范成普 杜杭根 田 勇

·綜 述·

醒腦靜注射液在創(chuàng)傷性腦損傷應用研究進展

范成普 杜杭根 田 勇

創(chuàng)傷性腦損傷；醒腦靜注射液；研究進展

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是神經外科常見的急癥，致殘率和致死率均較高，嚴重影響患者的生活質量和危及其生命。而如何提高TBI的治療效果是臨床和科研工作者長期以來關注的熱點問題。隨著國醫(yī)國藥的發(fā)展，新型中藥復方制劑的出現(xiàn)，為提高TBI的治療效果提供了可能性。醒腦靜注射液（xingnaojing injection，XNJI）是由傳統(tǒng)名方“安宮牛黃丸”經提取精制而成的新型中藥復方靜脈注射液，主要成分有麝香、冰片、梔子和郁金等，有醒腦止痙、清熱涼血、解毒止痛等作用。近年來，XNJI被廣泛應用于臨床，尤其在TBI中，取得較為滿意的療效?，F(xiàn)就近年來XNJI在TBI中的研究情況綜述如下。

1 臨床應用

1.1 單藥效果觀察 宋保新等[1]在常規(guī)治療基礎上，加用XNJI治療重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI），發(fā)現(xiàn)XNJI具有促進傷后意識障礙恢復和改善神經功能作用。劉偉盛等[2]通過觀察sTBI患者術后經XNJI治療后促蘇醒效果，發(fā)現(xiàn)XNJI治療組1周清醒率和1個月清醒率較對照組升高，認為XNJI對sTBI術后促醒作用療效確切。王小言等[3]也發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI治療后與對照組在臨床療效、清醒率及清醒天數上比較存在顯著性差異，認為XNJI治療sTBI能加速蘇醒，明顯提高生存率及生存質量，這與張琰[4]的觀點一致。徐卡婭等[5]通過觀察sTBI患者經XNJI治療后意識狀態(tài)好轉的起效時間及治療28天后覺醒率、GCS評分，也發(fā)現(xiàn)XNJI治療sTBI可提高恢復率，縮短昏迷時間。另外，汪凌[6]通過觀察輕型TBI合并認知障礙患者經XNJI治療后的臨床效果，發(fā)現(xiàn)XNJI治療組治愈率和總有效率均高于對照組，認為XNJI佐治TBI合并認知功能障礙效果明顯?？梢姡琗NJI對TBI患者具有良好的促蘇醒作用，能改善神經功能障礙，提高生存率和生活質量。

1.2 聯(lián)合應用觀察 石建宇等[7]發(fā)現(xiàn)中重度TBI患者經XNJI聯(lián)合高壓氧治療后較其他組功能獨立性評測量表評分增加值改善最顯著、1個月內意識恢復時間最短、植物狀態(tài)發(fā)生率低，認為XNJI聯(lián)合高壓氧無論在急性期或恢復期均有良好療效，快速逆轉意識障礙，提高生活質量。張剛利等[8]根據格拉斯哥預后評分標準及采用Barthel指數對sTBI患者經XNJI聯(lián)合亞低溫治療3個月后分別判定療效和評估日常生活能力，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組較其他組恢復良好率高、Barthel指數高，認為XNJI聯(lián)合亞低溫可促進恢復，提高生活質量。郭榜虎等[9]發(fā)現(xiàn)，sTBI患者經XNJI聯(lián)合納洛酮治療后較常規(guī)組覺醒時間明顯縮短、覺醒率增加、10～15天及3～6個月GCS評分升高，認為XNJI聯(lián)合納洛酮起到協(xié)同作用，能縮短昏迷時間，對傷后神經功能恢復及降低致殘率、病死率均有明顯療效。楊俊等[10]也得出同樣的結論。盧陽珍等[11]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI與安宮牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療后較對照組2周后GCS評分、體溫、CRP改善明顯，肺部等部位感染率、死亡率、繼發(fā)癲癇發(fā)生率低，腸內營養(yǎng)耐受例數多，認為XNJI與安官牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療可明顯改善患者意識及預后，減少并發(fā)癥。周飛明等[12]發(fā)現(xiàn)輕中型TBI患者經XNJI聯(lián)合尼莫地平治療后較對照組神經功能、GCS評分明顯改善以及總有效率高，認為XNJI聯(lián)合尼莫地平可改善神經功能，縮短昏迷時間，改善預后。李鋼[13]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI聯(lián)合依達拉奉治療較單用依達拉奉組總有效率顯著升高、GCS評分改善、APACHE-II評分降低，認為XNJI聯(lián)合依達拉奉可以提高臨床療效。王海濤等[14]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI聯(lián)合乙酰谷酰胺治療后較單用乙酰谷酰胺組2周GCS評分明顯升高、清醒時間縮短、清醒率增加、預后改善明顯，認為XNJI聯(lián)合乙酰谷酰胺可有效改善患者的神經功能缺損和預后，縮短昏迷時間。可見，XNJI聯(lián)合高壓氧、亞低溫及納洛酮、安宮牛黃丸、尼莫地平等神經外科常用藥物可提高TBI救治效果，促進意識恢復，改善神經功能障礙，減少并發(fā)癥，改善預后。

