王龍 劉映峰

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)目前已經(jīng)成為急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的主要治療方法［1］。PPCI 在多數(shù)情況下能使心肌獲得良好灌注，然而許多患者仍有灌注不良現(xiàn)象發(fā)生，表現(xiàn)為無復(fù)流、慢血流以及ST 段無明顯回落等，這種現(xiàn)象與死亡、再梗死、心力衰竭以及靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)等主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)密切相關(guān)［2］。既往研究認為多種機制參與了灌注不良的發(fā)生，其中以微循環(huán)障礙為核心，導(dǎo)致微循環(huán)障礙的重要一環(huán)為血栓物質(zhì)的形成及堆積，這在末梢血管的栓塞中起重要作用［3］。目前，已有多種器械及藥物用于應(yīng)對PPCI 術(shù)后灌注不良的情況，其中血栓抽吸為研究熱點之一。血栓抽吸裝置分為手工抽吸裝置和機械抽吸裝置，其結(jié)構(gòu)及作用機制不盡相同，但均可減輕血栓負荷，理論上能夠改善預(yù)后。已有多項大型臨床研究評價了血栓抽吸對于STEMI 的再灌注作用，并且尚有正在進行的研究。本文就血栓抽吸的分類、作用機制、研究歷史、最新研究進展以及未來展望進行綜述。

1 血栓抽吸裝置的分類及作用機制

血栓抽吸裝置根據(jù)是否具備動力系統(tǒng)可分為手工抽吸裝置和機械抽吸裝置。手工抽吸裝置由于沒有動力系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)較為簡單，主要由單通道導(dǎo)管及其內(nèi)腔組成，導(dǎo)管尖端可有數(shù)個側(cè)孔，尾端與注射器連接以便手工負壓抽吸靶病變處血栓及其碎片。不同品牌手工抽吸裝置的作用機制相似，主要區(qū)別為導(dǎo)管材質(zhì)和內(nèi)徑，因而在通透性及抽吸能力方面有所差異。相比于手工抽吸裝置，機械抽吸裝置的作用機制相對復(fù)雜，其基本機制為利用動力系統(tǒng)在抽吸之前將血栓物質(zhì)打碎以便吸出。由于動力系統(tǒng)以及導(dǎo)管系統(tǒng)的不同，不同品牌機械抽吸裝置的血栓抽吸能力差別較大［4］。

2 手工血栓抽吸裝置的研究歷史及進展

部分研究通過測量心肌灌注分級(myocardial blush grade，MBG)、ST 段回落(ST-segment resolution，STR)及TIMI血流分級等觀察指標，證實手工血栓抽吸對于改善心肌再灌注獲益顯著，部分研究還通過長期隨訪證實了手工抽吸能夠改善臨床預(yù)后［5-10］。然而這些研究均為小樣本研究，且不全為隨機試驗，因此，其研究結(jié)果在臨床應(yīng)用方面沒有足夠的說服力。2008 年發(fā)表的TAPAS 研究［11］是一項單中心、大規(guī)模、隨機臨床研究，共納入1071 例患者，隨機分為血栓抽吸+PCI 組和傳統(tǒng)PCI 組，使用Export 抽吸導(dǎo)管，隨訪時間為1 年，觀察終點包括MBG、STR 等心肌再灌注指標以及PCI術(shù)后30 d 以及1 年的MACE。研究結(jié)果顯示，抽吸組不僅在改善心肌再灌注指標方面有顯著獲益，在臨床方面獲益的結(jié)果也令人振奮。雖然在隨訪30 d 時兩組患者的MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但手工抽吸組在隨訪1 年后的心原性死亡及非致命性再發(fā)心肌梗死率均取得了顯著的臨床獲益。隨后2009 年公布的EXPIRA 研究［12］共納入175 例患者，證實在STR 以及MBG 等再灌注指標方面血栓抽吸有顯著獲益，且血栓抽吸在術(shù)后3 個月隨訪時梗死面積顯著減少;雖然9 個月時MACE 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但血栓抽吸的心原性死亡發(fā)生率較未抽吸組顯著降低。該研究使用了對比增強磁共振成像(contrast enhanced magnetic resonance imaging，CE-MRI)技術(shù)測量微循環(huán)栓塞程度及梗死面積，這是一種非侵入性、高分辨率的圖像形式，可以清楚地展現(xiàn)所需測量的內(nèi)容。然而由于存在操作時間過長、費用過高等缺點，這種技術(shù)在血栓抽吸的研究中使用較為有限。

