王 劍 陳清勇 張曉敏 何 聰 徐 煒

隱源性機(jī)化性肺炎2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 劍1陳清勇2張曉敏1何 聰1徐 煒2

隱源性機(jī)化性肺炎；影像學(xué)；糖皮質(zhì)激素；大環(huán)內(nèi)酯類

隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）是臨床少見病，發(fā)病原因不明，診斷困難，常被臨床醫(yī)生誤診為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。解放軍第一一七醫(yī)院呼吸科2013年3月—2013年8月收治COP患者2例，治療效果良好，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧分析并進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例介紹

病例1患者女，63歲，因“咳嗽咳痰1周，伴發(fā)熱3天”于2013年3月24日入院。患者1周前受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少量黃痰，未診治。3天前患者咳嗽加重，咳中等量黃痰，有發(fā)熱，體溫未測，稍有胸悶，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示W(wǎng)BC 13.3×109/L，CRP 111.89 mg/L，X線胸片示左上肺野可見大片狀模糊影，考慮“肺炎”，轉(zhuǎn)我院治療?；颊呒韧w質(zhì)可，無基礎(chǔ)疾病。入院查體：體溫：37.3℃，一般生命體征可，聽診左上肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音，余查體無殊。入院后急查血?dú)夥治鍪緋H值7.54、二氧化碳分壓（PCO2）34 mmHg，氧分壓（PCO2）70mmHg，血常規(guī)示W(wǎng)BC 9.78×109/L，CRP 99.86 mg/L。診斷：①社區(qū)獲得性肺炎（CAP）；②低氧血癥。予頭孢西丁聯(lián)合乳酸左氧氟沙星首劑抗感染治療，次日給予頭孢替安聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染。3月26日患者咳嗽、咳痰、發(fā)熱癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，查胸部CT示左肺上葉呈實(shí)性改變，內(nèi)可見含氣透亮影，兩肺散在團(tuán)片狀高密度影，邊界模糊，左側(cè)胸腔內(nèi)見弧形低密度影（圖1A，插頁）?？股馗鼡Q為頭孢哌酮/舒巴坦鈉聯(lián)合鹽酸莫西沙星，抗感染4天，癥狀未緩解，之后予亞胺培南/西司他丁、阿奇霉素等藥物治療，癥狀仍無明顯改善。病程中相關(guān)檢查：多次痰涂片、痰培養(yǎng)結(jié)果均陰性，血清真菌1,3-β-D葡聚糖檢測（G試驗(yàn)）陰性，血清半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）陰性，降鈣素原0.233μg/L；余實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯異常；肺功能示中度限制性通氣功能障礙，彌散功能重度障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性；氣管鏡檢無異常發(fā)現(xiàn)。4月20日復(fù)查胸部CT提示左上肺病灶滲出減少，但左下肺、右上肺滲出增加，病灶有游走性改變，并且患者4月3日～8日使用甲強(qiáng)龍1天40mg靜脈注射，1天1次，發(fā)熱、咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，因此考慮COP可能性大，停所有抗生素，繼續(xù)給予甲強(qiáng)龍1天40mg診斷性治療7天。至4月26日患者咳嗽、咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT示較前有明顯吸收（圖1B，插頁），進(jìn)一步考慮為COP。27日激素治療方案由每日靜推改為甲潑尼龍片16mg口服1天2次，并在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，5月6日病理報告肺泡內(nèi)見較多泡沫細(xì)胞，細(xì)支氣管及周圍少量淋巴、漿細(xì)胞浸潤，大量纖維組織增生，部分突入細(xì)支氣管（圖1C，插頁），確診為COP，5月13日予“甲潑尼龍片16mg口服1天2次”方案出院，隨訪10個月余，病灶基本吸收。

病例2患者女，41歲，因“反復(fù)胸痛1個月，加重伴咳嗽半月余”于2013年7月4日入院。患者1個月前無明顯誘因下出現(xiàn)胸痛，以右側(cè)為主，為持續(xù)性隱痛，無肩背部放射痛，未予診治。半月前上述癥狀加重，伴有咳嗽，以干咳為主，2013年6月24日因發(fā)熱就診于杭州市某醫(yī)院，查胸部CT示右肺野見多發(fā)斑片狀高密度影，邊界清，右側(cè)胸膜改變；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 11.34×109/L，CRP 116 mg/L，以“肺炎”收住入院。入院后予以“美洛西林舒巴坦針、頭孢替安”等抗感染治療，實(shí)驗(yàn)室檢查均無異常發(fā)現(xiàn)。7月4日復(fù)查胸部CT示右肺滲出性改變，病灶較前無明顯吸收，故轉(zhuǎn)我院治療。患者既往體健，無基礎(chǔ)疾病。入院查體：體溫：36.1℃，兩肺呼吸音偏低，右下肺可聞及少量濕性啰音，余查體無殊。入科后急查血?dú)夥治觯簆H 值 7.45，PCO235 mmHg，氧分壓 92 mmHg；血常規(guī)及 CRP 示 WBC 9.35×109/L，CRP 14.21 mg/L。予莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜滴抗感染。病程中患者各項(xiàng)檢查如下：血沉44.0mm/h；腫瘤標(biāo)記物陰性、多次痰培養(yǎng)、痰涂片均陰性，G試驗(yàn)陰性，GM陰性，余實(shí)驗(yàn)室檢查基本正常。肺功能檢查提示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度下降，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。7月10日患者胸痛、咳嗽癥狀無明顯改善，復(fù)查胸部CT提示右肺野多發(fā)斑片狀高密度影，邊緣模糊，可見空氣支氣管征（圖1D，插頁）；血常規(guī)示白細(xì)胞及CRP均正常，血象與影像學(xué)表現(xiàn)不符，考慮COP可能性較大。停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，莫西沙星改400mg口服，1天1次，同時予甲強(qiáng)龍40mg靜脈注射，1天2次，診斷性沖擊治療。當(dāng)日在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。7月18日復(fù)查胸部CT示右肺可見散在條片狀高密度影，提示病灶明顯吸收（圖1E，插頁）；病理結(jié)果示腔內(nèi)大量疏松肉芽組織增生并沿肺泡腔延伸（圖1F，插頁），診斷為COP，停莫西沙星片，激素改為口服甲潑尼龍片16mg口服，1天2次。于7月25日予“甲潑尼龍片12mg口服，1天2次”治療方案出院?，F(xiàn)隨訪8個月，無復(fù)發(fā)。

