可逆性）危險(xiǎn)因素如口服避孕藥的患者相比，存在遺傳性血栓形成傾向的患者需要更長的抗凝治療時(shí)間。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示，CVST的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1.5%，盡管研究中大多數(shù)患者接受抗凝治療超過3個(gè)月，但在這項(xiàng)觀察性研究中并未觀察到抗凝治療的影響。由于缺乏CVST抗凝治療持續(xù)時(shí)間的研究，遵循顱外深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的現(xiàn)行指南是合理的，包括伴有短暫性危險(xiǎn)因素的首次DVT患者需抗凝治療3個(gè)月，原因不明的首次DVT患者需抗凝治療至少3個(gè)月，再次原因不明的DVT復(fù)發(fā)患者需長期抗凝治療。盡管沒有資料支持，但在華法林抗凝結(jié)束后，通常給予長期抗血小板治療。

腦靜脈竇血栓形成推薦意見

1.抗凝治療適用于急性CVST患者，甚至可用于經(jīng)過選擇的伴有顱內(nèi)出血的患者（Ⅱa類推薦；B級證據(jù)）（建議修改）。

2.CVST患者如沒有明確的血栓形成傾向，給予至少3個(gè)月的抗凝治療是合理的，隨后予抗血小板治療（Ⅱa類推薦；C級證據(jù)）。有明確血栓形成傾向的治療仍有爭議。

妊娠期卒中風(fēng)險(xiǎn)

卒中可發(fā)生在妊娠期、產(chǎn)褥期和產(chǎn)后。妊娠相關(guān)的動(dòng)脈缺血性卒中的發(fā)病率為每10萬次分娩4～26次，分娩前后3 d的風(fēng)險(xiǎn)最大。資料顯示，既往有過缺血性卒中的女性，將來妊娠過程中卒中再發(fā)的可能性極小。卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加是在產(chǎn)后期間，而并非在9個(gè)月的妊娠期內(nèi)，與首次卒中的風(fēng)險(xiǎn)一致。既往有動(dòng)脈缺血性卒中患者，其妊娠期間卒中再發(fā)的絕對風(fēng)險(xiǎn)取決于臨床情況，但病例系列研究顯示總體發(fā)生率為1/143或0.7%（95%CI 0.04%～4.4%）。該系列研究中40%的女性在妊娠前3個(gè)月并未接受預(yù)防性治療。這些資料表明，妊娠期間卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)一般較低（＜1%），與沒有血管危險(xiǎn)因素的青年人群年卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)類似。伴有血管危險(xiǎn)因素或有明確卒中病因的女性，包括易栓癥，其卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。

妊娠期抗栓治療

在既往有短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或卒中史的女性中，妊娠還會(huì)使抗栓治療的選擇變得復(fù)雜化。因?yàn)榕R床醫(yī)師必須權(quán)衡母親卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及抗栓治療對胎兒和母體的不利影響。

對于妊娠期的卒中預(yù)防，治療推薦基于以下兩種情況：①存在高危狀況，妊娠期外需要抗凝治療；②風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，妊娠期外推薦給予抗血小板治療。對第一種狀況的全面綜述超出了本指南的范圍。但可以參考美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)編寫組最近的詳細(xì)討論。有機(jī)械心臟瓣膜的妊娠女性是抗凝治療的最強(qiáng)指征和最佳選擇。對裝有機(jī)械心臟瓣膜的女性行卒中二級預(yù)防是個(gè)復(fù)雜問題，對于母體和胎兒均沒有完全安全的選用方法，因此，全面討論患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益及個(gè)體化推薦尤為重要。當(dāng)需要抗凝治療來預(yù)防再次卒中相關(guān)的其他高危因素（如心房顫動(dòng)）時(shí)，妊娠期外的處理類似于機(jī)械心臟瓣膜。妊娠期抗凝治療的推薦則依據(jù)美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南。

妊娠期外的高危狀況需要抗凝治療

考慮到妊娠期間的抗凝治療會(huì)有潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括胎兒畸形、預(yù)防血栓形成的有效性、對母體的影響，以及妊娠期間的藥效學(xué)變化。維生素K拮抗藥透過胎盤，妊娠6周至妊娠前3個(gè)月，是胚胎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期。在裝有機(jī)械心臟瓣膜的女性中使用肝素或低分子肝素后，其瓣膜血栓和母體栓塞的發(fā)生率比使用維生素K拮抗藥高。可考慮抗凝治療加阿司匹林75～100 mg用于伴有血栓形成高危風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)械瓣膜女性，與普通肝素相比，低分子肝素更具優(yōu)勢，在使用中發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。由于在妊娠女性中觀察到低分子肝素藥代動(dòng)力學(xué)的變化，因此，劑量應(yīng)該根據(jù)體重變化進(jìn)行調(diào)整，并隨時(shí)密切監(jiān)測抗Ⅹa因子水平。

