王欣　張璞　張勛河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科（石家莊市050000）

·綜述·

嘌呤代謝異常與聽(tīng)力損失

王欣張璞張勛
河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科（石家莊市050000）

嘌呤，是存在于人體內(nèi)的一種化學(xué)成分，參與組成核酸及ATP等人體多種重要物質(zhì)。嘌呤的代謝異常會(huì)引起一系列的疾病，包括：痛風(fēng)、免疫系統(tǒng)疾病、血液疾病、腎臟疾病等，但目前其與耳聾的關(guān)系報(bào)道甚少，且多集中在遺傳性耳聾方面。本文將對(duì)嘌呤代謝異常與耳聾的關(guān)系進(jìn)行綜述，并探討嘌呤代謝異常引起非遺傳性耳聾的發(fā)病機(jī)制。

嘌呤；代謝異常；遺傳性耳聾；非遺傳性耳聾

嘌呤，是存在于人體內(nèi)的一種化學(xué)成分，參與構(gòu)成DNA、RNA以及ATP等多種重要物質(zhì)并廣泛存在于人體的各個(gè)組織器官當(dāng)中。人體內(nèi)嘌呤的來(lái)源分為外源性和內(nèi)源性兩種，外源性的嘌呤來(lái)源于食物，占體內(nèi)嘌呤來(lái)源的20%，由于體內(nèi)的嘌呤幾乎全部都會(huì)轉(zhuǎn)化為尿酸，所以高嘌呤飲食會(huì)使血液中的尿酸濃度升高，反之低嘌呤飲食會(huì)使尿酸濃度下降；而內(nèi)源性來(lái)源的嘌呤是體內(nèi)尿酸產(chǎn)生的主要原料，占體內(nèi)嘌呤來(lái)源的80%，當(dāng)人體內(nèi)有某些組織分解釋放大量DNA或者RNA時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝臟中附著大量的嘌呤類物質(zhì)，這些嘌呤類物質(zhì)會(huì)使得尿酸濃度顯著提高［1］。目前隨著生活水平的提高和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，以高尿酸血癥為代表的嘌呤代謝異常疾病的發(fā)病率有了上升的趨勢(shì)［2］。此類疾病發(fā)生的原因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性主要為嘌呤代謝過(guò)程中某種酶活性及數(shù)量的異常，如：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（PRPPAT）以及N5，N102亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）等［3］，繼發(fā)性嘌呤代謝異常包括：由血液病、惡性腫瘤以及銀屑病等疾病導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng)、細(xì)胞毒性藥物短時(shí)間內(nèi)大量破壞細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多等［1］，此外排泄尿酸的腎臟及腸道功能的障礙同樣是發(fā)生體內(nèi)尿酸水平異常的重要原因。

嘌呤的代謝異常將會(huì)引起一系列的疾病，包括：痛風(fēng)、免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ缑庖呷毕菥C合征），血液疾?。ㄈ缭虿幻鞯木抻准t細(xì)胞性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血），腎臟疾?。ㄈ缒I臟結(jié)石、急慢性腎衰竭）以及神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（如手足徐動(dòng)癥、癲癇、神經(jīng)性耳聾）等［4］，其中人們對(duì)于痛風(fēng)以及糖脂代謝異常的研究較為深入，而嘌呤的代謝異常引起的其他相關(guān)疾病則常常被忽視，本文將重點(diǎn)介紹嘌呤代謝異常與聽(tīng)力損失之間的關(guān)系。

1　嘌呤代謝異常與遺傳性耳聾

對(duì)于嘌呤代謝異常與遺傳性耳聾目前研究最為廣泛和深入的是磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS），PRS是體內(nèi)唯一能夠催化磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成的酶，而PRPP是體內(nèi)嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸從頭合成和補(bǔ)救合成的重要底物。編碼PRS的基因?yàn)镻RPS基因家族，這個(gè)家族包括三個(gè)高度保守性的基因：PRPS1、PRPS2以及PRPS1L1，其中只有PRPS1的突變才會(huì)引起相關(guān)的疾病，主要表現(xiàn)為核酸的合成異常、能量的代謝障礙以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的異常［5］。PRPS1突變與遺傳性耳聾相關(guān)的疾病主要表現(xiàn)為4種：

