黃曉珠 包 勇

·綜述·

痰分子標志物在肺癌早期診斷中的研究進展

黃曉珠1包 勇2

支氣管肺癌； 早期診斷； 痰； 分子標志物

據(jù)中國癌癥中心最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國肺癌每年的新發(fā)患者數(shù)約60萬，死亡人數(shù)約20萬，其發(fā)病率及病死率已躍居惡性腫瘤首位[1-2]。肺癌一方面是其發(fā)病隱匿，約60%患者就診時已處于晚期，失去了最佳治療時機，導致總體5年生存率不足20%[3]；另一方面是目前尚缺乏有效的肺癌早期篩查及診斷的手段。痰液直接來源于呼吸道，取材簡便、無創(chuàng)、可重復性強，因此，研究者們不斷嘗試將分子生物學的先進技術應用于痰液檢查中，以尋求高敏感性、高特異性的分子標志物?，F(xiàn)將近年來痰分子標志物在肺癌早期診斷中的研究進展作一綜述。

一、DNA水平

肺癌的發(fā)生與多種基因的表達異常關系密切，近年來熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization, FISH)及聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)已被廣泛應用于處于細胞間期的單個細胞DNA變異的檢測。在痰脫落細胞的DNA檢測中也取得了一些進展，有望實現(xiàn)早期肺癌的基因診斷。

1. p53基因，位于17p13.1區(qū)域，參與細胞周期調控，誘導細胞凋亡，具有穩(wěn)定基因、抑制細胞突變的作用，是研究最早的抑癌基因之一。p53突變喪失正常功能，導致細胞無限增殖、惡變，是引發(fā)腫瘤的主要方式，突變位置大多數(shù)在外顯子5、6、7、8的相對保守區(qū)[4]。p53突變廣泛存在于肺癌中，在非小細胞肺癌(non- small cell lung cancer，NSCLC)中突變率達60%，小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)中表達率為80%～100%[5]。p53突變在肺癌中不僅是一個頻發(fā)事件，也可能是一個早期事件。Baryshnikova 等[6]通過一項肺癌篩查的研究證實，痰p53突變的重度吸煙者多為肺癌高危人群，長期隨訪有利于肺癌的早期診斷。陳宏和Wang等[7-8]用聚合酶鏈反應結合單鏈構象多態(tài)性分析法(PCR single-strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)檢測到肺癌患者痰中p53突變的檢出率為47.5%～55.56%，特異性達98.25%～100%。且與良性病變存在顯著差異，分化程度越低，突變發(fā)生率越高，患者預后越不良，提示痰p53突變的檢測可能成為早期肺癌重要的輔助診斷指標。

2. EGFR基因，位于7p13-7q22區(qū)域，長約200KB，包含28個外顯子，編碼產生的蛋白質EGFR屬于受體酪氨酸激酶，其過表達可導致多種惡性腫瘤的發(fā)生，并與腫瘤的侵襲、轉移及預后關系密切。EGFR基因的突變率可達35.5%，主要發(fā)生在外顯子19和21[9-10]，多見于女性及無吸煙史者[11]。Huber等[12]研究表明，EGFR突變的NSCLC患者的痰中檢出率為30%～50%，良性病變者無陽性結果。而Kang等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，痰EGFR突變在早期NSCLC的檢出率可高達71%，特異性100%。揭示痰液中EGFR突變具有作為肺癌早期診斷的分子標志物的可能性。

3. K-ras基因，位于12p12.1區(qū)域，是原癌基因ras家族中的重要成員之一，廣泛存在于真核生物中，編碼產生的RAS蛋白是EGFR下游重要的信號轉導因子，在細胞的生長、分化、凋亡中發(fā)揮重要的調控作用[14]。K-ras的突變在肺癌中的發(fā)生頻率極高，突變位點95%以上發(fā)生在氨基酸的12、13密碼子[15]。K-ras基因突變在肺腺癌中可達60%以上[16]。Destro和Zhang 等[17-18]報道，肺癌患者的痰液K-ras突變檢出率為22%～45.5%，與腫瘤的分期無關，但在重度吸煙者中卻未發(fā)現(xiàn)突變[6]。K-ras基因突變在痰液中的檢測可提高肺癌的早期診斷率。

4. FHIT基因，是一段高度保守的基因序列，位于3p14.2位點，全長超過1MB，含10個外顯子，該基因的失活與肺癌的發(fā)生有關，F(xiàn)HIT基因失活的方式主要以缺失、插入突變?yōu)橹鱗19]。在肺癌高危人群、癌前病變及肺癌早期中，F(xiàn)HIT基因均可表達異常[20]。Li等[21]用FISH法發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者(Ⅰ期)痰液中存在FHIT基因缺失占40%(15/38)，與肺癌組織標本的表達呈正相關。Jiang等[22]利用痰FHIT基因缺失聯(lián)合診斷Ⅰ期肺癌的敏感性達86.9%，特異性高達93.9%。FIHT基因缺失有望成為肺癌預測/早期診斷的分子標志物。

