呂婷婷 李萬成

·綜述·

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在纖維化疾病中分子機(jī)制的研究進(jìn)展

呂婷婷1李萬成2

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化； 組織纖維化； 分子機(jī)制

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是許多胚胎發(fā)育過程的一個(gè)基本機(jī)制，涉及到細(xì)胞-細(xì)胞間黏附，細(xì)胞伸展和固有細(xì)胞外基質(zhì)被新的間質(zhì)細(xì)胞入侵。研究表明，在多種慢性疾病(如纖維化疾病)的發(fā)病及腫瘤的發(fā)展過程中均有EMT的發(fā)生。在此過程中，上皮細(xì)胞的正常形態(tài)發(fā)生改變，變形遷移和運(yùn)動(dòng)能力增加，抗凋亡能力增強(qiáng)。目前越來越多的學(xué)者開始關(guān)注EMT的分子機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路，包括上皮標(biāo)志蛋白E-鈣黏蛋白(E-cadherin)，間質(zhì)標(biāo)志蛋白α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)，波形蛋白(vimentin)和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)，以及多種轉(zhuǎn)錄因子。其中果蠅粒狀頭樣轉(zhuǎn)錄因子(grainy head-like, GRHL)是一種新型轉(zhuǎn)錄因子，是哺乳動(dòng)物所具有的一種似果蠅粒狀頭樣的轉(zhuǎn)錄因子，與EMT的發(fā)生過程密切相關(guān)，直接或間接的參與了組織纖維化的發(fā)生過程。

一、EMT的概念

EMT是指上皮細(xì)胞失去了它們原本的上皮特點(diǎn)，而獲得了一些間質(zhì)細(xì)胞的特性，表現(xiàn)為細(xì)胞之間黏附力降低、細(xì)胞拉長呈紡錘型，具備運(yùn)動(dòng)和遷移的能力，形態(tài)接近成纖維細(xì)胞。上皮細(xì)胞伸出偽足，脫離周圍細(xì)胞并突破基底膜形成新的間質(zhì)細(xì)胞[1]。EMT是許多胚胎發(fā)育過程的一個(gè)基本機(jī)制，根據(jù)功能的不同，可將EMT分為1、2、3三型，其中1型EMT涉及到原始上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成間質(zhì)細(xì)胞，參與原腸胚形成及移植；2型EMT與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，參與組織纖維化在炎癥環(huán)境中形成；3型主要在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，涉及上皮腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞，作為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過度階段[2]。EMT主要表現(xiàn)為細(xì)胞黏附分子(E-cadherin)表達(dá)缺失，上皮標(biāo)志物下調(diào)和間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin和SMA等上調(diào)而獲得成纖維細(xì)胞形態(tài)。EMT并非簡單地上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的廣泛轉(zhuǎn)化，而是上皮細(xì)胞可逆地獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性并增強(qiáng)機(jī)制聯(lián)系的一種級聯(lián)反應(yīng)[3]。

二、纖維化疾病中EMT相關(guān)的分子機(jī)制

在纖維化發(fā)生中起最關(guān)鍵作用的是產(chǎn)生膠原的肌成纖維細(xì)胞。纖維化組織的肌成纖維細(xì)胞的主要來源有三種：組織固有的成纖維細(xì)胞增生和激活，EMT和循環(huán)中來源于骨髓纖維細(xì)胞的遷移[4]。纖維化的病理改變以大量的成纖維細(xì)胞聚集、細(xì)胞外基質(zhì)沉積并伴有炎癥和組織損傷所致的結(jié)構(gòu)破壞為特征。纖維化早期以組織炎性改變?yōu)橹鳎ǘ喾N細(xì)胞因子的滲出和大量炎性細(xì)胞的浸潤，后期成纖維細(xì)胞大量增生，膠原沉積，逐漸發(fā)展為不可逆的間質(zhì)纖維化[5]?，F(xiàn)階段已發(fā)現(xiàn)許多類型的蛋白與EMT密切相關(guān)，主要包括細(xì)胞表面蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc, ECM)和轉(zhuǎn)錄因子。