妊娠期外的低危狀況需要抗血小板治療

妊娠期外的低危狀況推薦抗血小板聚集治療，然而妊娠前3個(gè)月前后的治療是有區(qū)別的。已有足夠的證據(jù)顯示，在妊娠前3個(gè)月給予小劑量阿司匹林（50～150 mg/d）是安全的。一項(xiàng)大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察妊娠3個(gè)月后給予60 mg阿司匹林預(yù)防先兆子癇，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后血流灌注略有增加（4% vs 3.2%），但是這種差異并未影響產(chǎn)后出血或硬膜外麻醉風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生或程度。小劑量阿司匹林對胎兒和新生兒是安全的，沒有證據(jù)表明其能增加出血的可能性及先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，對兒童早期發(fā)育也無不利影響。最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板藥物預(yù)防先兆子癇及其并發(fā)癥，可減少并發(fā)癥和妊娠不良反應(yīng)結(jié)局，如早產(chǎn)、低體重兒、足月過小兒，以及胎兒和新生兒死亡率。

在妊娠前3個(gè)月使用阿司匹林的安全性資料更加有限。因?yàn)榘⑺酒チ挚赏高^胎盤，在妊娠前3個(gè)月器官發(fā)育過程中使用阿司匹林可能會(huì)增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。目前的病例對照研究結(jié)果是不一致的，一些研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠前3個(gè)月服用阿司匹林會(huì)導(dǎo)致腹裂和無眼/小眼畸形。目前阿司匹林是美國食品和藥品管理局確定的D類藥物，這表明“有正面證據(jù)顯示該藥有導(dǎo)致人類胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)……但其潛在的獲益使該藥在妊娠女性中的使用仍得到保證”。目前尚無研究在妊娠期其他能替代抗血小板藥物的方法。

雖然肝素不能透過胎盤，因此不會(huì)有致畸胎或出血的風(fēng)險(xiǎn)，然而，其在治療方案中的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比并不像抗血小板治療所顯示的那樣清楚。除了心源性栓塞卒中外，肝素預(yù)防再次卒中的有效性仍無研究。

鑒于有關(guān)妊娠前3個(gè)月非心源性卒中二級預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的證據(jù)極度缺乏，因此，美國神經(jīng)科學(xué)會(huì)卒中和血管神經(jīng)病學(xué)分會(huì)的成員們在此問題上未取得一致意見也并不奇怪。40%的建議是阿司匹林81 mg，25%的建議不予以治療，10%的建議用肝素或低分子肝素，其余為其他選擇。由于調(diào)查的局限性，受訪者未能考慮到臨床的具體情況，包括風(fēng)險(xiǎn)因素的存在、既往卒中的機(jī)制或母體對風(fēng)險(xiǎn)的態(tài)度。

基于這些原因，在妊娠前3個(gè)月使用小劑量阿司匹林，肝素或低分子肝素，或不予治療均可以，取決于臨床的具體情況和母體對風(fēng)險(xiǎn)的態(tài)度。

產(chǎn)后哺乳期抗栓治療

現(xiàn)有證據(jù)表明，母親哺乳期給予抗栓治療是安全的，不會(huì)因母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。華法林在北美對于大多數(shù)患者來說為口服抗凝處方藥，屬極性非親脂性、高度蛋白結(jié)合。在服用華法林母親的母乳中，未檢測出華法林的藥物水平，對母乳喂養(yǎng)的嬰兒無誘導(dǎo)的抗凝血作用。對母乳喂養(yǎng)的嬰兒使用維生素K拮抗藥的安全性不明確。普通肝素不能進(jìn)入母乳，哺乳母親可以安全使用。雖然低分子肝素在母乳中能檢測到，但是乳汁中含量很少，且肝素的口服生物利用度低，不可能對喂養(yǎng)嬰兒有相關(guān)的臨床影響。服用阿司匹林的母親的母乳中含有水楊酸和水楊酸代謝物。母親攝入高劑量的阿司匹林，會(huì)導(dǎo)致嬰兒代謝性酸中毒，且理論上存在血小板功能障礙及胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)或瑞氏綜合征。不過，目前尚無報(bào)道在哺乳期使用小劑量阿司匹林對嬰兒的不利影響。

