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線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作綜合征5例分析

康 凌，鄭海虎

目的 總結(jié)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作 (MELAS )綜合征的臨床、影像、電生理、血清學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)及治療方法。 方法 回顧性分析5例MELAS綜合征患者的臨床資料。結(jié)果 本組患者中男2例，女3例，平均年齡24．3歲；均為卒中樣起病伴癲癇發(fā)作，視物不清2例，運(yùn)動(dòng)不耐受2例，偏癱1例，頭痛3例，認(rèn)知功能障礙3例，精神異常2例。頭顱MRI檢查提示頂、枕葉和 (或)顳葉長(zhǎng)或稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，及Flare高信號(hào)病灶，呈腦回樣改變，均未見強(qiáng)化。2例患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)有肌纖維變性，橫紋消失或斷裂，肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)。2例行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有mtDNA A3243G位點(diǎn)突變。 結(jié)論 MELAS綜合征好發(fā)于青少年，以卒中樣起病伴癲癇發(fā)作，可有視、聽力減退以及認(rèn)知功能障礙等； 病變主要累及雙側(cè)大腦半球后部皮質(zhì)(顳頂枕)，呈腦回樣改變；肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF。

線粒體腦肌病；高乳酸血癥；腦卒中樣發(fā)作；臨床特點(diǎn)；影像學(xué)；電生理；肌肉病理

線粒體腦肌病是一組臨床少見的代謝性疾病， 其特征為輕度活動(dòng)后即感到極度疲乏無力，休息后好轉(zhuǎn)，病變同時(shí)累及骨骼肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作 (MELAS)綜合征是一組由于線粒體DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)發(fā)生缺失或突變，線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的、以卒中樣發(fā)作(SLE)為主要臨床特點(diǎn)，并伴隨身材矮小、耳聾等多系統(tǒng)受累的母系遺傳性線粒體病[ 1，2 ]。本研究對(duì)5例MELAS綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討臨床、影像、電生理、肌肉病理等特點(diǎn)。

1 資 料

1．1 一般資料 收集2008年12月—2014年3月住院或曾經(jīng)住院的MELAS綜合征患者5例。2例行肌活檢確診，3例基因檢測(cè)。男2例，女3例；年齡14歲～37歲，平均24．3歲；病程1個(gè)月至6年，平均8個(gè)月。 該組患者既往體健，無特殊家族史。1例患者入院前診斷為腦梗死，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療1月余仍遺留精神癥狀。2例患者曾按病毒性腦炎、癥狀性癲癇治療，病情遷延、反復(fù)。3例中2例系母女。女兒13歲發(fā)病，母親37歲發(fā)病。2例男性患者中1例表現(xiàn)“癥狀性癲癇、雙下肢無力”，以“顱內(nèi)多發(fā)病變”住院。另一例因“頭痛、視物不清、反復(fù)癲癇發(fā)作”曾按照脫髓鞘疾病診治。其中4例均有癥狀性癲癇。

1．2 臨床表現(xiàn) 卒中樣起病或癲癇發(fā)作，伴有頭痛者多見。5例中視物不清2例，頭痛3例，偏癱1例，認(rèn)知功能障礙3例，偏癱1例，精神異常2例。運(yùn)動(dòng)不耐受2例。

1．3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、生化檢查、血?dú)夥治?、腫瘤標(biāo)記物、免疫全項(xiàng)指標(biāo)等均未見明顯異常；心電圖、胸部Χ線片、肝膽胰脾B超檢查未見異常。2例患者血清肌酶：肌酸激酶(CK)68 U/L～311 U/L。3例患者運(yùn)動(dòng)后血乳酸(7．4±1．5)mmol/L，比運(yùn)動(dòng)前血乳酸水平 (3．6± 1．1)mmol/L明顯升高，2例未能配合檢查。5例行腰穿腦脊液(CSF)檢查，2例有蛋白含量輕度升高，其他各項(xiàng)無異常。腦電圖(EEG)檢查重度異常1例，中度異常2例，輕度異常1例；其中3例顳葉出現(xiàn)棘波灶。3例肌電圖檢查顯示神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為感覺傳導(dǎo)速度減慢；未見異常1例；1例未能配合檢查。