1.1PRS-1活性增強(qiáng)導(dǎo)致的遺傳性耳聾，PRS-1活性增強(qiáng)首先于1972年被報(bào)道，是一種X染色體遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為嘌呤的過(guò)度產(chǎn)生以及高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生［6］，而后人們又發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)相關(guān)性癥狀，包括肌張力減退、精神方面障礙以及神經(jīng)性耳聾［7，8］。

1.2Arts綜合征，同樣是一種X染色體遺傳性疾病，其基因突變使PRS的活性降低，主要臨床表現(xiàn)為智力缺陷、早期發(fā)生的肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、嚴(yán)重的先天性感音神經(jīng)性耳聾以及視神經(jīng)萎縮［9］，患有Arts綜合征的男性成員由于免疫系統(tǒng)的缺陷往往在5歲之前死于上呼吸道感染，而女性攜帶者則會(huì)生存下來(lái)并且表現(xiàn)出相對(duì)輕微的癥狀，如感音性耳聾，神經(jīng)反射亢進(jìn)，共濟(jì)失調(diào)等。

1.3CMTX5綜合征，也稱為Rosenberg-Chutorian綜合征，此類患者體內(nèi)的PRS活性同樣是降低的，其在早期即會(huì)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，外周神經(jīng)性疾病和視神經(jīng)萎縮，而到10至12歲時(shí)，會(huì)相繼出現(xiàn)肌張力減退，步態(tài)失常以及神經(jīng)系統(tǒng)深反射的消失［10］，與Arts綜合癥相比，CMTX5綜合征將不會(huì)表現(xiàn)智力障礙及周期性嚴(yán)重感染。

1.4DFN2，此類患者體內(nèi)的PRS活性同樣也是降低的，主要表現(xiàn)為非綜合性的耳聾，耳聾往往為此類患者的唯一癥狀，而且耳聾多為語(yǔ)言形成期后漸進(jìn)性發(fā)展［11］。

所以我們看到，當(dāng)突變發(fā)生后無(wú)論P(yáng)RS的活性升高還是下降，都會(huì)引起X染色體連鎖性感音神經(jīng)性耳聾的出現(xiàn)。那么PRS活性的變化為什么會(huì)引起聽(tīng)力下降的呢？首先，神經(jīng)纖維的細(xì)胞膜以及髓磷脂的合成都需要嘧啶核苷酸（如CDP-膽堿、CDP-乙酰神經(jīng)氨酸、CDP-氨基乙醇），此外髓磷脂的合成還需要S-腺苷甲硫氨酸，而S-腺苷甲硫氨酸的合成需要蛋氨酸與嘌呤核苷酸的腺苷，所以當(dāng)PRS活性降低時(shí)，體內(nèi)嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸的合成會(huì)發(fā)生障礙，以上原料不足會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘現(xiàn)象的出現(xiàn)，進(jìn)而引起神經(jīng)性耳聾的發(fā)生［5］；第二，神經(jīng)纖維的正常工作需要大量能量，在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑，其中通過(guò)從頭合成途徑產(chǎn)生一個(gè)嘌呤核苷酸需要7分子ATP，而補(bǔ)救合成途徑只需要1分子ATP，事實(shí)上在人體內(nèi)90%的嘌呤都可以循環(huán)利用，通過(guò)進(jìn)行補(bǔ)救合成途徑從而節(jié)約大量的細(xì)胞能量［12］。當(dāng)PRS的活性受損時(shí)，PRPP的水平將會(huì)下降從而引起磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（PRPPAT）表達(dá)上升，PRPPAT是從頭合成途徑的限速酶，從而使從頭合成途徑活躍并消耗大量的能量，進(jìn)而使神經(jīng)纖維能量相對(duì)不足影響聽(tīng)神經(jīng)纖維的正常功能，最終出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾；第三，PRS的異常還會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷（GTP）水平的下降［13］，GTP是激活Rho GTPases的重要物質(zhì)，而Rho GTPases是神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白骨架形成與裝配的主要因子［14］，PRS的活性下降最終會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞胞體、軸索和樹(shù)突的生長(zhǎng)與再生［15］；第四，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PRS-1的活性下降將會(huì)阻礙吡啶核苷酸即輔酶Ⅰ（NAD）和輔酶Ⅱ（NADP）的合成［8］，而NAD是細(xì)胞內(nèi)參與氧化還原反應(yīng)的重要物質(zhì)，同時(shí)線粒體內(nèi)氧化磷酸化反應(yīng)與能量物質(zhì)ATP的產(chǎn)生過(guò)程同樣離不開(kāi)NAD，所以神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PRS-1的異常將影響線粒體乃至整個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾的發(fā)生。