妊娠期推薦意見

1.對于高危血栓栓塞狀態(tài)需要抗凝治療的缺血性卒中或TIA妊娠患者，可考慮下述方案：

a.妊娠期間低分子肝素皮下注射，每日2次；劑量調(diào)整至：皮下注射后4 h，抗Ⅹa水平達(dá)到廠商推薦峰值；

b.妊娠期間劑量調(diào)整的普通肝素，皮下注射，12 h一次；保持中位部分凝血酶活化時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）至少是對照組的2倍或維持抗Ⅹa肝素水平在0.35～0.7 U/ml；

c.先使用普通肝素或低分子肝素直到第13周，隨后使用維生素K拮抗藥直至分娩，再重新使用普通肝素或低分子肝素（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（建議修改）。

2.對于高危血栓栓塞狀態(tài)接受調(diào)整劑量的低分子肝素抗凝治療的缺血性卒中或TIA妊娠患者，若計(jì)劃分娩，則引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)前停用低分子肝素至少24 h是合理的（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

3.對于在妊娠期外應(yīng)該接受抗血小板治療的低?；颊撸瑧?yīng)根據(jù)臨床情況在妊娠前3個(gè)月選擇普通肝素、低分子肝素治療或不治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

4.對于在妊娠期外應(yīng)該接受抗血小板治療的低?；颊?，在妊娠前3個(gè)月后采用低劑量阿司匹林（50～150 mg/d）是合理的（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）（建議修改）。

哺乳期女性推薦

1.妊娠期外需接受抗凝治療的高危哺乳期患者，應(yīng)用華法林、普通肝素或低分子肝素是合理的（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

2.妊娠期外推薦給予抗血小板治療的低危哺乳期患者，可考慮給予低劑量阿司匹林（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

顱內(nèi)出血后的抗凝管理

臨床醫(yī)師面臨的最困難的問題之一是

腦出血患者的抗凝管理。在美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）自發(fā)性腦出血治療指南中已經(jīng)討論了腦出血急性期的管理，本文將討論腦出血急性期后的管理問題。

有幾個(gè)關(guān)鍵變量需要注意：包括出血部位、患者年齡、再出血風(fēng)險(xiǎn)和抗栓治療指征。大多數(shù)的研究和病例系列報(bào)道集中在因機(jī)械心臟瓣膜和心房顫動(dòng)患者而接受抗凝治療后發(fā)生顱內(nèi)出血和硬膜下血腫的患者，但發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血的案例卻鮮有報(bào)道。在所有情況下，必須對再出血風(fēng)險(xiǎn)和缺血性腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間進(jìn)行權(quán)衡?？傮w而言，關(guān)于顱內(nèi)出血后是否恢復(fù)抗栓治療，以及何時(shí)開始等問題，目前尚缺乏大樣本、前瞻性、隨機(jī)研究來回答這些重要的管理問題。

華法林相關(guān)性顱內(nèi)出血主要發(fā)生在因靜脈血栓、卒中預(yù)防、源自于機(jī)械心臟瓣膜或心房顫動(dòng)的系統(tǒng)性動(dòng)脈栓塞而應(yīng)用華法林治療的患者。當(dāng)發(fā)生顱內(nèi)出血后停止華法林治療，這些患者會(huì)因他們潛在的自身相關(guān)情況處于靜脈或動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而如果恢復(fù)抗凝治療，則可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。決定是否以及何時(shí)恢復(fù)抗凝治療，必須要考慮到再次顱內(nèi)出血或動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)性。然而，遺憾的是，目前尚沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚪鉀Q這一問題。