2 臨床研究

余丹鳳等[15]發(fā)現(xiàn)XNJI能降低sTBI患者血清腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-2、IL-6水平，降低肺部感染發(fā)生率，提高1周內清醒率。王壽海等[16]觀察XNJI治療中重度TBI患者，發(fā)現(xiàn)XNJI能改善TBI后異常血液流變學，改善腦微循環(huán)和預后。而趙愛軍等[17]經顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)加用XNJI可以降低sTBI后顱內血流速度，防治腦血管痙攣。李奇峰等[18]發(fā)現(xiàn)sTBI患者血漿ET含量明顯升高，與病情輕重有關，XNJI較常規(guī)治療能更迅速降低ET含量，減輕繼發(fā)性腦損傷，改善預后。馮定坤等[19]發(fā)現(xiàn)XNJI治療sTBI療效確切，可能與降低血清神經元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白水平有關。黃學仄等[20]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI治療后出凝血指標與對照組比較，用藥后72h及7天的APTT、DD、用藥后24、72h的PT值、用藥后24、72h及7天的Fg值差異均有統(tǒng)計學意義，認為XNJI可通過改善TBI后凝血機制損害發(fā)揮早期干預作用。此外，劉洪章等[21]發(fā)現(xiàn)中重度TBI患者經XNJI治療后較對照組GCS評分明顯改善，血漿丙二醛（MDA）、TNF-α、IL-8降低及超氧化物岐化酶（SOD）增高，認為XNJI可以激活體內SOD，清除氧自由基，抑制炎性因子，改善預后。關宏等[22]發(fā)現(xiàn)XNJI可通過降低TBI患者早期血清sFractalkine水平，減輕高熱、腦水腫、腦缺氧等創(chuàng)傷引發(fā)的并發(fā)癥，提高1周清醒率。范學政等[23]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI治療后血漿IL-1與S-100蛋白含量低于對照組，認為XNJI可能通過減輕IL-1和S-100蛋白介導的炎癥反應發(fā)揮腦保護作用，改善預后。張冰等[24]發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI治療后第7天，CRP和IL-6濃度明顯低于對照組，死亡和重殘率也明顯少于對照組，認為XNJI通過改善sTBI患者的炎癥反應發(fā)揮腦保護作用。而孟建標等[25]也發(fā)現(xiàn)sTBI患者經XNJI治療后14天血清超敏CRP水平較對照組明顯降低，并且降至正常水平，認為XNJI能有效抑制TBI后炎癥反應?？梢?，XNJI對TBI可能通過以下途徑發(fā)揮促蘇醒作用，保護腦功能，改善預后；改善異常血液流變學，改善腦微循環(huán)；降低TBI后顱內血流速度,防治腦血管痙攣；降低血中某些蛋白含量，如ET、NSE、MBP等；清除氧自由基及抑制炎癥反應等。