2　嘌呤代謝異常與非遺傳性耳聾

從以上內(nèi)容我們看到，雖然人們發(fā)現(xiàn)了PRS-1活性下降引起神經(jīng)性耳聾的多種致病機(jī)制，但是到目前為止，PRS-1活性上升后同樣出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾的機(jī)制還沒(méi)有得到很好的闡明。Brouwer等認(rèn)為［5］，雖然PRPS-1基因突變后PRS-1的活性是上調(diào)的，但同時(shí)PRS-1功能也存在受損的情況，從而可以利用PRS-1活性下降的機(jī)制來(lái)解釋PRS-1活性上調(diào)時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾的原因，然而此類患者體內(nèi)尿酸水平卻是增高的，也就是PRS-1的活性并沒(méi)有如其所說(shuō)的有明顯的受損，所以這一理論并不能完全闡明PRS-1活性增高引起神經(jīng)性耳聾的原因。那么PRS-1活性增高是通過(guò)什么機(jī)制導(dǎo)致了神經(jīng)性耳聾呢？

有學(xué)者曾利用腺嘌呤灌胃Wistar大鼠模型來(lái)觀察慢性腎衰竭與聽(tīng)力損失的關(guān)系［16］，該研究發(fā)現(xiàn)，利用腺嘌呤灌胃后Wistar大鼠的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位出現(xiàn)閾值的增高和潛伏期的延長(zhǎng)，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的聽(tīng)力的下降，同時(shí)在耳蝸的形態(tài)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)一氧化氮合成酶Ⅱ（NOSⅡ）的高表達(dá)，以血管紋中的增高最為明顯，說(shuō)明耳蝸組織中產(chǎn)生了大量的氧化物質(zhì)一氧化氮（NO），而該學(xué)者認(rèn)為上述的聽(tīng)力功能和形態(tài)學(xué)變化是由于慢性腎功能衰竭所導(dǎo)致的，即慢性腎衰竭后肌酐、尿素氮水平的升高，對(duì)內(nèi)耳的毒性作用加大。但是林興［17］等的研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥患者肌酐水平與純音測(cè)聽(tīng)結(jié)果無(wú)相關(guān)性，尿素氮水平與純音測(cè)聽(tīng)結(jié)果成負(fù)相關(guān)，說(shuō)明腎功能指標(biāo)異常并不是導(dǎo)致尿毒癥患者聽(tīng)力下降的主要原因，而主要原因可能是脂類、血尿酸、糖類等代謝障礙。其中，高尿酸血癥導(dǎo)致聽(tīng)力損失的機(jī)制可能來(lái)源于以下方面。首先，高尿酸與大血管的病變存在一定的關(guān)系，Tavil等［18］在通過(guò)對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度（C—IMT）測(cè)量確定動(dòng)脈粥樣硬化的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者組的C—IMT值要明顯高于非高尿酸血癥患者組，并且血清尿酸濃度與C—IMT有一定獨(dú)立相關(guān)性，也就是說(shuō)高尿酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還有研究表明［19］，尿酸能夠在血管壁沉積，損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，誘發(fā)血脂在動(dòng)脈內(nèi)膜的進(jìn)一步沉積，最終導(dǎo)致血管內(nèi)壁的增厚和管腔的狹窄，而此作用很可能同樣存在于耳蝸的血管當(dāng)中，導(dǎo)致內(nèi)聽(tīng)動(dòng)脈的狹窄；其次，尿酸與鈉離子在腎臟存在共同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，尿酸排泄減少的同時(shí)伴隨著尿鈉排泄減少［20］，血鈉升高，引起高血壓，需要注意的是只有10%的高尿酸血癥患者的病因是尿酸的產(chǎn)生過(guò)多，而90%患者的病因是腎臟排泄尿酸減少［3］，所以絕大多數