目前能獲得的資料主要來自于觀察性隊(duì)列研究，對重新啟動(dòng)華法林治療或停用華法林的患者的結(jié)局進(jìn)行比較。這些研究一致發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師更愿意為年輕患者和機(jī)械心臟瓣膜的患者恢復(fù)抗凝治療，而不是那些因心房顫動(dòng)接受抗凝治療的患者。因此，所報(bào)道的缺血性和出血性卒中轉(zhuǎn)歸比率也受這些選擇決定的影響。在來自于加拿大卒中網(wǎng)絡(luò)13個(gè)中心的284例華法林相關(guān)性腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，有91例患者在院期間重新啟動(dòng)華法林治療，隨訪1年后華法林治療患者的再出血發(fā)生率是2.5%，而未予華法林治療患者的再出血發(fā)生率是0（P值未提及），華法林治療患者的死亡率并無顯著降低［比值比（odds ratio，OR）0.79，95%CI 0.43～1.43］。一個(gè)單中心隊(duì)列研究，評估了52例華法林相關(guān)性顱內(nèi)出血患者，其中23例重新啟動(dòng)華法林抗凝治療，大多數(shù)為出血后2周內(nèi)開始，在23例重新啟動(dòng)華法林抗凝治療患者中，平均超過43個(gè)月的隨訪，其中有3例患者再次顱內(nèi)出血（1例與華法林相關(guān)，2例與外傷相關(guān)），在29例未啟動(dòng)華法林治療的患者中，4例患者發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞事件（3例缺血性卒中，1例系統(tǒng)性栓塞）。

鑒于這些比較恢復(fù)華法林或停止華法林治療后結(jié)局的對照數(shù)據(jù)都來自于小樣本觀察性研究，因此，不能為臨床上何時(shí)及是否啟動(dòng)華法林治療提供充足有效的證據(jù)。然而，綜合前述，顱內(nèi)出血后重新啟動(dòng)抗凝治療的患者再出血發(fā)生率實(shí)際上并不高于未應(yīng)用華法林治療的患者?；陲B內(nèi)出血患者人群的隊(duì)列研究顯示，初始治療未予華法林的患者估計(jì)再次顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)為每年2.1%～3.7%。最近，新西蘭一家醫(yī)院的報(bào)道，在所有急性期住院幸存下來的患者中，第1年再出血發(fā)生率為2.1%，之后下降至平均每年1.2%，在獲得更多的可靠證據(jù)之前，這些非對照研究資料有助于作出臨床治療決策。

觀察性研究也有助于評估個(gè)體發(fā)生再次顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。引起新發(fā)或復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床特征可能包括出血部位、高齡、高血壓、抗凝治療、透析、腦白質(zhì)疏松及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）呈現(xiàn)微出血等。MRI顯示的微出血（經(jīng)常見于梯度回波成像）可提示潛在的微血管病變或腦淀粉樣血管病。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血患者應(yīng)用華法林抗凝治療的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是9.3%，而MRI未顯示先前出血的患者為1.3%。一項(xiàng)決策分析研究建議，反對伴有心房顫動(dòng)的腦葉出血患者重啟抗凝治療。

一旦作出重啟抗凝治療的決定，時(shí)間是關(guān)鍵的考慮因素。臨床醫(yī)師經(jīng)常擔(dān)心，早期重啟抗凝治療可能導(dǎo)致本可避免的再次顱內(nèi)出血，但同時(shí)也擔(dān)心延遲抗凝治療將使患者處于動(dòng)脈血栓栓塞的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中。目前尚沒有確切的資料指導(dǎo)這一決定，只有非對照觀察研究。幾項(xiàng)病例系列和小樣本隊(duì)列研究，對顱內(nèi)出血后未予抗凝治療的患者進(jìn)行了數(shù)天和數(shù)周的隨訪，很少有報(bào)道發(fā)生缺血性卒中的病例，30 d內(nèi)缺血性卒中的發(fā)生率是0～2.1%。

為盡量評估缺血性卒中和再發(fā)性顱出血的雙重風(fēng)險(xiǎn)，最近一項(xiàng)來自于瑞典和加拿大3家醫(yī)院、納入234例華法林相關(guān)性顱內(nèi)出血患者的觀察隊(duì)列研究專門檢查了抗凝治療的啟動(dòng)時(shí)間。存在心臟指征而應(yīng)用抗凝治療且存活1周的132例患者中，如果在發(fā)生初次出血后10～30周啟動(dòng)華法林抗凝治療，合并缺血性卒中和再次顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)將降至最低。這一發(fā)現(xiàn)與目前2周內(nèi)恢復(fù)抗凝治療的建議相矛盾。在這項(xiàng)新研究中，不同的患者人群及患者選擇的不確定影響也許能解釋這些差異。毫無意外，由于缺乏更加可靠的數(shù)據(jù)，在顱內(nèi)出血管理指南的更新并未提及何時(shí)恢復(fù)抗凝治療的問題。