眾多臨床研究均證實，手工抽吸能夠帶來心肌再灌注方面的獲益，甚至能夠影響臨床預(yù)后［5-12］，但仍有部分研究結(jié)果不一致。2012 年發(fā)表的INFUSE-AMI 研究［13］是一項國際性、多中心、隨機對照研究，其納入標準較其他研究更為嚴格，即STEMI 發(fā)病到接受治療的時間被控制在4 h 內(nèi)，且僅納入前降支近段或中段發(fā)生梗死的患者，因而在2 年內(nèi)僅納入452 例患者。該研究設(shè)定了手工抽吸和冠狀動脈內(nèi)大劑量注射阿昔單抗兩種處理方式，采用了2 ×2 的析因設(shè)計，也采用了MRI 來測定30 d 后的梗死面積。結(jié)果顯示，阿昔單抗組在30 d 后能夠顯著減少梗死面積，而血栓抽吸組卻未達到該效果。研究者認為，INFUSE-AMI 研究的納入標準相對過高，考慮到前降支是影響左心功能及梗死面積的主要血管，或許將標準降低到所有主要血管，梗死面積的影響會有所減小。2013 年發(fā)表的TASTE 研究［14］同樣證實了手工抽吸未能帶來顯著獲益。TASTE 研究納入瑞典及冰島的30 家醫(yī)療中心共7244 例患者，隨機分配到血栓抽吸組及常規(guī)PCI(無抽吸)組。與TAPAS 研究類似，TASTE 研究將主要終點直接瞄準了臨床預(yù)后，為術(shù)后30 d 的全因死亡率。與TAPAS 研究截然相反的是，TASTE 研究證實了手工抽吸并不能改善術(shù)后30 d 的全因死亡率，即使在各個亞組分析中，結(jié)果依然如此。

既往關(guān)于手工抽吸研究的Meta 分析多數(shù)得出手工抽吸不僅能夠改善心肌再灌注，還能影響臨床預(yù)后的結(jié)論［15-16］。由于手工抽吸導(dǎo)管價格相對低廉，易于使用，有研究者認為應(yīng)該在STEMI 患者再灌注治療中常規(guī)使用手工抽吸導(dǎo)管［15］。然而，上述已發(fā)表的Meta 分析并未納入TASTE 這一重要研究，因此，這些Meta 分析的結(jié)果有一定的片面性。2014 年一項Meta 分析納入了包括TASTE 研究在內(nèi)的共20個RCT，患者總數(shù)達到11 321 例。分析發(fā)現(xiàn)，雖然血栓抽吸對于術(shù)后30 d 全因死亡率無明顯影響，但顯著降低了術(shù)后6 ～12 個月的死亡率、再梗死率以及支架內(nèi)血栓發(fā)生率。該分析顯示，術(shù)后30 d 死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而6 ～12 個月卻有顯著差異，提示臨床預(yù)后似乎與隨訪時間相關(guān)，隨著隨訪時間的延長，血栓抽吸的獲益才逐漸得以體現(xiàn)，這種觀點似乎也能用來解釋TASTE 研究的結(jié)果［17］。

