陸勤康 吳佩蓓 趙娜 劉昊

·綜 述·

3型Stargardt病及其致病基因ELOVL4的研究進展△

陸勤康 吳佩蓓 趙娜 劉昊＊

3型Stargardt病(STGD3，MIM600110)是一種常染色體顯性遺傳的早發(fā)性黃斑營養(yǎng)不良性疾病，是一種單基因遺傳性疾病。目前為止，已知的STGD3致病基因為極長鏈脂肪酸延長酶4基因(ELOVL4)。ELOVL4是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種調(diào)節(jié)極長鏈飽和及多不飽和脂肪酸生物合成的限速縮合反應(yīng)中不可或缺的膜蛋白。作為一種遺傳性疾病，STGD3目前仍無有效治療方法。然而，飲食補充極長鏈多不飽和脂肪酸可能是治療STGD3的一種可行療法。對STGD3基因及致病機制的研究可能將有助于發(fā)現(xiàn)STGD3的有效治療方法及進一步了解其他遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病和更復(fù)雜的年齡相關(guān)性黃斑變性。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：441-444)

Stargardt病(STGD)是一種遺傳性黃斑變性疾病，常于6～20歲起病，表現(xiàn)為雙眼漸進性的中心視力下降、黃斑萎縮性變化、眼底黃色斑點和暗脈絡(luò)膜熒光等。根據(jù)臨床表現(xiàn)及致病基因的不同，該病曾被分為STGD1、STGD2、STGD3及STGD4 4種亞型。后研究發(fā)現(xiàn)STGD2的致病基因與STGD3相同，故目前已取消STGD2。其中，STGD1呈常染色體隱性遺傳，為STGD的主要亞型，致病基因為位于染色體1p21-p22.1的視網(wǎng)膜特異性ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運基因(adenosine triphosphate-binding cassette transporter gene，ABCA4)，曾被稱為ABCR[1-2]。STGD3及STGD4則呈常染色體顯性遺傳。STGD3的致病基因為位于染色體6q14的極長鏈脂肪酸延長酶4基因(elongation of very long chain fatty acid elongase 4，ELOVL4)[3-4]。STGD4的致病基因位于染色體4q，但致病基因仍不明確。除此之外，有報道[5-6]稱少數(shù)STGD或“STGD-like”表型病也伴有CRB1，PROM1,RDS/PRPH2, VMD2 (BEST1)等基因變異。由于這些病例報道依然較少，其致病機制及存在于哪一類或幾類STGD亞型尚不明確，因此本文不再詳述。

由于STGD3是一種對患者視功能造成嚴重影響的遺傳性黃斑變性疾病，且目前該病的遺傳學(xué)病因及致病機制仍不明確，對STGD3的遺傳學(xué)和致病機制的進一步研究可能有助于發(fā)現(xiàn)該病的有效治療方法，和增強對其他遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病進一步了解，故對STGD3的基因研究進展進行綜述。

1 STGD3的臨床表現(xiàn)

STGD3由Klien和Krill于1967年首先報道[7]。STGD3表現(xiàn)為雙眼漸進性的中心視力下降、黃斑萎縮性變化、伴或不伴眼底黃色斑點和無暗脈絡(luò)膜熒光等。STGD常起病于6～20歲，但本病起病年齡范圍較廣，6～70歲均可起病[5,8-10]。中心視力損害常先于視網(wǎng)膜改變出現(xiàn)。隨后雙眼眼底出現(xiàn)黃斑萎縮性改變，伴或不伴黃色斑點?；颊叩难鄣赘淖儠S年齡增長而逐漸進展，中心視力也將漸進性下降。STGD3在脈絡(luò)膜熒光血管造影檢查中，常無暗脈絡(luò)膜熒光表現(xiàn)，這是STGD3區(qū)別于STGD1的特征表現(xiàn)[8,11]。STGD3患者老年時視力常低于20/200，色覺輕度受損或與視力改變一致，ERG常無變化或輕度下降[8,10]。然而，STGD3患者的臨床表現(xiàn)可有廣泛變異，并無一個絕對的臨床表現(xiàn)模式[11]。由于STGD3臨床表現(xiàn)的多變性及與其他顯性遺傳視網(wǎng)膜疾病的相似性，如視錐視桿營養(yǎng)不良、中心性脈絡(luò)膜萎縮及視網(wǎng)膜色素變性的某些亞型，導(dǎo)致較難將STGD3和這些疾病相鑒別[10]。

