劉 峰 黃華萍 李 羲 施蓉萍 劉 暢

·病例報告·

2例胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎隨訪報告

劉 峰 黃華萍 李 羲 施蓉萍 劉 暢

間質(zhì)性肺炎； 胺碘酮； 隨訪

病歷資料

患者1，女性，79歲，退休職工。住院號：176911。因“氣促2月余”于2012年5月24日入院。患者2月余前因肩周炎及帶狀皰疹于外院住院，治療期間出現(xiàn)氣促，活動時明顯，伴咳嗽，咳痰，胸悶。隨后轉(zhuǎn)入我院心內(nèi)科治療，氣促無好轉(zhuǎn)，經(jīng)會診轉(zhuǎn)入我科。既往有高血壓病史8年、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史6年，口服胺碘酮片0.2 g Qd 6年，于入院前2個月停用。查體：T 36.5 ℃，P 75次/min，R 20次/min，BP 150/60 mmHg。神志清楚。口唇無發(fā)紺。雙肺呼吸音清，雙下肺可聞及濕啰音，未聞及哮鳴音。心界向左擴大，心率75次/min，律齊，主動脈瓣聽診區(qū)及主動脈瓣第二聽診區(qū)可聞及收縮期2/6級雜音。其余檢查(-)。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、BNP正常。血氣分析：pH 7.417，PaCO237 mmHg，PaO272 mmHg(未吸氧)，HCO3-23.1 mmol/L。肺功能：彌散功能輕度下降。胸部CT：雙肺散在磨玻璃影，雙肺胸膜下多個小結(jié)節(jié)影，大小約2～3 mm(圖1)。診斷：胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎。給予潑尼松片60 mg QM按1 mg/(kg·d)口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治療。10 d后咳嗽、咳痰減少，無氣促，于2012年6月4日辦理出院。院外繼續(xù)口服潑尼松片，繼續(xù)該方案治療共3個月，然后潑尼松每周減5 mg直至停藥，總療程半年，復查胸CT雙肺磨玻璃影吸收。隨訪至今，患者無氣促，無咳嗽及咳痰。

圖1 雙肺散在磨玻璃影

圖2 雙肺散在小結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、片絮狀影，小葉間隔增厚

圖3 雙肺斑片狀影較前增多

患者2，女性，73歲，退休職工。住院號：241929。因“咳嗽、咳痰伴氣促3個月，加重10 d”于2013年 10月20日住院。患者3個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少許白痰，伴氣促，多次于外院住院，診斷肺部感染，給予多種抗生素抗感染治療，氣促逐漸加重，隨后轉(zhuǎn)入我院。既往有高血壓病、高血壓性心臟病、心房纖顫病史10余年，口服胺碘酮片 0.2 g 隔日一次 9年。查體：T 36.6 ℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 140/70 mmHg。神志清楚，慢性病容，精神差?？诖綗o發(fā)紺，雙肺呼吸音清，左下肺可聞及少許捻發(fā)音，雙肺未聞及干性性啰音。心界不大，心率84次/min，律齊，無雜音。其余檢查(-)。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 5.99×109/L，N 82.6%。血氣分析：pH 7.48，PaCO240 mmHg，PaO261 mmHg(未吸氧)，HCO3-28.8 mmol/L。胸部CT示雙肺散在小結(jié)節(jié)影，部分呈串珠隔樣征，雙肺散在斑片滲出病灶，小葉間隔增厚，肺動脈高壓(圖2)。經(jīng)電子支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)示：肺組織局部支氣管黏膜上皮輕-中度異型增生，肺泡腔內(nèi)較多泡沫細胞聚集，肺間隔血管充血，少量淋巴細胞浸潤。診斷：胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎。于2013年 10月31日停用胺碘酮片，給予甲潑尼龍針40 mg Qd，3 d后患者氣促減輕，改口服潑尼松片 50 mg QM按1 mg/(kg·d)，于11月4日出院，院外繼續(xù)該方案治療。11月26日因氣促加重再次入院。查體：T 36.6 ℃，P 84次/min，R 22次/min，BP 140/80 mmHg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，雙肺可聞及干啰音。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 15.31×109/L，N 94.0%。血氣分析：pH 7.472, PaCO241 mmHg，PaO259 mmHg(吸氧2 L/min)，HCO3-29.5 mmol/L。胸部CT：雙下肺斑片滲出病灶較前增多(圖3)。病情加重，分析其原因：①胺碘酮致引起的細胞毒性損傷在繼續(xù)；②合并肺部感染。給予美羅培南針1.0， Q 8 h抗感染，同時予以甲潑尼龍針 80 mg qd，氨溴索針60 mg bid，氣促呈進行性加重，12月9日血氣分析：pH 7.407, PaCO255 mmHg，PaO276 mmHg(吸氧2 L/min)，HCO3-34.0 mmol/L，給予無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，無效，家屬拒絕有創(chuàng)機械通氣治療，12月14日患者出現(xiàn)昏迷，PaCO274 mmHg，家屬放棄治療，出院。電話隨訪，患者于出院當天死亡。

