雷紅濤，李田昌，阮煥鈞，徐洪濤

遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理對心肌保護(hù)的研究進(jìn)展

雷紅濤，李田昌，阮煥鈞，徐洪濤

近年來，隨著遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)的心肌保護(hù)作用及機(jī)制研究的不斷深入，RIPC對心肌保護(hù)作用的臨床意義也逐漸受到重視。為此，作者就RIPC對心肌保護(hù)作用及其可能的機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理；心肌保護(hù)作用

1986年，Murry等[1]首次發(fā)現(xiàn)心肌缺血前給予心臟1次或多次短暫、重復(fù)缺血再灌注，不僅沒有引起心肌損傷，反而明顯提高了心肌對較長時間缺血的耐受性，并由此提出了缺血預(yù)處理的概念。在此基礎(chǔ)上，2005年，Kerendi等[2]發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注前將腎臟、四肢、肝臟及腸系膜動脈遠(yuǎn)離心臟的器官短暫重復(fù)的缺血再灌注，則可減輕心肌缺血再灌注損傷，由此提出了遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)的概念。由于肢體缺血預(yù)處理簡便、易行和可重復(fù)性好而備受關(guān)注。作者重點(diǎn)綜述肢體缺血預(yù)處理對心肌保護(hù)作用有關(guān)的機(jī)制進(jìn)展及其臨床應(yīng)用。

1 RIPC的概念

1993 年P(guān)rzyklenk等[3]通過對狗的心臟左旋支進(jìn)行預(yù)處理時，發(fā)現(xiàn)其對之后左前降支的梗死能減少梗死面積，說明對血管的RIPC可以起到心肌保護(hù)作用。1997年，Oxman等[4]通過止血帶給家兔后肢持續(xù)加壓包扎10 min，可降低心肌缺血后再灌注性心律失常的發(fā)生率，從而進(jìn)一步證實(shí)了RIPC對心肌的保護(hù)是有效的。于是在2005年，Kerendi等[2]根據(jù)上述實(shí)驗研究，提出了遠(yuǎn)程器官缺血預(yù)處理的概念。RIPC是指通過對機(jī)體遠(yuǎn)端的肢體實(shí)施缺血預(yù)處理來保護(hù)重要的器官，如腦、心臟、肺、腎臟、肝臟的缺血。

2 RIPC的心肌保護(hù)機(jī)制

RIPC是一種迄今為止發(fā)現(xiàn)的無創(chuàng)、有效并可產(chǎn)生內(nèi)源性心肌保護(hù)作用的預(yù)適應(yīng)。RIPC如同經(jīng)典預(yù)適應(yīng)機(jī)制一樣，它的機(jī)制尚不完全清楚，對其機(jī)制的研究仍在進(jìn)行中。介紹幾種已證實(shí)會對RIPC產(chǎn)生影響的因素及其可能的機(jī)制。

2.1 神經(jīng)機(jī)制 RIPC的心肌保護(hù)作用與神經(jīng)機(jī)制有密切的關(guān)系。神經(jīng)機(jī)制可能通過對自主神經(jīng)末梢釋放的腺苷及緩激肽體液因子參與或影響RIPC對心肌保護(hù)作用的過程。神經(jīng)機(jī)制的研究包括自主神經(jīng)作用以及一些對神經(jīng)系統(tǒng)有作用的體液物質(zhì)(腺苷、緩激肽)。

Steensrud等[5]通過對兔的下肢進(jìn)行30 min遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理后：如用神經(jīng)阻滯劑阻斷股神經(jīng)，可使RIPC的心肌保護(hù)作用減弱；如果進(jìn)而給予兔的下肢注射腺苷，其心肌保護(hù)作用又逐漸恢復(fù)。其可能機(jī)制是腺苷通過股神經(jīng)末梢釋放作用于自主神經(jīng)，然后將信號傳到遠(yuǎn)端的心臟，產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。