2 討 論

隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）是1983年Davison等描述的一種臨床病理疾病，屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs)中的一種類型，其發(fā)病原因目前尚未明確，一般認(rèn)為與先天因素、免疫介導(dǎo)性疾病、放療、藥物毒副作用、腫瘤等多種因素有關(guān)[1-2]。COP的診斷基于以下3點(diǎn)[3-4]：①肺部影像學(xué)改變提示機(jī)化性肺炎（OP）；②病理表明為OP改變；③排除其他引起OP的因素。其病理特征為肺泡腔內(nèi)、細(xì)支氣管管腔內(nèi)有成纖維細(xì)胞及松散的結(jié)締組織呈息肉狀延伸。

COP的起病并不完全是急性的，部分患者的臨床癥狀可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年之久，這些慢性癥狀增加了診斷難度。COP患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞可正常或有輕度升高，血沉加快，CRP可不同程度升高[5-7]。近年來也有一些特殊實(shí)驗(yàn)室檢查的報道。Keiko Hisatomi等[6]應(yīng)用ELISA檢測和BAL分別檢測血清及灌洗液中的tenascin-C（細(xì)胞黏合素C）水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COP患者血清和灌洗液中的tenascin-C平均水平明顯高于其他組。而Vogel等[7]發(fā)現(xiàn)線粒體上Tomm5缺乏的小鼠，肺部病理改變與人類COP病理改變極其相似，并且這種病理改變僅局限在肺部，表明Tomm5對肺部的線粒體功能影響具有特異性。這些檢查在將來或許能成為診斷COP的有效手段。

COP影像學(xué)表現(xiàn)形式多樣[8-11]，最常見的表現(xiàn)為實(shí)變影,可伴支氣管充氣征；另有磨玻璃樣影、結(jié)節(jié)影及游走性改變，多兩肺受累，以中下肺為主。李慧萍等[8]將COP影像學(xué)表現(xiàn)很形象的歸納為“五多一少”，即“多態(tài)性、多發(fā)性、多變性（游走性）、多復(fù)發(fā)、多兩肺受累、蜂窩肺少見”。本組患者出現(xiàn)實(shí)變影、磨玻璃樣改變、支氣管充氣征、纖維條索狀改變，病變多位于胸膜下，基本與文獻(xiàn)結(jié)果一致。雖然大部分文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果都認(rèn)為COP影像學(xué)改變以肺實(shí)變?yōu)橹?，但在一些特殊情況下，肺實(shí)變比值可能較低。近來還有報道[9]用PET-CT監(jiān)測肺部病灶的炎癥活動程度，指導(dǎo)患者激素用量。但這種診療手段的實(shí)用價值還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

肺組織活檢是診斷COP的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但有文獻(xiàn)[10]指出，COP的病理改變可以出現(xiàn)在其他疾病上，如韋格納肉芽腫病、腫瘤切除后組織修復(fù)等，因此目前在診斷COP時強(qiáng)調(diào)其確診還需結(jié)合影像學(xué)改變和臨床表現(xiàn)，并排除其他疾病。

