王學紅 朱永梅 高來強 馬 強 任 勇

過敏性紫癜相關檢測指標研究進展

王學紅 朱永梅 高來強 馬 強 任 勇?

過敏性紫癜是好發(fā)于兒童的小血管變態(tài)反應性疾病，病變不但侵犯皮膚，還可累及腎臟、胃腸道、關節(jié)等器官，易反復發(fā)作。本文總結了D-二聚體、補體C3、C反應蛋白、IgA、IGF-1、Toll樣受體、T細胞亞群、過敏原及支原體的檢測在過敏性紫癜中的研究現(xiàn)狀，以期為過敏性紫癜病情的檢測提供相關數(shù)據(jù)。

過敏性紫癜

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是侵犯皮膚或其他器官的毛細血管及毛細血管后靜脈的過敏性小血管炎。根據(jù)病變主要累及的部位將HSP分為5型：皮膚型（單純紫癜型）、腹型、關節(jié)型、腎型、混合型。此病好發(fā)于兒童，易反復發(fā)作，是否有腎臟損傷是影響預后的重要因素。病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為感染、花粉、食物、藥物等都可作為致敏因素，使機體產(chǎn)生變態(tài)反應，病變處皮膚血管及其周圍組織有淋巴細胞和漿細胞浸潤，真皮層內毛細血管有炎性改變、滲出、水腫、出血，從而引起皮膚紫癜，反應發(fā)生于其他器官者引起相應部位的病變。臨床檢測項目D-二聚體、補體C3、C反應蛋白、IgA、過敏原及支原體等對本病病情判斷或治療有參考意義，本文對本病近年來臨床上常用的檢測指標作一綜述。

1　D-二聚體

D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶的作用下所分解的一種特異性代謝產(chǎn)物，其升高提示體內有繼發(fā)性纖溶過程，是體內高凝狀態(tài)和血栓形成的分子標志物之一。資料顯示HSP患兒處于高凝和纖溶亢進狀態(tài)，1疾病進展期D-二聚體明顯高于健康對照兒童。Yilmaz等2報道HSP患者D-二聚體水平明顯高于健康對照，其中腎型HSP組D-二聚體水平又明顯高于非腎型HSP組。原因為免疫復合物沉積、過敏毒素的釋放導致血管內皮細胞損傷，血管內皮細胞損傷過程中凝血系統(tǒng)激活，微血栓形成及纖維蛋白沉積，3進而纖溶系統(tǒng)激活使D-二聚體升高，患兒處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進，造成特異性紫癜、腎臟、心臟、腦、肝臟、胃腸道、關節(jié)等多系統(tǒng)損傷。HSP患兒的血液高凝狀態(tài)、血小板功能增強等的指標如血漿6 -酮-前列腺素、血栓素B2、血栓彈力素、血小板聚集率檢查、血小板活化分子CD62、P、CD63定量測定等所需設備昂貴，操作多較復雜。4而D-二聚體檢測經(jīng)濟、方便，持續(xù)陽性可能提示HSP免疫復合物介導的壞死性血管炎持續(xù)存在，應給予抗凝劑、抗血小板活化、免疫調節(jié)等治療。

2　C反應蛋白

血清C反應蛋白（CRP）是一種非特異性的急性時相蛋白，當受到細菌感染或者組織損傷時，其含量就會急速增加。5CRP與單核巨噬細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞上的受體結合，并激活受體，促進內皮細胞表達細胞間黏附分子-1、血管黏附因子-1、E選擇素等，釋放單核細胞趨化蛋白、IL-6、TNF-α等促炎因子。6IL-6、TNF-α都與過敏性紫癜的發(fā)病有密切關系。7CRP不受性別、年齡、貧血、高球蛋白血癥、妊娠等因素的影響。與對照組比較，HSP發(fā)作期以及恢復期的血清CRP水平升高有統(tǒng)計學意義，且隨著HSP病情的好轉，CRP水平呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，可作為反應病情變化的指標之一。8

3　補體

補體是人體主要的防御因子，不但有溶解殺菌作用，還對體液與細胞免疫起調節(jié)作用。它有兩條激活途徑，經(jīng)典激活途徑與旁路激活途徑，兩路徑的交匯點為C3，這兩條途徑均形成膜攻擊復合物，引起多種病理生理變化，造成病變。9目前認為C3與過敏性紫癜發(fā)病相關，10但研究結果不完全一致：Motoyama等11研究結論為 HSP補體是下降的；國內有研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒C3增高，考慮發(fā)病時兒童體內補體產(chǎn)生增加，參與免疫紊亂的發(fā)生，膜攻擊復合物參與引起血管內皮細胞受損并發(fā)生小血管炎。12這也提示C3在HSP患兒中的變化規(guī)律是下一步的研究方向，C3的檢測有助于總結此類患者免疫功能變化的規(guī)律，進一步探討其發(fā)病機制，從免疫學角度完善治療措施。