Schoemaker和vanHeijningen[6]研究發(fā)現(xiàn)，對Wistar雄性大鼠的腸系膜動脈進(jìn)行15 min的缺血處理后，再灌注180 min，發(fā)現(xiàn)其梗死面積/缺血面積之比明顯比對照組減小，說明對腸系膜動脈缺血預(yù)處理可以對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。這種缺血刺激可能通過感覺神經(jīng)末梢釋放緩激肽作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，然后自主神經(jīng)將信號傳導(dǎo)到心臟，進(jìn)而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。該實(shí)驗還發(fā)現(xiàn)這種心肌保護(hù)作用可以被神經(jīng)阻滯劑六烴季銨阻斷，說明遠(yuǎn)程預(yù)處理可能受神經(jīng)機(jī)制調(diào)節(jié)。Merlocco等[7]發(fā)現(xiàn)對兔的下肢進(jìn)行RIPC與經(jīng)皮電神經(jīng)刺激后，兩者均可使兔的心肌梗死面積顯著減少。進(jìn)一步說明RIPC對心肌的保護(hù)作用是與神經(jīng)機(jī)制有密切的關(guān)系。隨后有研究顯示，通過迷走神經(jīng)切斷術(shù)也可以使肢體預(yù)處理的心臟保護(hù)作用消失[8]，說明RIPC的心肌保護(hù)作用與神經(jīng)機(jī)制有關(guān)。

2.2 體液機(jī)制 研究已經(jīng)證實(shí)，體內(nèi)有許多血源性體液因子參與到RIPC的心肌保護(hù)作用[8]。因此，體液機(jī)制也是RIPC對心肌保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。體液機(jī)制可能通過影響腺苷、緩激肽、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、線粒體三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)、活性氧的參與或影響RIPC的過程。

2.2.1 腺苷 腺苷不僅在RIPC的神經(jīng)機(jī)制中有重要的作用，而且在RIPC的體液機(jī)制中的作用也是無可替代的。腺苷是由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過β糖苷鍵連接而成的化合物，其磷酸酯為腺苷酸。Cohen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌出現(xiàn)低灌注時，由于心肌細(xì)胞內(nèi)ATP消耗增加，心肌間質(zhì)內(nèi)腺苷水平升高，而腺苷作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，與G蛋白偶聯(lián)A1受體結(jié)合，促進(jìn)KATP開放，細(xì)胞膜超極化，減少鈣離子內(nèi)流和興奮性氨基酸的釋放，保護(hù)心肌缺血損傷。腺苷還可以直接激活PKC，進(jìn)而激活再灌注損傷補(bǔ)救酶通路和血管內(nèi)皮的一氧化氮合酶/蛋白激酶G(nitric oxide synthase/protein kinase G，NOS/ PKG)通路，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[10]。用外源性腺苷AMP579可以模擬缺血預(yù)處理效應(yīng)，而腺苷拮抗劑則可以阻斷預(yù)處理的效應(yīng)[11]。

2.2.2 緩激肽 緩激肽是通過溶蛋白性裂解其激肽原前體而產(chǎn)生的[12]。有研究顯示，在缺血再灌注中，血管中的緩激肽會快速增加，激活含有G蛋白的心肌細(xì)胞表面緩激肽受體2，進(jìn)而激活下游內(nèi)皮中NOS/PKG和再灌注損傷補(bǔ)救酶通路，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[13]。Schoemaker和van Heijningen[6]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腸系膜動脈內(nèi)注射緩激肽可模擬腸缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，而緩激肽β2受體阻斷劑能取消腸缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用。進(jìn)一步說明緩激肽不僅是RIPC的神經(jīng)機(jī)制的主要神經(jīng)因子，也是重要的內(nèi)源性體液因子，參與體液機(jī)制對RIPC的心肌保護(hù)作用。