討 論

胺碘酮為富含碘的Ⅲ類抗心律失常藥，是治療心臟停搏幸存者和持續(xù)性單行性室速的最好藥物之一，在臨床上得到廣泛應用，但其毒副作用發(fā)生率可高達80%。主要副作用有肺毒性、甲狀腺毒性、肝功能異常及心臟毒性等，其中肺毒性是最嚴重的并發(fā)癥，早期可引起胸膜炎、細支氣管炎、肺炎，晚期引起肺纖維化甚至致死[1-6]。其可能機制為：①藥物的直接毒性作用，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物蓄積于肺泡Ⅱ型細胞的溶酶體中, 能阻斷內(nèi)源性磷脂循環(huán), 從而引起磷脂在肺泡巨噬細胞和Ⅱ型上皮細胞的沉積纖維化，導致過敏性肺泡炎、肺間質(zhì)或肺泡纖維化性肺炎及小支氣管腔閉塞；②免疫反應，胺碘酮可能激活機體非特異性免疫反應，引起細胞毒性損傷[7]。胺碘酮肺毒性部分患者早期無預兆，起病隱匿，通常無咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、體重減輕等特異癥狀，但肺血管內(nèi)皮會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的改變[8]。胺碘酮的半衰期較長，約40～70 d，長期(2年以上)服用, 即使劑量控制在200 mg/d，仍有可能發(fā)生肺毒性。據(jù)文獻報告，胺碘酮肺毒性一般發(fā)生在治療后的幾周甚至幾年，平均發(fā)生時間18～24個月，因此，隨著胺碘酮治療周期的延長，肺毒性風險也將加大。多數(shù)患者停藥數(shù)天后癥狀和體征即可部分緩解，然而完全緩解則需數(shù)月時間[9]。急性或亞急性病變時可加用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，然后序貫維持治療，同時加用乙酰半胱氨酸抗氧化，直到臨床癥狀、肺功能檢測和影像學檢查結(jié)果改善。

本組報告的2例患者，年齡相仿，預后卻完全不同。患者1，使用胺碘酮片0.2 g 1次/d 6年，開始出現(xiàn)咳嗽，咳痰，氣促癥狀便立即停用胺碘酮，胸部CT表現(xiàn)為磨玻璃影，給予潑尼松片60 mg口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治療3個月，然后潑尼松每周減5 mg直至停藥，總療程半年，患者痊愈。患者2，口服胺碘酮片0.2 g，隔日1次 9年，出現(xiàn)咳嗽，咳痰，氣促癥狀被誤診肺部感染，直至3個月后明確診斷方停藥，胸部CT表現(xiàn)為肺間質(zhì)的改變，小葉間隔增厚，雙肺散在小結(jié)節(jié)影，部分呈串珠隔樣征，給予甲潑尼龍針40 mg 1次/d，iv，然后改強的松片50 mg QM按1 mg/(kg·d)口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治療，病情進展，雖經(jīng)充分積極的治療，最終死亡。復習歷年文獻，胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎患者，出現(xiàn)癥狀至停用胺碘酮的時間，在一個月以內(nèi)的患者，經(jīng)治療后基本痊愈，與本組病例1一致。急性胺碘酮肺毒性患者如不及時得到控制可很快發(fā)展為不可逆性肺纖維化甚至死亡[10]，與本報告例2一致。