對于具有適應(yīng)證需要早期恢復(fù)抗凝治療的患者，一些研究表明，對于急性期治療，與重新口服華法林相比，靜脈應(yīng)用肝素（部分凝血活酶時(shí)間是正常值的1.5～2.0倍）或低分子肝素可能是更為安全的選擇。華法林逆轉(zhuǎn)失敗且不能達(dá)到正常國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），會(huì)導(dǎo)致再出血風(fēng)險(xiǎn)增加。而靜脈注射肝素部分凝血活酶時(shí)間不能達(dá)到治療目標(biāo)，會(huì)導(dǎo)致缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高。靜脈注射肝素很容易調(diào)整劑量及停用，發(fā)生再出血時(shí)也會(huì)迅速被魚精蛋白逆轉(zhuǎn)。不推薦推注肝素，因?yàn)檠芯孔C實(shí)推注肝素會(huì)增高出血風(fēng)險(xiǎn)。在這種狀況下應(yīng)用其他抗凝制劑的隨機(jī)對照研究幾乎沒有。

缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化的病程和自然史與顱內(nèi)出血并不相同?？傮w而言，出血轉(zhuǎn)化通常是無癥狀的，或僅引起輕微癥狀，其體積或范圍局均很少發(fā)展，而且相對普遍出現(xiàn)。一些病例系列認(rèn)為，只要存在適應(yīng)證且出血轉(zhuǎn)化未引起臨床癥狀，即使患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化也應(yīng)該繼續(xù)抗凝治療。對每一病例都必須根據(jù)出血轉(zhuǎn)化的大小、患者狀況及抗凝指征進(jìn)行個(gè)體化評估。

腦出血后抗凝治療的建議

1.抗栓治療相關(guān)性顱內(nèi)出血后重啟抗栓治療的決定，取決于隨后發(fā)生動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、患者的總體狀況，因此，必須對每例患者進(jìn)行個(gè)體化評估。腦梗死風(fēng)險(xiǎn)相對比較低的患者（例如，既往無缺血性卒中的心房顫動(dòng)患者）和顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（例如，腦葉出血或可能存在腦淀粉樣血管病的老年患者）或整體神經(jīng)系功能非常差的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板藥物預(yù)防缺血性卒中（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。

2.對于急性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫后需要啟動(dòng)抗凝或恢復(fù)抗凝治療的患者，治療時(shí)間尚不確定。然而對于大多數(shù)患者，≥1周后治療應(yīng)該是合理的（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。

3.對于出血性腦梗死患者，根據(jù)具體臨床情況和潛在的抗凝治療適應(yīng)證，可以考慮繼續(xù)抗凝治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）。

實(shí)施指南的特殊措施及指南在高危人群中的應(yīng)用

許多專業(yè)協(xié)會(huì)及政府機(jī)構(gòu)都發(fā)表了國家共識(shí)指南，目的是增加醫(yī)療保健提供者對于循證方法治療疾病的認(rèn)識(shí)。這一知識(shí)傳遞的方法假定僅靠對指南內(nèi)容認(rèn)識(shí)的增加即可導(dǎo)致醫(yī)生行為的實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)變，最終改變患者的行為及健康轉(zhuǎn)歸。但之前出版指南的經(jīng)驗(yàn)提示結(jié)果是相反的，卒中與冠狀動(dòng)脈疾病二級預(yù)防策略的依從性在20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初并沒有隨著普及指南得到顯著提高。具體例子包括人群中高血壓和高膽固醇血癥的控制甚至在全國指南出版后依然很差。因此，系統(tǒng)實(shí)施策略必須與指南的普及同步，以改變醫(yī)療衛(wèi)生提供者的實(shí)踐行為。

已提出的執(zhí)行策略包括促成策略（如，診室提醒）、加強(qiáng)策略（如，反饋）及傾向性策略（如，實(shí)踐指南）以改善衛(wèi)生實(shí)踐質(zhì)量。其中一項(xiàng)例子是AHA自發(fā)質(zhì)量改善項(xiàng)目——跟著指南走（Get With The Guidelines，GWTG），以醫(yī)院為基礎(chǔ)的模塊按指南實(shí)施對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心臟衰竭和卒中的二級預(yù)防。鼓勵(lì)參與卒中模塊的醫(yī)院從連續(xù)入院的急性卒中或TIA患者中識(shí)別和提取數(shù)據(jù)。經(jīng)過培訓(xùn)的人員從中提取數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、病史、腦功能成像、院內(nèi)治療、院內(nèi)事件、出院治療、咨詢、死亡率和出院目的地。醫(yī)院工作人員通過監(jiān)測指南依從性的結(jié)果達(dá)到質(zhì)量改善，并利用這些信息來重新設(shè)計(jì)治療方案。醫(yī)院通過合作的方式共享最佳實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。高績效的單位有資格獲取AHA的獎(jiǎng)勵(lì)。美國所有的州和地區(qū)都有代表，從社區(qū)醫(yī)院到大型三級醫(yī)院的各中心均參與指南的實(shí)踐。