2.2.3 PKC PKC是G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)中的效應(yīng)物，激活后成為與膜結(jié)合的酶。PKC的激活是依賴膜酯二酰甘油和Ca2+濃度升高。當(dāng)在質(zhì)膜中出現(xiàn)二酰甘油時，胞質(zhì)溶膠中的PKC就與質(zhì)膜結(jié)合，然后在Ca2+的作用下被激活[14]。Churchill和Mochly-Rosen[15]研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理是通過ATP依賴的26S蛋白酶體的功能來保護(hù)再灌注時的心肌，這期間促凋亡酶PKC的積累減少，而促進(jìn)生存酶PKC的積累增多，進(jìn)而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。其心肌保護(hù)作用可以被PKC的選擇性阻斷劑取消或減弱。

2.2.4 線粒體 線粒體KATP是心肌保護(hù)藥物的靶點(diǎn)，有調(diào)節(jié)信號傳遞的功能。Patel等[16]研究證實(shí)，RIPC的心肌保護(hù)作用與線粒體中的KATP誘導(dǎo)途徑有關(guān)，雖然其機(jī)制可能與線粒體中多蛋白K+通道受體作用有關(guān)，而線粒體KATP可以釋放氧自由基，同時也是激活NO、PKC、PKG等信號分子的作用靶點(diǎn)，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，下肢4次5 min缺血預(yù)處理能減少心臟局部缺血再灌注損傷后的梗死面積，改善心功能，其心肌保護(hù)作用可被非選擇性KATP劑格列本脲和線粒體KATP阻滯劑5-羥葵酸阻斷而減弱或消失[17]。

2.2.5 活性氧 活性氧是化學(xué)性質(zhì)很活潑的含氧化合物，包括自由基、H2O2、NO等。而氧自由基可以引起脂質(zhì)過氧化，降低細(xì)胞膜流動性，增加其通透性，損傷細(xì)胞膜離子泵，引起細(xì)胞能量和離子穩(wěn)態(tài)的異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。在心肌缺血再灌注中，心肌細(xì)胞釋放少量的氧自由基、硫化氫經(jīng)典配體可以激活心肌細(xì)胞膜上的受體，起到心肌保護(hù)作用[18]。而過量的氧自由基可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞的不可逆損傷。例如其可以誘導(dǎo)線粒體KATP或線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔狀態(tài)的激活或失活，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[19]。NO在缺血預(yù)處理中是一種重要的信息和傳遞分子，其具有抑制中性粒細(xì)胞和血小板在局部的黏附、聚集，抑制中性粒細(xì)胞釋放毒性介質(zhì)，抑制自由基的形成和脂膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而對心肌起到保護(hù)作用[20]。在RIPC中，NO是一種重要參與的體液因子。但是并不是所有的NOS都是通過增加環(huán)鳥苷酸的形成和介導(dǎo)激活下游PKG而形成心肌保護(hù)作用[21]。事實(shí)上，亞硝基化作用可以使半胱氨酸殘基不被氧化，而NO是直接通過亞硝化或亞硝基化作用來改變幾個特殊的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。同時，研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中存在可以被亞硝基化的蛋白質(zhì)，特別是線粒體中縫隙連接蛋白43為硝基化的靶點(diǎn)[22]。亞硝基化作用通過減少活性氧的產(chǎn)生而增強(qiáng)RIPC的心肌保護(hù)作用，而實(shí)驗表明肢體缺血預(yù)處理后誘導(dǎo)型NOS的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)增強(qiáng)，NO合成增多，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[23]。