1．細(xì)胞表面蛋白: E-cadherin是細(xì)胞表面蛋白的一種，它是錨定上皮細(xì)胞間黏附連接的主要蛋白，是一種鈣依賴性細(xì)胞表面蛋白，可以促進(jìn)上皮細(xì)胞間的黏附。在胚胎發(fā)育，組織纖維化和癌癥過程中E-cadherin的表達(dá)減少[6]。核內(nèi)E-cadherin的減少或喪失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間黏附力降低并導(dǎo)致β-catenin的釋放，從而轉(zhuǎn)移到核內(nèi)誘導(dǎo)EMT基因，如TWIST的轉(zhuǎn)錄。EMT可以促進(jìn)細(xì)胞從基底膜上轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外基質(zhì)中，該過程涉及到整聯(lián)蛋白表達(dá)的變化[6]。整聯(lián)蛋白是α和β亞基組成的異源二聚體形式的黏附受體。整合素通過形成細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)之間的跨膜連接從而調(diào)節(jié)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用，進(jìn)而對EMT的發(fā)生產(chǎn)生影響。

2．細(xì)胞骨架蛋白: 促進(jìn)EMT的細(xì)胞骨架蛋白包括α-SMA，Vimentin和β-catenin。表達(dá)α-SMA的細(xì)胞可以促進(jìn)胚胎發(fā)生階段的EMT以及正常上皮細(xì)胞的傷口愈合[6]。α-SMA的表達(dá)受生長因子調(diào)控，主要表現(xiàn)為間質(zhì)蛋白的特性。大量研究表明在EMT過程中α-SMA呈高表達(dá)狀態(tài)。Vimentin作為中間絲可以將間充質(zhì)細(xì)胞與上皮細(xì)胞區(qū)分開，它通常作為纖維化過程中EMT的標(biāo)志之一。不穩(wěn)定的細(xì)胞群往往具有間質(zhì)特性，包括Vimentin與整聯(lián)蛋白β1表達(dá)增加，上皮標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)減少。然而，不穩(wěn)定來源的細(xì)胞往往Vimentin表達(dá)水平較低。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在纖維化過程中起著至關(guān)重要的作用。E-cadherin主要通過胞質(zhì)蛋白斑塊β-catenin而錨定在細(xì)胞骨架上[7]。在發(fā)生EMT的細(xì)胞中，β-catenin與E-cadherin解體而游離于胞漿中，胞漿中游離的β-catenin轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，促進(jìn)那些EMT相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。核β-catenin與T-細(xì)胞因子(T-cell factor，TCF)/淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子(lymphoid enhancer factor，LEF)形成一種轉(zhuǎn)錄共活化劑，可以調(diào)控snail1基因的轉(zhuǎn)錄。

3．細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECM): 纖維化疾病中，促進(jìn)EMT的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和層黏連蛋白。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)成分，膠原蛋白I和II是絲狀蛋白，膠原蛋白IV是膜狀蛋白，是基底膜的主要成分。在1型和3型EMT中，膠原蛋白I和III表達(dá)增加，而在EMT全部的三種亞型中膠原蛋白IV均表達(dá)減少[6]。纖維連接蛋白作為一種糖蛋白骨架形成纖維形細(xì)胞外基質(zhì)。在正常細(xì)胞中，纖維連接蛋白能夠調(diào)節(jié)與細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞相互作用，而且在細(xì)胞遷移、分化、生長和黏附方面都是很重要的。層黏連蛋白與膠原蛋白類似，是基底膜的一種主要成分，是由一條α鏈，一條β鏈，一條γ鏈組成的糖蛋白。目前知道層黏連蛋白有15種異三聚體。其中層黏連蛋白1(α1β1γ1)與1型和2型EMT關(guān)系最為密切。

4．轉(zhuǎn)錄因子: 研究表明與纖維化疾病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子主要包括snail，TWIST，LEF-1 和GRHL2。在纖維化疾病中，snail，TWIST和LEF-1等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加可促進(jìn)EMT發(fā)生。snail蛋白能夠調(diào)控EMT表型的各個(gè)方面，包括促進(jìn)間質(zhì)標(biāo)志物的過表達(dá)，抑制上皮標(biāo)志物的表達(dá)。因此，snail在纖維化疾病中起著至關(guān)重要的作用。TWIST在3種類型的EMT中均可被激活，在纖維化疾病中可被上調(diào)，抑制TWIST可逆轉(zhuǎn)EMT和纖維化表型的形成。LEF-1與TCF形成共轉(zhuǎn)錄激活物，從而調(diào)節(jié)WNT信號(hào)通路。在EMT過程中，β-catenin/LEF-1復(fù)合體主要集中分布在胞核中，從而調(diào)節(jié)snail基因以及與EMT相關(guān)的其他標(biāo)志物的表達(dá)。