1．4 影像學(xué)檢查 5例頭顱MRI檢查均異常，表現(xiàn)為腦回樣、片狀長(zhǎng)或稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)。病灶多集中于大腦后部，單側(cè)或雙側(cè)顳、頂、枕葉。其中頂、枕葉2例，顳、枕葉2例，或顳、頂、枕葉1例。只有1例大腦腳、丘腦累及。4例Flare、DWI高信號(hào)病灶，邊界不清，信號(hào)欠均勻，病灶呈灶狀壞死性改變；其中累及雙側(cè)3例。5例患者行MRI增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化。3例行頭顱CTA檢查均未見異常。

1．5 病理學(xué)檢查 5例中病理學(xué)檢查2例。該2例患者取肱二頭肌進(jìn)行病理檢查，分別予肌肉標(biāo)本HE染色及MGT染色。光鏡下觀察均可見肌纖維變性，橫紋消失或斷裂。肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)和紅色破碎纖維。3例患者在外院行線粒體腦肌病致病基因篩查，其中2例顯示mtDNA A3243G位點(diǎn)雜合突變。1例未顯示mtDNA A3243G位點(diǎn)雜合突變。

1．6 治療與預(yù)后 給予5例患者大劑量B族維生素、維生素C 和輔酶Q10，同時(shí)輔以清除自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗癲癇藥等治療；3周～4周后5例年輕患者臨床癥狀顯著改善出院。出院后門診隨訪3月至2年，病情未再發(fā)。1例因病程較長(zhǎng)，癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能減退伴精神癥狀，MRI示腦萎縮、腦室擴(kuò)大。遺留間斷精神癥狀。

2 討 論

線粒體遺傳病是線粒體DNA (mtDNA)或核DNA (nDNA)由于各種原因發(fā)生基因突變，使線粒體酶功能缺陷、三磷酸腺苷(ATP)合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常生理功能，產(chǎn)生氧化應(yīng)激使氧自由基生成增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2．1 臨床主要癥狀 進(jìn)行性肌病表現(xiàn)： 以骨骼肌極度不能耐受疲勞為主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為全身乏力，往往輕度活動(dòng)后即感極度疲乏，休息后好轉(zhuǎn)，四肢近端肌無力較重。顱神經(jīng)及周圍神經(jīng)受累：慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)性耳聾及周圍神經(jīng)病等癥狀，血管性頭痛及卒中樣發(fā)作。中樞神經(jīng)病變：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、智能減退等。乳酸代謝異常。其他多系統(tǒng)損害。

2．2 臨床特征 MELAS綜合征為較常見的線粒體腦肌病。1984年P(guān)avlakis首先報(bào)道了MELAS綜合征。 青少年發(fā)病，多為母系遺傳； 運(yùn)動(dòng)不能耐受及無力癥狀多見；甚至有時(shí)成為首發(fā)癥狀。卒中樣發(fā)作為特點(diǎn)，并發(fā)癲癇及發(fā)作性頭痛。神經(jīng)功能障礙：輕偏癱、失語、皮質(zhì)盲或耳聾等神經(jīng)功能缺損癥狀。臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，可逐漸出現(xiàn)智能下降、癡呆及神經(jīng)性耳聾等。 輔助檢查：腦脊液蛋白含量正常，血乳酸增高。EEG檢查多有異常：顯示為棘慢波綜合?？捎屑‰妶D的改變：四肢肌肉呈肌源性損害。CT發(fā)現(xiàn)：蒼白球鈣化、腦梗死、腦萎縮。MRI皮層有層狀異常信號(hào)的特征所見。基因檢測(cè)：可見A3243或A3271核苷酸位點(diǎn)突變。

2．3 實(shí)驗(yàn)室檢查 線粒體疾病血清乳酸值的升高是重要診斷篩選指標(biāo)。血清乳酸/ 丙酮酸比值是細(xì)胞內(nèi)氧化還原代謝指標(biāo)，比值<20為正常。呼吸鏈缺陷時(shí)增高。80%線粒體病患者血清乳酸增高。血乳酸 / 丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量實(shí)驗(yàn)：運(yùn)動(dòng)前乳酸、丙酮酸水平高于正常，或運(yùn)動(dòng)后5 min尚不能恢復(fù)至正常水平均為異常；乳酸/丙酮酸比值運(yùn)動(dòng)前<7或>17，運(yùn)動(dòng)后 <7 或>22，則有診斷意義。