卒中-GWTG項(xiàng)目已于2003年在全國實(shí)施。截至2013年3月，已有2000家醫(yī)院參加該項(xiàng)目，記錄了超過240萬患者的數(shù)據(jù)。首個(gè)百萬的卒中或TIA患者參與卒中-GWTG項(xiàng)目，并與卒中二級預(yù)防有關(guān)的多項(xiàng)措施的改進(jìn)相關(guān)。從2003到2009年間，已經(jīng)觀察到7項(xiàng)獨(dú)立的、循證方法的醫(yī)療措施獲得顯著改進(jìn)，絕對比例從出院時(shí)4.3%患者使用抗血栓藥物到51%患者戒煙（所有比較均P＜0.0001），有或無的方法使得具備7項(xiàng)干預(yù)措施的患者比例增加了40.3%（44% vs 84.3%，P＜0.0001）。調(diào)整患者和醫(yī)院的差異后，對6年內(nèi)有或無方法累計(jì)調(diào)整的優(yōu)勢比為9.4（95%CI 8.3～10.6，P＜0.0001）。同時(shí)也觀察到缺血性卒中和TIA患者的住院死亡率風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整和住院時(shí)長也有短暫改善。

一項(xiàng)覆蓋了106家卒中-GWTG項(xiàng)目醫(yī)院的觀察性隊(duì)列研究對2888例缺血性卒中或TIA的成年患者進(jìn)行從出院到3個(gè)月隨訪，估量他們的持久治療方案。包括使用抗血小板治療、華法林、降壓治療、降脂治療及糖尿病藥物。出院3個(gè)月，25%的受試者不再使用出院時(shí)開具的所有二級預(yù)防藥物。3個(gè)月的持續(xù)性與幾個(gè)易感因素相關(guān)，包括年齡、健康保險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)困難、地理區(qū)域及醫(yī)院規(guī)模。

另一個(gè)加強(qiáng)戰(zhàn)略的例子是疾病控制和預(yù)防中心的保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項(xiàng)目（Paul Coverdell National Acute Stroke Registry）。2001年在美國國會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下，由疾病控制和預(yù)防中心實(shí)施以報(bào)表為基礎(chǔ)的登記，以便估量、追蹤及改善急性卒中治療質(zhì)量。在8個(gè)州最初的3年試點(diǎn)階段之后，由疾病控制和預(yù)防中心提供資金和技術(shù)援助，州衛(wèi)生部門制定、實(shí)施及加強(qiáng)收集曾患急性卒中患者的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并把這些結(jié)果用于指導(dǎo)改進(jìn)醫(yī)院的急性卒中治療質(zhì)量。從2005年到2012年中期，超過25萬患者獲益于參加保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項(xiàng)目的醫(yī)院。目前，11個(gè)州的衛(wèi)生部門獲得保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項(xiàng)目的資助。卒中治療措施的年均改善被看作是貫穿10項(xiàng)循證方法的一種廣泛應(yīng)用。

進(jìn)入實(shí)施的挑戰(zhàn)，美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（the Institute of Medicine of the National Academy of Sciences）建議協(xié)作化醫(yī)療體系以整合預(yù)防和治療服務(wù)，促進(jìn)患者獲得循證治療。其中卒中整合治療的例子是過整體治療預(yù)防血栓栓塞事件復(fù)發(fā)（Preventing Recurrence Of Thromboembolic Events Through Coordinated Treatment，PROTECT）項(xiàng)目，該項(xiàng)目系統(tǒng)性實(shí)施，在急性TIA和缺血性卒中入院時(shí)就已知道8種藥物/行為二級預(yù)防措施可以改善腦血管病患者的預(yù)后。PROTECT項(xiàng)目的研究者對住院期間的8種藥物/行為二級預(yù)防措施檢查后發(fā)現(xiàn)結(jié)果雖好，但90 d的指南依從性存在差異。但沒有分析該人群的復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量或醫(yī)療費(fèi)用。需要更多的工作制訂干預(yù)措施來改善卒中二級預(yù)防的依從性，以便緊跟更多的急性卒中研究進(jìn)展。