通過對2例胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎患者的隨訪，我們建議：①使用胺碘酮前應進行利益/風險評價；②使用過程中，必須注意患者有無咳嗽、咳痰、活動后氣喘等呼吸道癥狀的出現(xiàn)；③定期到醫(yī)院檢測肺功能和復查胸部影像；④一旦診斷胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎，應立即停藥。

1 高冠男, 劉玉清, 李一石, 等. 189例靜脈注射胺碘酮不良反應分析[J]. 中國藥物警戒, 2014, 11: 679-682.

2 陳 銘. 臨床使用胺碘酮的不良反應與防治[J]. 醫(yī)學信息, 2014, 36: 440-440.

3 謝 蕓. 胺碘酮致嚴重不良反應的臨床分析[J]. 臨床醫(yī)學, 2014, 5: 113-114.

4 盧佃華. 胺碘酮的藥理作用、臨床應用及不良反應研究[J]. 北方藥學, 2014, 3: 22-22,23.

5 王加良, 張艷麗, 崔 紅. 胺碘酮臨床應用不良反應分析[J]. 中國藥物經(jīng)濟學, 2013, 6: 405-406.

6 黃春華. 胺碘酮治療冠心病患者心律失常療效及不良反應[J]. 海峽藥學, 2013, 25(3): 284-285.

7 任曉蕾, 賀 真, 李玉珍. 胺碘酮長期應用致間質(zhì)性肺炎[J]. 藥物不良反應雜志, 2011, 13(3)：182-183.

8 楊志杰, 張 蕊, 付 鵬. 胺碘酮所致肺損傷與肺攝取99TCm-HMPAO關(guān)系的研究[J]. 中國臨床醫(yī)學影像雜志, 2005, 16(2)：78-81.

9 陶海龍, 馬長生. 胺碘酮的肺毒性及其防治[J]. 藥物不良反應雜志, 2008, 10(1)：22-28.

10 胡文娟, 金 輝, 王 建, 等. 胺碘酮不良反應國內(nèi)文獻分析[J]. 藥物流行病學雜志, 2012, 21(12)： 627-630.

(本文編輯：張大春)

劉 峰，黃華萍，李 羲，等. 2例胺碘酮致藥物性間質(zhì)性肺炎隨訪報告[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 113-114.

·醫(yī)學動態(tài)·

科學家提出頭頸癌治療新思路

近日，來自耶魯大學醫(yī)學院的研究人員揭示了頭頸癌的發(fā)病機制。頭頸癌是由一種名為人乳頭瘤病毒(HPV)的病毒引發(fā)的，利用來自HPV陽性和陰性患者的腫瘤組織，研究人員就對其發(fā)生的突變或致癌基因進行了全面的分析和評估，研究者表示，癌基因在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要角色。

Yarbrough教授說道，為了幫助我們開發(fā)針對患者的個體化療法，首先我們需要去理解是什么驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，研究中我們發(fā)現(xiàn)了以前并未發(fā)現(xiàn)過的一些腫瘤特性，這或許最終可以幫助我們尋找有效的藥物來治療頭頸癌。

在研究結(jié)果中值得注意的是，腫瘤的缺陷在不同病人中發(fā)生著廣泛的變化，哪怕是在不吸煙患者和低程度吸煙的患者中也不盡相同，同時研究者還在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了一種名為Her2的基因的表達，該基因在乳腺癌發(fā)病過程中扮演著重要角色。下一步研究者將繼續(xù)對腫瘤組織進行分析以期待早日找到治療頭頸癌的實驗性藥物。研究人員希望通過后期更為深入的研究可以為開發(fā)頭頸癌的新型療法指明道路。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.031

570102 海口，海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 海南醫(yī)學院呼吸病研究所

黃華萍，Email: our803@sina.com

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2014-06-02)