2.3 其他可能的機(jī)制 微小RNAs(microRNAs，mi-RNAs)是一類大小為18～24個堿基的單鏈小分子RNA，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的70～90個堿基大小的單鏈RNA前體經(jīng)過核糖核酸內(nèi)切酶(Dicer酶)加工后生成的非編碼小分子RNA。這些非編碼小分子RNA不僅對心血管的發(fā)育和分化有重要的作用，而且還是心肌缺血/再灌注不可缺少的信號分子[24]。miRNAs可能通過影響程序性細(xì)胞凋亡基因、有關(guān)信號通路的表達(dá)來參與或影響RIPC的心肌保護(hù)作用。Duan等[25]在對雄性SD大鼠下肢進(jìn)行缺血預(yù)處理5 min，然后再灌注5 min，循環(huán)3次實(shí)驗過程中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積減少并且檢測出miRNA-1和miRNA-21的表達(dá)減少。其機(jī)制可能通過miRNA-1和miRNA-21對程序性細(xì)胞凋亡基因4的抑制表達(dá)，從而對心肌細(xì)胞的凋亡過程產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)作用，使缺血預(yù)處理的產(chǎn)生對心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。Li等[26]在對大鼠進(jìn)行短暫的肢體缺血5min、再灌注5 min循環(huán)4次的RIPC實(shí)驗，大鼠體內(nèi)注射miRNA-144抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)沒有注射miRNA-144抑制劑的2個實(shí)驗組大鼠心梗面積明顯減小，表明miRNA-144可以增強(qiáng)心肌的保護(hù)作用。miRNA-144一方面通過增加磷酸化蛋白激酶B、磷酸化糖原合成酶激酶、磷酸化p44/42絲裂原活化蛋白激酶信號通路的表達(dá)，另一方面通過減少磷酸化西羅莫司靶蛋白和誘導(dǎo)啟動細(xì)胞自噬信號來增強(qiáng)RIPC的心肌保護(hù)作用。mi-RNAs在血液循環(huán)中穩(wěn)定存在，miRNAs可能是促進(jìn)心臟疾病發(fā)生的有害因素，但也可能是心臟的保護(hù)因素，同時還可能成為心血管疾病診斷指標(biāo)[27]。

另有研究顯示，缺血預(yù)處理對心肌的保護(hù)作用和抑制心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系密切[28]。RIPC的調(diào)控機(jī)制包括B淋巴細(xì)胞瘤2基因家族、p53基因、熱休克蛋白、凋亡相關(guān)因子(factor-relater apoptosis，F(xiàn)as)基因的表達(dá)減輕心肌細(xì)胞的凋亡，對缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。Cheng等[28]研究發(fā)現(xiàn)，野生型p53基因具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，突變型p53基因可以抑制凋亡。在心肌缺血時p53基因表達(dá)升高，但是經(jīng)過缺血預(yù)處理后可以發(fā)現(xiàn)p53基因表達(dá)降低，說明預(yù)適應(yīng)可能與降低凋亡基因p53的表達(dá)有關(guān)?；騪53在細(xì)胞凋亡中起著重要的作用。Gauthaman等[29]研究表明，熱休克蛋白70水平升高可能通過下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因、蛋白、蛋白酶活性，抑制線粒體損傷、核碎裂發(fā)揮作用，從而抑制細(xì)胞凋亡。經(jīng)過缺血預(yù)處理后，熱休克蛋白表達(dá)增多，說明可能參與缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用。Fas具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，細(xì)胞膜表面Fas配體蛋白陽性的細(xì)胞可將細(xì)胞死亡信號傳遞給Fas蛋白陽性的細(xì)胞并激活此細(xì)胞的凋亡基因。Sahinarslan等[30]將169例分為正常冠狀動脈組(n＝53)和動脈粥樣硬化組(n＝116)，研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化組細(xì)胞膜表面Fas配體蛋白陽性的細(xì)胞數(shù)明顯多于正常冠狀動脈組。證實(shí)在缺血再灌注時心肌細(xì)胞凋亡與Fas基因表達(dá)密切相關(guān)，F(xiàn)as系統(tǒng)參與了心肌缺血再灌注時細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