2．4 影像學(xué)檢查 CT影像學(xué)特征為：蒼白球異常鈣化，幕上多發(fā)病灶，多呈對(duì)稱性低密度，而雙側(cè)蒼白球鈣化為MELAS綜合征的影像學(xué)特征之一。MRI診斷：①雙側(cè)半球后部多發(fā)卒中樣稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。皮層及皮層下層狀異常信號(hào)為MELAS型線粒體腦肌病的特征性表現(xiàn)。②病變范圍不按照動(dòng)脈供血區(qū)分布，多見雙側(cè)半球后部即顳、枕、頂葉皮層多發(fā)卒中樣異常信號(hào)，皮層及皮層下白質(zhì)，可見皮層的層狀異常信號(hào)。與腦梗死的病灶不同的是，MELAS綜合征病變分布及形態(tài)與大血管分布區(qū)無關(guān)。而腦梗死病灶主要與血管分布區(qū)域有關(guān)，病灶形態(tài)往往呈楔形。③急性發(fā)作期：病變區(qū)腫脹，有輕度占位效應(yīng)。增強(qiáng)掃描可出現(xiàn)腦回狀強(qiáng)化?？赡苁茄X屏障破壞和高灌注引起局部的滲出和循環(huán)障礙所致。亞急性期：可合并灰質(zhì)有局灶性出血灶。慢性期：皮層萎縮及多發(fā)性軟化灶。腦炎也可表現(xiàn)為腦回狀的異常信號(hào)。④MRS (核磁共振波譜成像)其優(yōu)勢(shì)在于提供組織的生化和代謝信息，MRS能在患者腦組織檢測(cè)到乳酸峰升高和天門冬氨酸峰下降，說明存在腦神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育不良和乳酸堆積。并且乳酸峰的高低與神經(jīng)精神癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對(duì)MELAS綜合征具有重要意義。而在腦梗死、脫髓鞘病變及腦膿腫不會(huì)出現(xiàn)乳酸高峰。 因此，MRI及MRS檢查對(duì)MELAS綜合征的早期診斷具有重要的價(jià)值。線粒體腦肌病的MRI表現(xiàn)具有一定特征，但缺乏特異性。影像學(xué)診斷中具有以下3點(diǎn)：病灶范圍彌散，不呈血管性分布；病灶強(qiáng)化不明顯；病灶水腫帶小、溝回清晰(腦萎縮)，占位效應(yīng)輕。

2．5 電生理檢查 肌電圖為常用首選檢查之一，60% 以上的病例表現(xiàn)為肌源性損害，少數(shù)病例神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示為周圍神經(jīng)損害。腦電圖對(duì)線粒體腦病伴癲癇發(fā)作有意義，可見癲癇腦電圖特有的棘慢波綜合、尖慢波綜合等。

2．6 肌肉病理檢查及基因檢測(cè) 肌肉病理組織活檢是診斷MELAS綜合征的重要依據(jù)，特別是肌肉標(biāo)本Gomori染色在光鏡下可不規(guī)則的不整紅邊纖維 (RRF)，對(duì)診斷MELAS綜合征具有重要的意義。本組2例患者肌肉病理檢查均發(fā)現(xiàn)RRF。但RRF并非MELAS綜合征所特有，其他疾病如多發(fā)性肌炎、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等也可見；目前基因?qū)W檢測(cè)正逐漸成為線粒體腦肌病的重要診斷方法。線粒體腦肌病的mtDNA突變主要分為點(diǎn)突變和大片段缺失。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)不同的病理性點(diǎn)突變和200多個(gè)類型的缺失，近80%的MELAS綜合征患者為mtDNA3243G突變。本組2例患者于外院行基因檢測(cè)證實(shí)為mtDNA A3243G突變。

本組5例年齡10歲～40歲，最小14歲，且患者中2例系母女。發(fā)病至確診時(shí)間1月至6年。該組患者病程中病情反復(fù)，出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，癲癇發(fā)作，多伴有頭痛，伴或不伴有運(yùn)動(dòng)后乏力等癥狀。其影像學(xué)特點(diǎn)：5例MELAS綜合征患者的MRI影像均顯示腦內(nèi)異常改變。病灶主要累及單側(cè)或雙側(cè)顳、頂、枕葉的皮層及皮層下白質(zhì)區(qū)。1例大腦皮層灰質(zhì)神經(jīng)核團(tuán)受累。病灶縮小、腦葉萎縮。病情反復(fù)遷延或發(fā)作，新老病灶交替出現(xiàn)。腦電圖、肌電圖均異常。 2例行肌肉活檢：肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的不整紅邊纖維(RRF)和紅色破碎纖維?；驒z測(cè)：2例顯示mtDNA A3243G位點(diǎn)基因突變。