3 基礎研究

張紅等[26]通過制作自由落體腦挫裂傷大鼠模型，使用免疫組化檢測腦內c-fos基因表達，發(fā)現(xiàn)傷后24h腦外傷組及XNJI組均檢測到高水平表達的Fos蛋白，但后者表達水平明顯低于前者，認為XNJI對TBI的治療作用,可能與其抑制傷后腦內凋亡基因cfos表達有關。戴永建等[27]通過改進Feeney法制作TBI大鼠模型，分別使用原位末端標記法檢測腦內細胞凋亡，免疫組化檢測Bcl-2、Bax和Caspase-3表達，發(fā)現(xiàn)XNJI組腦細胞凋亡率及Bax、Caspase-3表達較腦外傷組顯著降低，而Bcl-2表達明顯升高，也認為XNJI可能通過減少神經細胞凋亡及降低相關基因Bax、Caspase-3的表達，增加Bcl-2的表達發(fā)揮對TBI的腦保護作用。郭宗澤等[28]通過自由落體法制作TBI小鼠和大鼠模型，采用懸垂試驗及被動活動試驗觀察小鼠神經功能及行為癥狀，干濕重法測定腦含水量，以及分別采用黃嘌呤檢測法、硫代巴比妥酸檢測法及比色法測定大鼠腦組織線粒體谷胱甘肽（GSH）、SOD和MDA含量，發(fā)現(xiàn)XNJI對小鼠TBI造成的部分肌力喪失及共濟運動部分失調有保護作用，能夠減輕TBI后腦水腫，并可通過升高腦組織線粒體GSH、SOD含量，降低MDA含量，減少氧自由基和影響線粒體功能而減輕TBI后繼發(fā)性腦損害。而Xu等[29]通過Feeney’S自由落體裝置復制TBI大鼠模型，使用干濕質量法測定腦含水量，伊文思藍比色法檢測血腦屏障通透性，免疫組化染色和實時熒光RT-PCR分別測定腦內水通道蛋白-4（AQP-4）和AQP-4mRNA表達，發(fā)現(xiàn)XNJI組大鼠腦外傷后各時點腦含水量、伊文思藍含量均明顯低于腦外傷組，并且兩者具有正性相關，以及1天、3天的AQP-4和AQP-4mRNA含量較腦外傷組明顯上調，認為XNJI可能通過減輕血腦屏障的破壞和上調AQP-4表達來減輕TBI后腦水腫。劉剛強等[30]也通過相同的方法，發(fā)現(xiàn)麝香配伍冰片可能通過下調TBI大鼠腦內AQP-4的表達，減輕創(chuàng)傷性腦水腫?？梢姡壳暗膭游飳嶒炛饕ㄟ^自由落體法制作TBI模型，來觀察XNJI對TBI動物腦組織含水量、某些蛋白及基因等等含量影響，從而推測XNJI治療TBI機制。從以上看出，XNJI可能通過調控TBI后腦組織凋亡基因和AQP-4表達、減少腦組織氧自由基、減輕血腦屏障破壞等途徑，減輕創(chuàng)傷性腦水腫等繼發(fā)性腦損傷，從而發(fā)揮腦保護作用。

4 展 望

目前，臨床已將XNJI作為搶救急癥的必備藥，其中在TBI治療上取得了滿意療效。雖然，近年來XNJI在TBI中的臨床與基礎研究取得了一定的進展，但仍處于初級階段。我們還不完全清楚XNJI在人體通過何種途徑、何種機制發(fā)揮作用，然而對于人體實驗的局限性，XNJI在TBI患者中的研究大多集中在臨床表現(xiàn)改善以及血液學變化上，而腦組織有何種改變往往通過動物實驗進行。XNJI屬于中藥制劑，成分復雜，并且腦外傷模型是否能完全代替人腦外傷進行研究，藥物作用機理是否完全一致，以及目前臨床和基礎研究在樣本量、設計、取材等的局限性，其作用及機制有待進一步實驗驗證。但是，隨著藥物學、動物實驗學、分子生物學等發(fā)展，XNJI有效成分及作用機理會更清楚，符合人TBI病理發(fā)展的動物模型被復制出，實驗方案的不斷完善，XNJI在TBI中的作用及機制會被進一步闡明。不但為臨床使用XNJI治療TBI提供理論依據，有利于中藥制劑在TBI中的研究，還有利于進一步提高TBI治療效果，改善患者預后。

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（收稿：2014-04-02 修回：2014-09-14）

浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院神經外科（杭州 310005）

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