4　免疫球蛋白

大量IgA為主的免疫復合物沉積在小血管壁致血管炎是HSP發(fā)病的重要病理生理基礎。HSP患兒存在Ig的選擇性分泌，IgG、IgM與健康人群相比無差異，但IgA，尤其是IgA1升高明顯?；純篒L-21降低，TGF-β增高，B細胞在IL-21和TGF-β協(xié)同作用下誘導了IgA轉換。13HSP患兒IgA/C3值較健康對照組明顯升高，腎型HSP（HSPN）較單純型HSP升高更明顯。Shin等14認為HSPN患兒IgA/C3值可作為預測和監(jiān)測疾病活動和腎損害程度的指標。HSPN與IgA腎病是否相關是近年來討論的熱點話題，有人認為是同一腎小球疾病不同時期的臨床表現(xiàn)，但也有人認為是兩個不同的綜合征。15

5　血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）

IGF-1是含70個氨基酸的多肽，幾乎可由所有組織細胞產(chǎn)生，具有促進細胞增殖、分化和參與免疫調節(jié)作用。在血液中，IGF-1與IGFBP-3以復合物的形式存在。研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平明顯高于健康對照組，HSPN患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平明顯高于普通HSP組和健康對照組。16由此可見，IGF-1與IGFBP-3參與了HSP的發(fā)病，可作為HSP疾病活動性指標之一；在無腎損傷時處于相對的低水平，當HSP發(fā)展為HSPN時，IGF-1與IGFBP-3水平繼續(xù)升高，提示二者在HSPN中起作用。IGF-1與IGFBP-3水平升高可能與以下因素有關：（1）IGF-1通過調節(jié)TNF-α，提高c-Jun和核因子（NF-kB）的活性，以提高內皮細胞黏附分子如細胞間黏附分子（I-CAM）-1的表達。17這一效應增加了單核細胞黏附內皮細胞的效應，可引起小血管的炎癥反應。（2）IGF-1與IGFBP-3水平增高相當于HSPN的第二反應。IGF-1通過抑制程序性死亡和血管膨脹來減少纖維化過程。18IGF-1與IGFBP-3以保護因子的方式反映腎臟的受累程度。

6　Toll樣受體（TLR）

TLR是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是單個的跨膜非催化性蛋白質，可以識別來源于微生物的具有保守結構的分子。當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、黏膜時，TLR可以識別它們并激活機體產(chǎn)生免疫細胞應答。研究結果顯示，HSP患兒外周血單核細胞 TLR2 mRNA、TLR4 mRNA及蛋白表達上調，HSPN組患兒外周血單核細胞TLR2 mRNA、TLR4 mRNA及蛋白表達均較無腎損害組增高，HSP患兒升高的TLR2、TLR4蛋白表達與炎癥因子IL-6水平呈正相關。19HSP患兒外周血單核細胞表面的TLR2、TLR4接受外源性配體刺激后，通過MyD88依賴性或MyD88非依賴性信號通道激活下游信號轉導分子，促進炎癥細胞因子如IL-6等的釋放，參與HSP及HSPN的發(fā)生發(fā)展。TLR2、TLR4活化參與了HSP的免疫發(fā)病機制，TLR2、TLR4的過度活化可能參與HSP的腎損傷。TLR6也有參與HSP發(fā)病的相關報道。20

7　T細胞亞群

T細胞是體內重要的免疫細胞，在機體免疫應答和免疫調節(jié)方面起著核心作用。CD3+CD4+細胞又稱輔助性/誘導性T細胞（Th），Th細胞通過釋放多種細胞因子輔助B細胞和效應T細胞活化，促進體液和細胞免疫，上調機體的免疫功能；CD3+CD8+細胞又稱抑制性/殺傷性T細胞（Ts），Ts細胞直接損傷靶細胞，抑制免疫功能。正常情況下Th/Ts比值維持動態(tài)平衡，一旦失去平衡，可以導致機體免疫功能紊亂而致病。有研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒CD8+T細胞亞群與正常組相比無差異，CD4+（Th）顯著低于對照組，Th/Ts比值降低。21說明Th細胞功能減退，T細胞亞群失調及其功能低下為HSP重要發(fā)病因素之一。Th細胞分為2個細胞亞群Thl和Th2，有研究認為HSP發(fā)生時，Thl活化巨噬細胞及誘導細胞免疫反應功能降低，而Th2優(yōu)勢活化，IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10和IL-13等細胞因子產(chǎn)生增多，大量B細胞增殖分化，成為長壽命的漿細胞，從而使免疫球蛋白和白細胞介素合成和釋放增加，引起體液免疫異常。22