糖皮質(zhì)激素目前仍是治療COP的主要藥物，國內(nèi)外對于激素的使用劑量及持續(xù)時間尚無統(tǒng)一方案，推薦起始劑量為潑尼松0.5～0.75mg/（kg·d），再減量、持續(xù)治療。也有文獻(xiàn)報道推薦小劑量或短程治療[3]，旨在減輕激素副作用，效果同樣良好。但并不是所有COP患者對激素治療敏感，長期激素治療還可引起嚴(yán)重副作用，如肥胖、骨質(zhì)疏松等，而某些免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能輔助或替代激素治療在國內(nèi)外已有報道。Jaehee Lee等[11]報道了1例病情進(jìn)展快速、對激素不敏感的女性COP患者，在加用環(huán)孢霉素 A（75～100mg/bid）和羅紅霉素（150mg/bid）后，癥狀明顯改善，持續(xù)使用6個月無復(fù)發(fā)和明顯的副作用。Vaz等[12]報道1例60歲女性COP患者大劑量激素治療4個月無效后，后加用阿奇霉素500mg口服3次/周，肺部病灶明顯吸收，隨訪無復(fù)發(fā)。大環(huán)內(nèi)酯類的這種作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類藥物在轉(zhuǎn)錄水平抑制T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，或者先抑制多形核白細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，再進(jìn)一步影響T細(xì)胞功能，從而減少氣道炎癥反應(yīng)[13]。雖然上述文獻(xiàn)證實(shí)了這些藥物對激素不敏感的COP患者確實(shí)有效，但能否在確診為COP時就首選這類藥物，尚值得探討。Greenbery-Wolff等[14]報道12例COP患者首選克拉霉素，治愈9例，隨訪無復(fù)發(fā)及副作用，3例療效不明顯加用激素后治愈。這似乎說明激素并不是治療COP的唯一首選藥物。然而這些藥物的實(shí)用價值還需更多臨床實(shí)踐來驗(yàn)證。

總之，COP是一種臨床少見病，多亞急性起病，也可以表現(xiàn)為慢性過程，臨床表現(xiàn)與肺炎類似，易誤診為CAP，一般實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯特異性，特殊實(shí)驗(yàn)室檢查可能具有特異性診斷作用，影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，BAL、PET-CT可能有一定的診斷和預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的價值，其確診需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變和病理學(xué)診斷等，激素是治療該疾病的主要藥物，大環(huán)內(nèi)酯類和某些免疫抑制劑有可能替代或輔助激素治療。

［1］ Giorgio Fumagalli.Cryptogenic organizing pneumonia after radiotherapy for breast cancer［J］.Multidisciplinary Respiratory Medicine，2010，5（6）：432-436.

［2］ Katja Schindler，Wolfgang Schima，Josef F.Kaliman.Cryptogenic organizing pneumonia due to amiodarone∶long-term follow-up after corticosteroid treatment［J］.Wien Klin Wochenschr，2010，122（15-16）：511-514.

［3］Vincent Cottin，Jean-Francois Cordier.Cryptogenic Organizing Pneumonia［J］.Semin Respir Crit Care Med，2012，33（5）：462-475.

［4］Sodieyne T，Harsh C，Lorraine J，et al.Cryptogenic Organizing Pneumonia with Fatal Respiratory Failure［J］.Connecticut medicine，2012，76（1）：23-25.

［5］楊綠英，毛輝.隱源性機(jī)化性肺炎的回顧性臨床分析［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（5）：465-469.

［6］Keiko Hisatomi，Noriho Sakamoto，Hiroshi Mukae，et al.Elevated Levels of Tenascin-C in Patients with Cryptogenic Organizing Pneumonia［J］.Internal Medical，2009，48（17）：1501-1507.

［7］ Vogel P，Read RW，Rehgl JE，et al.Cryptogenic Organizing Pneumonia in Tomm5-/-Mice［J］.Veterinary Pathology，2012，50（1）：65-75.

［8］李惠萍，范峰，李秋紅，等.肺活檢證實(shí)隱源性機(jī)化性肺炎25例臨床診治體會［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（9）：259-264.

［9］ Mohammed Khalid，Abdullah Mobiereek，Sarfraz Saleemi，et al.Role of integrated computerized tomography-positron emission tomography（CT-PET）in the management of cryptogenic organizing pneumonia［J］.Respiratory Me-dicine CME，2008，1（14）：24-27.

［10］ Romero S，Barroso E，Rodriguez-Paniagua M，et al.Organizing pneumonia adjacent to lung cancer∶frequency and clinico-pathologic features［J］.Lung Cancer，2002，35（2）：195-201.

［11］ Jaehee Lee，Seung Ick Cha，Tae In Park，et al.Adjunctive Effects of Cyclosporine and Macrolide in Rapidly Progressive Cryptogenic Organizing Pneumonia with no Prompt Response to Steroid［J］.Intern Med，2011，50（5）：475-479.

［12］Vaz AP，Morais A，Melo N，et al.Azithromycin as an adjuvant therapy in cryptogenic organizing pneumonia［J］.Rev Port Pneumol，2011，17（4）：186-189.

［13］Aoki Y，Kao PN.Erythromycin inhibits transcriptional activation of NF-Kβ，but not NFAT,through calcineurin-independent signaling in T-cells［J］.Antimicrob Agents Chemother，1999，43（11）：2678-2684.

［14］ Greenberg-Wolffi，Konen E，Ben-Dov I，et al.Cryptogenic organizing pneumonia：Variety of radiologic findings［J］.Israel Med Assoc J，2005，7（9）：568-570.

（收稿：2014-04-13 修回：2014-06-19）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2中國人民解放軍第一一七醫(yī)院呼吸科（杭州 310004）

陳清勇，E-mail：CQyong117@163.com