(shù)的高尿酸血癥的患者伴有高血壓病，從而增加了發(fā)生血管性病變的風(fēng)險(xiǎn)；此外，生理狀態(tài)下的尿酸是血漿成分中最重要的抗氧化劑，它能夠清除超氧化物、羥基、單態(tài)氧，并能螫合金屬離子，尿酸還可以通過(guò)抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶3的降解，促進(jìn)氧負(fù)離子形成過(guò)氧化氫，以保護(hù)血管內(nèi)皮的正常功能［21］，但在其他抗氧化劑水平較低時(shí)尿酸又起到了促進(jìn)氧化的作用［22］，能夠引起氧負(fù)離子過(guò)量釋放。所以，一方面，高尿酸會(huì)引起耳蝸血管發(fā)生病變，血管腔的狹窄導(dǎo)致耳蝸的供血不足，能量的減少會(huì)影響耳蝸正常結(jié)構(gòu)和功能的維持，從而發(fā)生神經(jīng)性耳聾；另一方面，血供的減少將會(huì)導(dǎo)致耳蝸組織中氧氣及抗氧化物質(zhì)的不足，具有破壞性質(zhì)的氧化物質(zhì)大量產(chǎn)生而又無(wú)法清除，也會(huì)影響耳蝸正常結(jié)構(gòu)和功能的維持。

綜上所述，嘌呤代謝某些過(guò)程中由于基因突變會(huì)導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生，但更多的高尿酸血癥患者則面臨著非遺傳性耳聾的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與高尿酸血癥導(dǎo)致的耳蝸內(nèi)血管病變相關(guān)。正確認(rèn)識(shí)嘌呤代謝異常與聽(tīng)力損失的關(guān)系，能夠有效提高對(duì)相關(guān)患者聽(tīng)力損失的防治水平。

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Abnormal Purine Metabolism and Hearing Loss

Wang Xin1，Zhang Pu1，Zhang Xun1*
Department of Otolaryngology，Third Hospital of Hebei Medical University，139 Ziqiang Road，Shijiazhuang，050000，PR China corresponding author：Zhang XunEmail：zhangpu5940@163.com

Purine,one chemical constituent existing in the human body,participates in the production of a variety of important substances including nucleic acids and ATP.Abnormal metabolism of purine leads to a series of diseases(e.g.,gout,autoimmune diseases,blood diseases,kidney diseases,etc).However,reports on the relationship between purine and hearing loss as hereditary deafness are rare.In this paper,we will summarize study evidence on the association between abnormal purine metabolism and hearing loss,and discuss the pathogenesis of non-hereditary deafness resulting from abnormal purine metabolism.

Purine；Metabolic abnormalities；Hereditary deafness；Non-hereditary deafness

R764.43

A

1672-2922（2015）04-758-3

2015-10-30審核人：郭維維）

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.047

王欣，碩士研究生，研究方向：耳內(nèi)科

張勛，Email：zhangpu5940@163.com