二、mRNA水平

mRNA在痰液中的穩(wěn)定性較差，容易降解，要求標本收集后立即檢測，臨床可操作性較差。檢測痰中mRNA的報道較少，Sun等[23]采用RTQ-PCR方法，在肺癌患者的痰中發(fā)現(xiàn)凋亡相關的TNF配體家族分子APRIL，其mRNA存在高表達(85.5%)，陽性率顯著高于痰細胞學(14.7%)。有報道稱，痰細胞學檢查聯(lián)合Survivin mRNA檢測可作為肺癌早期診斷的新方法，其敏感性可達78.8%～80.2%，陰性預測值為43.5%～57.9%[24-25]。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)ANKRD18B mRNA在肺癌患者痰液中表達下調，且與該基因甲基化關系密切。痰mRNA在肺癌中的診斷價值還需要更多的研究驗證。

三、蛋白質水平

前期的肺癌蛋白標志物主要來源于血清和組織細胞，但通過不斷改進免疫細胞化學、免疫熒光及ELLSA等技術，許多組織蛋白在痰標本中的檢出率越來越高，為尋找更適合的標志物提供了新方向。

1. 端粒酶，具有逆轉錄活性，能夠延長腫瘤細胞端粒阻止細胞衰老，可作為區(qū)分良惡性腫瘤的標志物。Pasrijia和李紅梅等[27-28]應用TRAP-PCR-ELISA方法檢測痰液中端粒酶活性，對肺癌診斷的敏感性達62.5%～67.6%，特異性為72.0%～90%，陰性預測值為71%，陽性預測值為88.46%。Sen等[29]的研究還發(fā)現(xiàn)，在最初的病理診斷為陰性，而痰端粒酶活性檢測陽性的患者中最終確診為肺癌的比例可達42%。說明痰端粒酶活性檢測可能成為肺癌早期篩查的標志物。

2. 補體因子H，是一種重要的補體調節(jié)蛋白，參與補體C3介導的細胞免疫，腫瘤細胞可以通過分泌補體H因子從而逃避細胞免疫。Amornsiripanitch等[30]發(fā)現(xiàn)在Ⅰ期NSCLC患者血漿中的補體因子H的自身抗體呈高表達。Pio等[31]報道，痰補體因子H診斷肺癌的敏感性及特異性分別為80%和88%。痰補體因子H在肺癌早期診斷中的價值尚需進一步研究證實。

四、DNA甲基化

作為表觀遺傳學主要修飾方式之一，抑癌基因的啟動子CpG區(qū)域超甲基化而失活，是肺癌發(fā)生的重要機制。利用甲基化特異性聚合酶鏈反應(methylation-specific polymerase, MSP)檢測技術對痰標本甲基化檢出率的報道也越來越多，已成為了肺癌早期診斷的研究熱點。

1. CDKN2A(p16)， 位于9q21區(qū)域，長8.5kb，由2個內含子和3個外顯子組成，是一種抑癌基因。編碼產生的p16蛋白是細胞周期素依賴性激酶抑制因子，p16超甲基化失活后，細胞將無限增殖。p16啟動子超甲基化在肺癌中廣泛存在(腺癌53.2%，鱗癌65.5%)，其中33.8%的肺癌患者處于早期(包括Ⅰ-Ⅱ期)[32]。p16的甲基化伴隨肺腺癌演變的整個過程，包括不典型增生-原位癌-浸潤癌，且隨病變的程度逐漸增強[33]。Belinsky等[34]對比了p16超甲基化在肺癌患者痰液和血液中的檢出率，前者明顯高于后者(40%vs. 21%，P<0.05)。用痰液中p16超甲基化作為診斷肺癌的分子標志物的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為62%、79%、72%和70%。而且，吸煙會增加p16的異常甲基化，并提高癌變風險[35]。痰p16超甲基化有可能成為肺癌早期診斷較理想的分子標志物。

2. MGMT， 位于10q26區(qū)域，長約170kb，包含5個外顯子和4個內含子，所編碼的蛋白質是重要的DNA修復酶，可以清除烷化劑導致的甲基化鳥嘌呤O6-mG，從而修復DNA，MGMT超甲基化而失活可以促進肺癌的發(fā)生[36]。Meta分析顯示，MGMT啟動子超甲基化與NSCLC之間關系密切(OR 20.45，P<0.05)[37]。Leng等[38]檢測169例肺腺癌及1731例吸煙者的痰液發(fā)現(xiàn)，MGMT啟動子的甲基化與等位基因SNP有關(ORs≥94%)。部分健康的吸煙者痰液中也可以檢測出MGMT超甲基化，而這部分人群其后患肺癌的風險會明顯升高[39]。提示MGMT啟動子甲基化可發(fā)生在肺癌早期階段，有望成為預測肺癌發(fā)生的有效指標。