3 MELAS 的治療策略

3.1 對(duì)癥治療 控制癲癇發(fā)作：MELAS 患者應(yīng)避免選用丙戊酸類抗癲癇藥物，因?yàn)檫@類藥有肝毒性，能引起線粒體陣發(fā)性去極化改變,損害線粒體內(nèi)膜。丙戌酸還能損傷線粒體復(fù)合物 IV以及 COX 的質(zhì)子泵，加重患者 OXPHOS 損傷，誘發(fā) MELAS 患者癲癇發(fā)作[3]。降糖治療:對(duì)于線粒體疾病所致的 2 型糖尿病治療上首選磺脲類降糖藥，應(yīng)避免使用二甲雙胍，以防加重患者的乳酸酸中毒癥狀。 增加線粒體供能：肌醇、輔酶Q10、 左卡尼丁、精氨酸、維生素 B族、 C族、E族以及ATP等藥物均可改善 MELAS患者運(yùn)動(dòng)后肌無力癥狀。輔酶 Q10( 每日3次，每次 50 mg)與左-卡尼汀( 每日3次，每次 1 g)聯(lián)用能顯著提高線粒體氧化磷酸化功能[4]。MELAS 發(fā)病急性期靜脈注射 L-精氨酸，還可有效緩解卒中樣發(fā)作的癥狀[5]。

3．2 基因治療 是將有治療作用的基因以一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正先天基因缺陷，發(fā)揮治療作用的新技術(shù)。 異位表達(dá)技術(shù)：如體外合成線粒體自身編碼缺陷蛋白基因，轉(zhuǎn)染到患者體內(nèi)，以增加野生型 ATP6 酶蛋白的表達(dá)。 線粒體異質(zhì)狀態(tài)治療策略的調(diào)整：以往研究采取反基因鏈物質(zhì)抑制mtDNA的復(fù)制、藥物(如寡霉素)干擾異質(zhì)狀態(tài)及基因移位等方法，但受到 mtDNA 的多拷貝性、高度異質(zhì)性及不能在活細(xì)胞細(xì)胞器內(nèi)操作等特點(diǎn)的局限。隨后的研究主要在細(xì)胞水平，通過定向內(nèi)切酶靶向減少突變型的比例至閾值效應(yīng)之下以增加基因治療的可行性。近年又應(yīng)用新的蛋白轉(zhuǎn)染技術(shù)，在活細(xì)胞的細(xì)胞器內(nèi)表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)人的 mtDNA[6]。

本組線粒體腦肌病未能早期明確診斷，不同醫(yī)院初診過程中曾被誤診為腦梗死、病毒性腦炎、癥狀性癲癇、脫髓鞘疾病等。分析可能有如下原因：起病初，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)不特異，運(yùn)動(dòng)不耐受癥狀未得到關(guān)注。不典型表現(xiàn)以頭痛、精神癥狀、癲癇發(fā)病被誤診為腦炎。病灶多發(fā)性、病程反復(fù)性又與脫髓鞘疾病相混淆。卒中樣發(fā)作及早期影像學(xué)表現(xiàn)易誤診為腦梗死。

對(duì)于青少年，出現(xiàn)卒中樣發(fā)作、癲癇和運(yùn)動(dòng)不能耐受的癥狀，在排除了腦血管病、顱內(nèi)腫瘤、炎癥等疾病后，結(jié)合電生理特點(diǎn)，抓住MRI特征性的改變，警惕MELAS綜合征的可能。及時(shí)進(jìn)行肌肉病理學(xué)檢查和基因檢測(cè)，做到早診斷、早治療，改善預(yù)后。

[1] 黃光，趙建功，唐煜，等．線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)(附1例報(bào)告)[J]．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2009，22：377．

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[3] Lin CM，Thajeb P．Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochon- drial DNA[J] ．Metab Brain Dis，2007，22( 1)：105-109．

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(本文編輯 王雅潔)

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