最高危人群的識(shí)別及應(yīng)對

可能需要特殊措施來降低老年、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下及特殊種族等高危人群的卒中復(fù)發(fā)負(fù)擔(dān)，老年人的卒中風(fēng)險(xiǎn)增高，而且口服抗凝藥和頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）等治療的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也增高。但一些臨床試驗(yàn)并未納入足夠數(shù)量的80歲以上受試者以便在這一重要且日益增長的亞組人群中充分評估治療效果。在支架和血管成形術(shù)對動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)高危患者研究（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）中，僅1l%（776例CEA患者中有85例）的患者年齡＞80歲，而且高危和低危組CEA的比較證實(shí)卒中發(fā)生率無差異。相反，一些藥物治療（如，他汀類）試驗(yàn)的研究對象中則納入了相對較多的冠狀動(dòng)脈疾病和近期卒中的老年患者，并支持該人群的治療安全性及事件的減少。證實(shí)了治療的安全性及血管事件的減少，盡管還需要對老年人進(jìn)行進(jìn)一步研究。最近，來自卒中-GWTG項(xiàng)目的具體數(shù)據(jù)顯示，從2003年到2009年，針對＞50歲患者中每10歲為一個(gè)年齡段的人群，在卒中治療實(shí)施上都獲得了實(shí)質(zhì)的暫時(shí)性改善，與許多與年齡相關(guān)的治療差異都隨著時(shí)間推移而縮小或消除。這些和來自其他系統(tǒng)的數(shù)據(jù)均顯示，基于醫(yī)院治療卒中的年齡相關(guān)性差異可能隨著時(shí)間推移而減少。

社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下者之所以成為卒中高危人群，主要是因?yàn)樵撊后w能獲得的醫(yī)療服務(wù)有限。可獲得的普通疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱渲校┑尼t(yī)療服務(wù)仍然有限。這些限制主要?dú)w咎于個(gè)人資源有限，如缺乏醫(yī)療保險(xiǎn)、可用設(shè)施和專家因地理?xiàng)l件而不同，農(nóng)村經(jīng)常出現(xiàn)這種情況，或在發(fā)病數(shù)小時(shí)后才抵達(dá)醫(yī)院。許多農(nóng)村醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏足夠的緊急卒中治療資源以及針對卒中認(rèn)識(shí)和預(yù)防的廣泛性社區(qū)和專業(yè)教育服務(wù)。遠(yuǎn)程醫(yī)療是一種工具，支持改善農(nóng)村健康醫(yī)療、卒中急性期治療以及卒中一級和二級預(yù)防。在卒中-GWTG項(xiàng)目中，地域差異（南部、東北部、中西部、西部）在卒中預(yù)防中已被記錄在案。因地區(qū)而異的治療包括使用降脂藥物（72.5%～75.7%），抗高血壓藥（80.1%～83.6%），抗血栓藥物（95.6%～96.8%），深靜脈血栓形成的預(yù)防（88%～91.4%）以及減肥宣教（49.3%～54.7%）。

尤需關(guān)注的是，在已識(shí)別卒中風(fēng)險(xiǎn)最高的種族群體中努力進(jìn)行卒中預(yù)防，雖然從1990年到1998年美國的卒中病死率已下降了11%，但并非所有群體都均等獲益，不同種族間的顯著性差異仍持續(xù)存在。從2001到2004年的密歇根州卡弗代爾注冊研究中，黑種人較少得到戒煙咨詢服務(wù)（OR 0.27）。在卒中-GWTG項(xiàng)目中，對2003-2008年缺血性卒中患者進(jìn)行分析，檢查了種族和民族間基于指南治療的效果，在調(diào)整所有患者和醫(yī)療水平的差異后，所有3個(gè)種族/民族群體的治療質(zhì)量均獲改善，但并不均等。黑種人獲得以下治療的機(jī)會(huì)相對低于白種人，包括接受靜脈溶栓治療（OR 0.84）、預(yù)防深靜脈血栓形成（OR 0.88）、戒煙（OR 0.85）、抗栓藥物（OR 0.88）、心房顫動(dòng)的抗凝治療（OR 0.84）和降脂治療（OR 0.91）。西班牙裔接受的所有7種治療與白種人相似。庫帕斯克里斯蒂市腦病監(jiān)測（the Brain Attack Surveillance in Corpus Christi，BASIC）研究顯示墨西哥裔和非西班牙裔白種人的卒中危險(xiǎn)因素相似。美國退伍軍人事務(wù)部的研究證實(shí)，頸動(dòng)脈成像的種族差異在服務(wù)于少數(shù)民族的醫(yī)院（40%的黑種人住院治療卒中）是很明顯的，但未觀察到非少數(shù)民族醫(yī)院存在種族差異。高血壓在黑種人中的角色及其對卒中風(fēng)險(xiǎn)不成比例的影響已經(jīng)明確，但研究提示在全球范圍內(nèi)，不同黑種人種族之間的危險(xiǎn)因素也存在差異。