然而，與上述轉(zhuǎn)錄因子不同的是，下調(diào)GRHL2能夠間接的促進(jìn)EMT發(fā)生。GRHL是哺乳動(dòng)物所具有的一種似果蠅粒狀頭樣的轉(zhuǎn)錄因子，主要表達(dá)在外胚層來源的組織中，調(diào)控幾個(gè)重要的發(fā)育過程，包括角質(zhì)層的形成，氣管伸長和昆蟲的背向閉合。目前發(fā)現(xiàn)GRHL家族包括GRHL1/2/3三種亞型，它們表現(xiàn)出序列和生物化學(xué)方面的相似性[8-9]。其中GRHL2在調(diào)控人類氣道上皮的多種生理功能方面起著關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、黏附和動(dòng)力以及建立和維持氣道上皮的屏障功能，并識(shí)別出許多重要的靶基因[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，在射線誘導(dǎo)損傷的大鼠肺纖維化模型中，自發(fā)性肺炎和肺纖維化往往伴有白介素(interleukin)表達(dá)增加，下調(diào)GRHL2能夠通過增加EMT的標(biāo)志轉(zhuǎn)錄因子ZEB1的表達(dá)，從而促進(jìn)EMT發(fā)生[12]。

三、EMT與纖維化疾病

1． EMT與肝纖維化： 實(shí)驗(yàn)研究已表明，肝內(nèi)細(xì)胞，如星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell, HSC)、膽管細(xì)胞等可通過 EMT 轉(zhuǎn)化為基質(zhì)產(chǎn)生型細(xì)胞而參與肝纖維化過程。肝損傷是通過組織纖維化(疤痕形成)和再生重構(gòu)過程來修復(fù)的，當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)，創(chuàng)傷周圍的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)依次經(jīng)歷EMT、上皮層的重新形成或MET過程，而創(chuàng)傷愈合后這些活動(dòng)便會(huì)中止，該過程的核心階段是組織炎癥反應(yīng)和纖維化形成疤痕。由于肝臟再生能力非常強(qiáng)大，肝纖維化與其他器官纖維化相比過程更加復(fù)雜，現(xiàn)階段認(rèn)為在肝損傷修復(fù)和纖維化發(fā)生過程中EMT起著重要作用,這一過程會(huì)隨著組織中相關(guān)細(xì)胞因子和生長因子水平的變化而逆轉(zhuǎn)或減弱[13]。Kaimori等[14-15]在對四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝纖維化的模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在其原代肝細(xì)胞上，其間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志如I型膠原蛋白、Vimentin表達(dá)上調(diào)，同樣肝細(xì)胞開始表達(dá)促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)錄因子snail。研究表明，在體內(nèi)外肝細(xì)胞均能被誘導(dǎo)發(fā)生EMT。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)刺激后的小鼠原代肝細(xì)胞可檢測到E-cadherin表達(dá)降低，Vimentin和1型膠原蛋白表達(dá)增高[16-17]。Omenetti等[18]報(bào)道，上皮及間葉細(xì)胞標(biāo)志物可以從膽管纖維化大鼠模型中分離出的原代膽管細(xì)胞中檢測到，表明EMT參與其中。在膽管結(jié)扎的小鼠和在原發(fā)性膽汁性肝硬化膽道閉鎖等疾病中，應(yīng)用免疫組化的方法可發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞表達(dá)多種上皮間質(zhì)標(biāo)志物，推測可能發(fā)生過EMT[19-20]。研究表明，來源于酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎患者的膽管上皮細(xì)胞也同時(shí)表達(dá)上皮及間葉標(biāo)志如Vimentin、E-cadherin、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1(Fibroblast specific protein, FSP-1)等[21]。表明在多種慢性肝損害疾病中，膽管細(xì)胞也能發(fā)生EMT轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞。越來越多的組織、細(xì)胞及分子水平的研究表明，肝臟發(fā)生 EMT 時(shí)，首先是損傷修復(fù)反應(yīng)的慢性激活，隨著氧化應(yīng)激和相關(guān)活性中間體的形成，最后才發(fā)展為急劇的 EMT 過程[22-23]。因此，抑制細(xì)胞 EMT 過程，減少可產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的肌成纖維母細(xì)胞等致纖維化細(xì)胞的生成，能減緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，提示EMT 有可能成為有效且副作用更少的肝纖維化治療靶點(diǎn)。