8 過敏原

近年來對過敏原在HSP發(fā)病中起作用的認識越來越清晰，尋找過敏原并預防可有效減少復發(fā)。參與HSP發(fā)病的變態(tài)反應為I型（速發(fā)型，IgE介導）與III型變態(tài)反應（遲發(fā)型，IgG介導）。檢測方式分體內試驗與體外試驗，體內試驗包括皮膚點刺試驗、皮內試驗及皮膚斑貼試驗等，其中皮膚點刺試驗最常用；體外試驗包括檢測患者血清過敏原特異性IgE（sIgE）、食物過敏原特異性IgG等，方法主要有雙抗體夾心法、放免吸附試驗、酶聯(lián)免疫試驗、熒光酶聯(lián)免疫分析、線性分析、生物芯片、免疫捕獲分析、化學發(fā)光法等。體外試驗因其安全、不受藥物、皮膚疾病等影響，應用較多。HSP患兒常見的過敏原食物有：雞蛋、牛奶、魚、蝦、芝麻、貝類產(chǎn)品等，吸入性過敏原中以粉塵螨為主，花草混合物次之。23很多患者檢測到多種過敏原，根據(jù)病史選擇性給予禁食或其他預防措施，減少了疾病復發(fā)。24

9 病原菌

9.1肺炎支原體（MP） MP是介于細菌和病毒之間，兼行厭氧，能獨立生活的最小微生物主要通過呼吸道傳播，健康人吸入患者咳嗽、打噴嚏時噴出的口、鼻分泌物而感染，引起散發(fā)呼吸道感染或小流行。近年來有關于MP與HSP相關性的報道。25MP與人體多種器官如肺、心、腦、腎、肝、平滑肌存在部分共同抗原，感染后可產(chǎn)生宿主自身抗體，形成免疫復合物，并激活補體系統(tǒng)和免疫細胞，發(fā)揮免疫效應，產(chǎn)生中性粒細胞趨化因子，吸引大量白細胞侵入病變部位，釋放溶酶體水解酶，導致組織病變；感染MP后發(fā)病還與病原的直接侵入、釋放毒素有關。MP感染后HSP發(fā)病就是如此。而且支原體與宿主細胞膜有相似的抗原成分能逃避宿主的免疫監(jiān)視，形成長時期的寄居，在臨床表現(xiàn)為遷延的慢性感染且易反復發(fā)作的病程，這也是HSP患兒遷延不愈呈慢性過程的一個原因，因而在HSP因感染出現(xiàn)病情反復、遷延不愈時，應檢查MP。實驗室MP-IgM陽性是急性MP感染的指標，MP-IgG陽性表示有既往感染。因肺炎支原體無細胞壁，青霉素或頭孢菌素類等抗菌藥物無效，大環(huán)內酯類藥物是治療MP感染的首選。

9.2幽門螺桿菌 有研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒幽門螺桿菌（HP）感染率明顯高于正常兒童，且與腹型HSP關系更為密切。26因此，臨床上對腹部癥狀重、皮膚紫癜反復出現(xiàn)的HSP患兒可進行HP的相關檢測及治療。Franceschi等27研究發(fā)現(xiàn)，抗幽門螺桿菌細胞毒素相關基因與正常的血管抗原有交叉反應，推測HSP的發(fā)病與HP感染后的炎癥和免疫反應有關。

9.3鏈球菌與金黃色葡萄球菌 鏈球菌、金黃色葡萄球菌誘發(fā)HSP的機制還無確切報道，目前推測二者感染人體后作為異嗜性抗原，某些結構能作為超抗原或者其抗原結構與自身組織結構相似，引發(fā)一系列反應，誘發(fā)HSP。秦玲28報道上呼吸道金黃色葡萄球菌的感染與腹型和混合有腹部癥狀的HSP有關，乙型溶血性鏈球菌感染則與腎型和伴有腎臟受累的混合型HSP有關，上述病菌敏感性高的抗生素是萬古霉素、頭孢哌酮、頭孢曲松鈉，青霉素和氨芐青霉素耐藥性高。因此患者人院后應首先根據(jù)臨床表現(xiàn)決定是否選擇抗菌素，根據(jù)經(jīng)驗選擇，而后根據(jù)細菌培養(yǎng)結果及藥敏試驗調整用藥。

探討患者化驗指標變化及其臨床意義對HSP的病情評估及預后有重要意義。D-二聚體、C3、CRP、IgA、IGF-1等可反映HSP患兒的病情變化，指導我們用藥，并且可作為評價疾病嚴重程度、治療效果、預后的有效指標。過敏原、病原菌檢查可發(fā)現(xiàn)HSP的誘因，對預防復發(fā)、控制病情有幫助。C3在HSP中的變化規(guī)律、紫癜性腎炎與IgA腎病的關系等尚無定論，是下一步研究的方向。

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（收稿：2015-03-06 修回：2015-03-17）

·臨床研究·

Update of laboratory parameters in henoch-schonlein purpura

WANG Xue-hong，ZHU Yong-mei，GAO Lai-qiang，et al.Dongying People's Hospital，Shandong Dongying 257091

Henoch-schonlein purpura（HSP）belongs to the scope of small vasculitis disease occurring in childrenmostly.HSP not only involves skin，but internal organs，such as kidney，gastrointestinal tract and joint.HSP is often recurrent.This article summarizes the update of laboratory parameters，such as D-dimer，C3，C-reactive protein，IgA，IGF-1，Toll-like receptors，T cell subsets，allergen andmycoplasma in HSP in order to provide the information on the disease severity of HSP.

henoch-schonlein purpura

山東省東營市人民醫(yī)院，257091