研究也表明婦女卒中后轉(zhuǎn)歸更差。卒中-GWTG項(xiàng)目有關(guān)性別與治療措施以及轉(zhuǎn)歸（住院病死率和出院回家）的關(guān)系表明，雖然性別差異在個(gè)人措施相對適度，但他們一致認(rèn)為女性的治療不大可能跟男性一樣?？傮w而言，女性接受（“全部或無”）的治療少于男性（66.3%vs 71.1%，OR 0.86，95%CI 0.85～0.87），并且不大可能出院回家（41.0% vs 49.5%，OR 0.84，95%CI 0.83～0.85）。需要進(jìn)一步研究來闡明在健康促進(jìn)行為及卒中治療上基于性別差異的原因和后果。

對于老年人、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下者、女性和特殊種族群體，關(guān)鍵問題是指南的貫徹實(shí)施不夠充分和不能遵循預(yù)防推薦。出院后治療的依從性也同樣受到這些差別的影響。

專家小組已指出了在多個(gè)層面采取措施的必要性。包括患者、醫(yī)療提供者和醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)。成立于2002年6月的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）卒中差異計(jì)劃小組（Stroke Disparities Planning Panel）已制定策略和項(xiàng)目目標(biāo)，包括建立數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)以及探索有效的社區(qū)影響項(xiàng)目和卒中預(yù)防設(shè)施。該專家組鼓勵(lì)在多民族地區(qū)，如德克薩斯州南部、曼哈頓北部（紐約）、伊利諾伊州和華盛頓特區(qū)開展卒中監(jiān)控項(xiàng)目和直接針對少數(shù)民族社區(qū)的卒中宣傳項(xiàng)目。聯(lián)邦政府需要通過與NINDS、疾病控制和預(yù)防中心、非營利性組織，如AHA／美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA），以及醫(yī)學(xué)專業(yè)組織如美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和卒中聯(lián)盟（Brain Attack Coalition）等共同合作，協(xié)調(diào)、發(fā)展和優(yōu)化循證卒中預(yù)防建議的落實(shí)。更多關(guān)注新的治療模式傳播，落實(shí)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療和疾病人群的需要和費(fèi)用，負(fù)有責(zé)任的醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)可能會(huì)尋找解決方法改善腦血管疾病和卒中的二級預(yù)防措施。擴(kuò)大家庭醫(yī)療，包括鄰近專家有助于培育基本治療和?？浦委熤g的巨大合作，朝著消除現(xiàn)有差距的目標(biāo)邁進(jìn)。此外，依從性的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償有可能為卒中幸存者提高治療質(zhì)量。從高質(zhì)量改善的登記項(xiàng)目中獲取可靠數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)確定基于指南治療的缺陷，并設(shè)計(jì)具有針對性的干預(yù)措施彌補(bǔ)這些缺陷，未來將不斷更新這些持續(xù)高質(zhì)量改進(jìn)的二級預(yù)防策略。

高危人群實(shí)施策略的推薦

1.對國家認(rèn)可、基于整體人群制定的循證指南的實(shí)施狀況進(jìn)行監(jiān)督是改善高危人群健康促進(jìn)行為，減少卒中醫(yī)療差距的基礎(chǔ)（Ⅰ類推薦；C級證據(jù)）（新推薦）。

2.推薦以醫(yī)院為基礎(chǔ)、自愿的質(zhì)量監(jiān)控和改進(jìn)項(xiàng)目，以提高國家認(rèn)可，基于整體人群的卒中二級預(yù)防依從性（Ⅰ類推薦；C級證據(jù)）（新推薦）。

（摘譯自：http：//stroke.ahajournals.org/content/early/2014/04/30/STR.0000000000000024）

（全文完）