2．EMT與肺纖維化: 特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺間質(zhì)纖維化。其病理改變以大量的成纖維細(xì)胞聚集、細(xì)胞外基質(zhì)沉積并伴有炎癥和組織損傷所致的結(jié)構(gòu)破壞為特征，是一種慢性間質(zhì)性肺病。早期病理改變?yōu)榉闻菅祝撕罄w維化逐漸加重，肺功能呈進(jìn)行性減退，病因不明，它屬慢性進(jìn)行性發(fā)展的致死性疾病，預(yù)后差。目前公認(rèn)IPF的一個(gè)主要病因就是反復(fù)的肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells, AECs)損傷[3]，早期的損傷可以導(dǎo)致AECs異常激活，形成一種纖維化前期環(huán)境，促使產(chǎn)膠原蛋白的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞大量聚集。

研究發(fā)現(xiàn),大鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞株 (RT L2 6T N)在接受 TGF2 β1處理后間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物如纖維連接蛋白，α-SMA和Vimentin表達(dá)增加，而 E-cadherin和細(xì)胞角蛋白-19(Cytokeratin-19)表達(dá)卻減少，并引起細(xì)胞伸長變形為纖維樣細(xì)胞[24]。Hashimoto等[25]發(fā)現(xiàn)博來霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠出現(xiàn)肺內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為大量活化的成纖維細(xì)胞。TGF-β1是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)劑，TGF-β1 的生物學(xué)作用是通過其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來完成的，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就包括胞質(zhì)內(nèi)的 Smad 蛋白家族的參與[26]。為了進(jìn)一步探討EMT是否在大鼠肺纖維化中有作用，易建華[27]對百草枯中毒大鼠肺纖維化中的EMT過程進(jìn)行了研究，表明EMT是肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞的重要因素。TGF-β1是百草枯中毒致肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程中重要的細(xì)胞因子，其持續(xù)高表達(dá)可能通過Smad2依賴的TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和非Smad依賴的Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。

3. EMT與腎纖維化: 腎纖維化是所有慢性進(jìn)展性腎病的終末階段，進(jìn)行性腎功能減退及終末期腎衰往往與腎小管間質(zhì)纖維化關(guān)系密切。纖維化過程主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞增生，大量細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，最終可導(dǎo)致腎小球硬化及纖維化。有研究稱，腎小球在受損的4周左右可檢測到上皮細(xì)胞中有間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)，表明在腎臟損傷修復(fù)過程中有EMT存在。此外，在糖尿病腎病，狼瘡性腎炎，新月體腎小球腎炎以及IgA腎病等慢性進(jìn)行性腎病中均可發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)，如α-SMA和波紋蛋白。Lv等[28]研究表明在患有糖尿病的情況下，p38 MAPK信號(hào)通路在腎小球和腎小球膜部活性增高。比較高濃度和低濃度糖尿病大鼠模型發(fā)現(xiàn)，高濃度糖尿病大鼠模型的腎小球上皮中TGF-β1表達(dá)增加，同時(shí)p38 MAPK信號(hào)活性增高。有趣的是，加有TGF-β1的低濃度模型或高濃度模型均可檢測到E-cadherin和CK表達(dá)卻明顯減少，Vimentin和α-SMA表達(dá)明顯增加。

由于腎纖維化表現(xiàn)出β-catenin信號(hào)通路的異常激活，該通路可能作為抗纖維化治療的潛在靶點(diǎn)。Hao等[29]研究表明，離體培養(yǎng)時(shí)腎小管上皮細(xì)胞(HKC-8) 中β-catenin穩(wěn)定的異位表達(dá)可抑制E-cadherin的表達(dá)，并誘導(dǎo)Snail1,纖維連接蛋白以及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibito-1, PAI-1)的表達(dá)。因此骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein-7, BMP-7)作為TGF-β的競爭抑制分子，能作用于腎間質(zhì)纖維細(xì)胞(NRK-49F),使Snail 1的表達(dá)降低，從而減輕TGF-β1誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化。