3 機械血栓抽吸裝置的研究歷史及進展

關(guān)于機械抽吸裝置的研究有很多，結(jié)果卻不盡樂觀。有部分小樣本研究證實，機械抽吸能夠改善心肌再灌注，但對臨床預(yù)后的影響卻不一致［18-20］。2006 年公布的AIMI 研究［21］再次為機械抽吸裝置的不確定性蒙上了一層陰影。研究共納入480 例患者，使用AngioJet 機械抽吸導(dǎo)管，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機械抽吸并不能有效改善梗死面積等再灌注情況;且術(shù)后30 d 隨訪證實，MACE 發(fā)生率亦未見顯著改善。這項研究存在明顯不足，如兩組患者之間術(shù)前TIMI 血流分級情況不對等，機械抽吸組明顯傾向于更差的TIMI 血流分級，且對是否有肉眼可見的血栓并未要求。2010 年JETSTENT 研究［22］克服上述弊端，納入501 例患者，樣本量與AIMI 研究接近，使用同樣的AngioJet 導(dǎo)管，并對初始血栓負荷的程度做出了限定，只納入血栓分級為3 ～5 級患者，且兩組患者間基線TIMI 血流分級情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究結(jié)果與AIMI研究截然相反，證實了機械抽吸不僅改善術(shù)后STR 及梗死面積，也對6 個月隨訪的MACE 發(fā)生率起到了明顯的正面影響。由以上2 個大型RCT 可以看出，對于機械血栓抽吸裝置的應(yīng)用，目前仍然存在明顯分歧，但是對于造影可見明顯血栓證據(jù)的患者，機械抽吸似乎會有比較好的預(yù)后，這在2013 年一項Meta 分析［23］得到證實。該Meta 分析顯示，雖然機械抽吸能夠通過影響術(shù)后TIMI 血流分級以及STR 等指標來改善心肌再灌注，而總體上卻并未降低30 d 死亡率，導(dǎo)致該結(jié)果的原因主要是AIMI 研究的納入。AIMI 研究的負面結(jié)果可能與納入患者冠狀動脈內(nèi)血栓發(fā)現(xiàn)率較低有關(guān)。事實上，在排除AIMI 研究后，機械抽吸比手工抽吸的獲益更大［23］。這種獲益主要來自于機械抽吸對血栓的清除作用比手工抽吸更徹底，而血栓的清除能夠帶來更適合的支架選擇、定位以及釋放。然而，在造影證實存在高危血栓負荷的患者中，盡管使用機械抽吸裝置可能會帶來更大的臨床獲益，但是機械抽吸裝置比較笨重，使用相對復(fù)雜，限制了它的進一步應(yīng)用［4］。

4 血栓抽吸裝置的潛在危害和應(yīng)用前景

雖然血栓抽吸導(dǎo)管能夠改善心肌再灌注，影響臨床預(yù)后，但對患者存在一定的危害。一項Meta 分析證實，血栓抽吸有潛在的卒中風(fēng)險，認為出現(xiàn)這種情況的原因可能包括導(dǎo)管中混有空氣、破碎的血栓漂移等［24］。2013 年De Luca等［23］發(fā)布的Meta 分析提出無論是手工抽吸還是機械抽吸，均有增加卒中發(fā)生率的趨勢。由于存在卒中風(fēng)險，血栓抽吸并未被推薦常規(guī)使用。此項Meta 分析并未納入TASTE 研究。有趣的是，TASTE 研究［14］也將卒中發(fā)生率作為臨床觀察終點之一，但并未發(fā)現(xiàn)血栓抽吸可導(dǎo)致相應(yīng)的卒中風(fēng)險。關(guān)于血栓抽吸中的卒中風(fēng)險，未來尚需進一步的臨床試驗加以評估。

由美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)以及美國心臟學(xué)會(AHA)聯(lián)合發(fā)布的2013 年STEMI 管理指南［25］中將血栓抽吸定為Ⅱa 類推薦;而隨著TASTE 研究結(jié)果的發(fā)布，2014 年由歐洲心臟病學(xué)會(ESC)以及歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)聯(lián)合發(fā)布的心肌血運重建指南［26］中將血栓抽吸降為Ⅱb級，不必常規(guī)使用，僅在改善術(shù)后TIMI 血流分級Ⅲ級以及預(yù)防支架內(nèi)血栓方面可能有益。以上的兩個指南均認為機械抽吸并不能帶來臨床獲益。盡管有指南推薦，有全球性研究證實目前只有1/3 的醫(yī)師會常規(guī)使用抽吸導(dǎo)管，而且PPCI手術(shù)醫(yī)師希望有一個大型的RCT 來確定血栓抽吸的地位［27］。因此，2014 年發(fā)表的TOTAL 研究［28］計劃書吸引了眾多目光。TOTAL 研究預(yù)計納入約10 700 例患者，使用Export 抽吸導(dǎo)管，主要終點包括180 d 內(nèi)的心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、心原性休克以及新發(fā)或加重的NYHA 心功能分級Ⅳ級的心功能不全。該研究計劃納入更大的樣本量，并且臨床隨訪時間較TASTE 研究而言明顯延長。期待未來TOTAL 研究的結(jié)果，以及納入TOTAL 研究的更大樣本量的Meta 分析，為手工抽吸裝置的應(yīng)用帶來更加明確的前景。

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