3 RIPC心肌保護(hù)作用的臨床應(yīng)用

Cheung等[31]將37例接受心臟修復(fù)手術(shù)的先天性心臟缺損患兒隨機(jī)分為RIPC組和對照組，用手術(shù)前、后的血清肌鈣蛋白I的變化來評估RIPC是否有效，發(fā)現(xiàn)RIPC組中的肌鈣蛋白I比對照組低，說明RIPC對心臟修復(fù)手術(shù)的預(yù)后有積極的影響，可以對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。

Thielmann等[32]將329例接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者隨機(jī)分為對照組(n＝167)和RIPC組(n＝162)，對RIPC組的患者進(jìn)行3個缺血再灌注循環(huán)，每次5 min誘導(dǎo)左上肢缺血處理和5 min的袖帶松開再灌注，分別測定術(shù)后6 h的血清肌鈣蛋白I，研究發(fā)現(xiàn)RIPC組的肌鈣蛋白I比對照組低，說明RIPC對冠狀動脈搭橋手術(shù)患者的心肌有保護(hù)作用。

Xie等[33]通過對73例接受瓣膜手術(shù)的患者隨機(jī)分為RIPC組(n＝38)和對照組(n＝35)，再將RIPC組的患者上肢進(jìn)行3組5 min缺血預(yù)適應(yīng)，觀察并檢測不同時間段的血清肌鈣蛋白I含量，研究發(fā)現(xiàn)下肢進(jìn)行RIPC組的肌鈣蛋白I比對照組低，這進(jìn)一步說明RIPC可以對心肌有保護(hù)作用。

White等[34]對197例ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)前隨機(jī)分組，對RIPC組患者上肢進(jìn)行4組5 min缺血再灌注的RIPC，試驗后發(fā)現(xiàn)對RIPC組的心肌梗死面積及PCI預(yù)后都有積極的影響。RIPC被證實(shí)對ST段抬高型心肌梗死進(jìn)行PCI患者的心肌保護(hù)是有效的。Prunier等[35]進(jìn)一步證實(shí)RIPC可以減少急性心肌梗死的面積。

隨后，越來越多的試驗研究證實(shí)RIPC對心肌有保護(hù)作用[36-37]。因此，對先天性心臟缺損、冠狀動脈搭橋手術(shù)及心臟瓣膜手術(shù)患者在手術(shù)前給予適當(dāng)RIPC，將能不同程度地減輕缺血再灌注的損傷及后遺癥。

4 總結(jié)及展望

大量的實(shí)驗研究及初步觀察提示，RIPC對心臟和血管手術(shù)以及心肌梗死患者減輕缺血再灌注的損傷及并發(fā)癥方面是有效的[31-37]。然而，RIPC的心肌保護(hù)機(jī)制目前還不清楚，需進(jìn)一步研究其具體機(jī)制及制定嚴(yán)格的臨床前研究和設(shè)計良好的臨床試驗來證實(shí)。

隨著對RIPC機(jī)制的進(jìn)一步研究以及開發(fā)與RIPC心肌保護(hù)作用的新藥，對RIPC機(jī)制的認(rèn)識將會越來越全面，相信RIPC定會為心臟缺血性的治療提供新的思路和更大幫助。

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The research progress of remote ischemic preconditioning on myocardial protection

LEI Hongtao1，2，LI Tianchang2，RUAN Huanjun2，XU Hongtao3
(1.Medical University of Anhui，Hefei Anhui 230032，China；2.Heart Center，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

In recent years，with the deepening study of remote ischemic preconditioning on myocardial protection and its mechanism，the clinical significance of RIPC has gradually got more attention.Therefore，remote ischemic preconditioning and its mechanism of progress possible myocardial protection are reviewed here.

Remote ischemic preconditioning；Myocardial protection

R542.2

A

2095-3097(2015)06-0342-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.007

2015-05-28 本文編輯：馮 博)

230032安徽合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)(雷紅濤)；100048北京，海軍總醫(yī)院心臟中心(雷紅濤，李田昌，阮煥鈞)，海軍總醫(yī)院(徐洪濤)

徐洪濤，E-mail：xuht11＠163.com