4．EMT與其他器官纖維化: 克羅恩病(Crohn′s disease, CD)的晚期癥狀可表現(xiàn)為腸道狹窄、梗阻，其主要原因就是慢性炎癥及腸壁損傷后修復(fù)引起的大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致腸壁纖維化。有報(bào)道稱，在炎癥、缺氧等情況下，腸上皮會(huì)發(fā)生損傷，形態(tài)及功能會(huì)發(fā)生變化，上皮標(biāo)志物表達(dá)減少，同時(shí)間質(zhì)標(biāo)志物如Vimentin，α-SMA的表達(dá)會(huì)大量增加[30]。Flier等[31]通過克羅恩病小鼠模型證明了腸道炎癥損傷后導(dǎo)致的腸纖維化是由于EMT引起的，該研究同樣用BMP-7抑制TGF-β1，卻發(fā)現(xiàn)可使小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞纖維化程度減輕，間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)減少。

研究認(rèn)為，心肌損傷后引起的心肌纖維化是由于心肌固有成纖維細(xì)胞的增生引起的，而EMT是導(dǎo)致心肌纖維化的主要機(jī)制之一。Liu等[32]利用心肌梗死小鼠模型證明了在發(fā)生心梗后的區(qū)域中，心臟外膜及內(nèi)膜上皮細(xì)胞均能檢測到轉(zhuǎn)錄因子Snail表達(dá)，而該因子是促進(jìn)EMT發(fā)生的關(guān)鍵因子。

四、展望

組織纖維化是許多慢性病的終末階段，可導(dǎo)致器官功能減退及衰竭，目前治療上仍是人類所面臨的一大難題，因此纖維化的分子基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制的探討是研究治療方法的關(guān)鍵著手點(diǎn)。EMT不僅與胚胎形成發(fā)育關(guān)系密切，同時(shí)在纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用。弄清EMT發(fā)生的分子機(jī)制及其與各種纖維化疾病之間的關(guān)系，將為纖維化疾病的臨床治療提供新的靶點(diǎn)和策略，并為針對分子和機(jī)制角度的新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

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(本文編輯：張大春)

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·醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

DNA聚合酶θ抑制同源重組，促進(jìn)腫瘤發(fā)生

近日，來自美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Agnel Sfeir研究小組發(fā)現(xiàn)非同源末端連接過程能夠利用聚合酶θ促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的端粒發(fā)生染色體末端融合。這項(xiàng)研究對治療攜帶同源重組修復(fù)突變基因的腫瘤具有重要意義。

研究人員指出，細(xì)胞的非同源末端連接(NHEJ)機(jī)制能夠促進(jìn)部分基因組重排，但同時(shí)也可能導(dǎo)致細(xì)胞性狀發(fā)生轉(zhuǎn)化。這種容錯(cuò)修復(fù)途徑會(huì)在端粒發(fā)生脫保護(hù)，有害染色體末端融合的情況下被觸發(fā)。通過下一代測序技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)通過NHEJ修復(fù)途徑會(huì)產(chǎn)生非TTAGGG核苷酸插入到功能紊亂的端粒融合斷點(diǎn)位置。通過對負(fù)責(zé)核苷酸隨機(jī)插入的聚合酶活性進(jìn)行研究，研究人員發(fā)現(xiàn)聚合酶θ是NHEJ途徑中一個(gè)非常重要的因子。抑制編碼聚合酶θ的基因polq會(huì)抑制NHEJ在功能紊亂的端粒處的修復(fù)過程，并且阻斷非端粒位點(diǎn)的染色體易位。除此之外，在缺失polq的小鼠中，同源重組修復(fù)率增加。最后，研究人員通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)刪除polθ能夠降低BRCA基因缺失的腫瘤細(xì)胞的存活。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.026

四川省科技廳基金資助項(xiàng)目(2014JY0176)

610500 成都醫(yī)學(xué)院1610500 成都醫(yī)學(xué)院 第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

李萬成，Email：316608439@qq.com

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2014-06-23)