3. RASSF1A ，位于3p21.3區(qū)域，含6個外顯子，所編碼的蛋白參與調節(jié)RAS/RAF/ERK信號通路，并可誘導細胞周期停滯，促進凋亡，RASSF1A基因甲基化沉默在包括肺癌的腫瘤組織中普遍存在[40]。Hubers等[41]報道RASSF1A甲基化在痰液中的檢出率達41%～52%，特異性為94%～96%。彭再梅等[42]研究顯示RASSF1A甲基化在肺癌組織和痰中有較高的檢出率，且具有較好的一致性。孫楠等[43]選擇在64例周圍型NSCLC組織中存在RASSF1A甲基化患者的痰脫落細胞作檢查，僅發(fā)現(xiàn)有20例有RASSF1A甲基化，推測其原因可能與肺癌的發(fā)生部位有關。RASSF1A甲基化在痰液中的檢測可以為肺癌早期診斷提供一定的參考價值。

五、miRNAs 水平

miRNAs是一類高度保守的內源性非編碼區(qū)小RNAs，約22nt，通過在轉錄水平中負性調控靶mRNA的表達，從而在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮類似癌基因或者抑癌基因的功能。其異常表達可能導致腫瘤發(fā)生，可作為肺癌早期診斷及靶向治療的新型分子標志物[44-45]。Liao等[46]分析發(fā)現(xiàn)，痰miRNAs診斷肺癌的敏感性達70%，特異性達89%。幾種痰miRNAs聯(lián)合檢測還有助于判斷肺癌的病理類型。Yu等[47]篩選出miR-21、miR-486、miR-200b、miR-375作為痰標志物，診斷肺腺癌的敏感性達80.6%，特異性91.7%。而miR-205, miR-210、miR-708聯(lián)合檢測對肺鱗癌的診斷價值更高[48]，敏感性為71%,特異性96%。說明不同的miRNA的表達與不同的腫瘤類型之間可能存在一定的關系。通過對痰液中的miRNAs檢測，可對肺癌的早期診斷提供有益幫助。

六、展望

盡管痰分子標志物作為肺癌早期篩查和診斷有很好的前景，但應用于臨床，仍有許多問題亟待解決。如這些分子標志物在痰液中異常表達的機制還不完全清楚，它們參與調控的信號通路是一個龐大的網(wǎng)絡體系，各分子之間都存在著直接或間接的聯(lián)系，故單個標志物的敏感性及特異性不高，無法滿足臨床實踐的需要。這就需要我們積極地尋找最佳的分子組合或聯(lián)合其他診斷方法使之優(yōu)勢互補，從而提高診斷準確率。另外，新型分子生物檢測技術操作復雜、效率低、經濟成本高等因素也成為另一個限制其應用的重要因素?？傊?，痰分子標志物具有早期篩查及診斷肺癌的潛質，而進一步研究其作用機制、尋找診斷率最高的分子組合及優(yōu)化檢測技術是未來研究的重點。

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(本文編輯：張大春)

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·醫(yī)學動態(tài)·

應用抗體-化療聯(lián)合療法，提高肺癌病人生存率

近日，著名國際期刊PNAS發(fā)表了美國科學家的一項最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)應用抗體-化療聯(lián)合療法能夠提高非小細胞肺癌病人的生存率，這種效應可能依賴于治療過程中腫瘤的血管功能，并且提出將PIGF作為檢測藥效的生物標記以及將VEGFR1作為抵抗治療的生物標記。

目前，研究發(fā)現(xiàn)在標準化療方案中添加anti-VEGF抗體能夠提高生存率，已經是一種被人們所接受的治療晚期非小細胞肺癌的治療策略。但是anti-VEGF抗體療法增加生存率的具體機制仍不清楚。在對晚期非小細胞肺癌病人進行單獨貝伐單抗治療和貝伐單抗-carboplatin-紫杉醇聯(lián)合治療后，研究人員進行了基于動態(tài)CT的血管參數(shù)分析和血漿細胞因子分析，試圖發(fā)現(xiàn)響應這種治療手段以及抵抗這種治療方法的潛在生物標記。研究人員發(fā)現(xiàn)anti-VEGF治療方法會導致血漿中PIGF持續(xù)增加，因此PIGF可能是一個潛在的藥效標記。同時也發(fā)現(xiàn)在使用聯(lián)合療法之前，高水平的可溶性VEGFR1與病人較差的生存率呈現(xiàn)相關性，因此VEGFR1可作為藥效抵抗的標記。這項研究表明基于貝伐單抗的治療方法可能與病人生存率提高相關，同時在治療之后，腫瘤脈管系統(tǒng)以及血液均得到改善。研究人員基于研究結果進行了假設，他們提出在進行貝伐單抗治療后，血管通透性過度降低可能對NSCLC病人的聯(lián)合治療結果產生負面影響。根據(jù)這項假設，研究人員應進行貝伐單抗的進一步劑量滴定研究來檢驗這種劑量效應對腫瘤脈管系統(tǒng)和治療效率的影響。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.027

四川省應用基礎研究計劃項目(2014JY0136) 四川省衛(wèi)生廳科學基金資助項目(130419)

646000 瀘州，瀘州醫(yī)學院1610031 成都市第三人民醫(yī)院呼吸內科2

包 勇，Email: byong65@163.com

R734.2

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2014-09-09)