2 STGD3的基因研究

Stone等[8]于1994年在一個龐大的STGD3家系中進行了連鎖分析，并將致病基因定位于6號染色體長臂位于標記D6S313和D6S252之間的18cM區(qū)域。在同一年，Zhang等[12]對一個來自美國印第安納州的龐大常染色體顯性遺傳STGD家系進行了研究，發(fā)現(xiàn)染色體13q34上位于D13S159和D13S174之間的8cM區(qū)域可能和該病相關(guān)，并且把該病命名為STGD2。然而，在2001，Zhang等[3]又對這個家系中起初因年齡太小而不能明確診斷的孩子做進一步的研究，基因連鎖及單倍體分析顯示，該家系的致病基因位點為STGD3的6q14，從而消除了先前提出的STGD2亞型及其致病位點13q34。并且，STGD2也已從OMIM數(shù)據(jù)庫及RetNet數(shù)據(jù)庫(www.sph.uth.tmc.edu/Retnet)中消除[10]。2000年，Griesinger等[9]在一個表型與STGD3相似的常染色體顯性遺傳性黃斑營養(yǎng)不良的家系中進行單倍型分析，將致病基因定位于染色體6q14上的一個8cM區(qū)域，該區(qū)域位于STGD3的18cM范圍內(nèi)。

3 ELOVL4基因致病機制研究

2001年，Zhang等通過定位候選基因法，在患有STGD3或常染色體顯性遺傳性黃斑營養(yǎng)不良的5個相關(guān)家系中的所有患者中，發(fā)現(xiàn)了ELOVL4基因6號外顯子內(nèi)的5bp缺失(790-794 del AACTT)。這是首次發(fā)現(xiàn)ELOVL4基因——新的視網(wǎng)膜感光細胞特異性基因，并提示它所介導(dǎo)的脂肪酸生物合成參與了遺傳性黃斑變性的發(fā)生。這個缺失導(dǎo)致了移碼突變，導(dǎo)致了在C末端包括雙賴氨酸定位信號在內(nèi)的51個氨基酸片段的缺失，并導(dǎo)致從氨基酸264～271合成異常的肽鏈，之后是一個提前出現(xiàn)的終止密碼子[3]。隨后，Edwards等[4]在一個龐大的家系中證實了這一突變。同一年，Strom等在一個美國猶他州患有STGD3相似表型疾病的獨立家系中，發(fā)現(xiàn)了ELOVL4基因6號外顯子中的一種兩個相隔4 bp的1 bp缺失(789ΔT + 794ΔT)復(fù)雜突變。該突變導(dǎo)致了移碼突變，ELOVL4蛋白被截斷，造成與先前發(fā)現(xiàn)的5 bp缺失相似的后果[5]。2004年，Maugeri等在一個有STGD3疾病特征的不相關(guān)歐洲家系中，發(fā)現(xiàn)了位于ELOVL4基因6號外顯子中一個新的810C→G(Y270X)突變。這個突變導(dǎo)致270酪氨酸變成了終止密碼子(Y270X)，蛋白截斷及最后45個氨基酸的丟失。此外，他們進行了轉(zhuǎn)染研究，發(fā)現(xiàn)與野生型ELOVL4不同，突變蛋白不定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而以聚合物的形式出現(xiàn)在細胞質(zhì)中[6]。3個已知的突變都位于ELOVL4基因相似的位置，都導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留所需的雙賴氨酸結(jié)構(gòu)域的遺傳信息缺失,即缺陷ELOVL4蛋白在C末端被截斷，導(dǎo)致缺陷蛋白錯誤定位和聚集。

人類ELOVL4基因是一個具有6個外顯子的32.7 kb基因。ELOVL4 cDNA的完整測序表明，ELOVL4基因編碼一個314個氨基酸的蛋白酶，約35%的氨基酸與在酵母中參與脂肪酸鏈延伸的脂肪酸延長酶(elongase of fatty acids，ELO)家族成員同源[3,13]。ELOVL4是一種膜內(nèi)在蛋白，擁有所有ELO家族成員的3個特征：預(yù)測的5個跨膜片段、C末端的雙賴氨酸內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(KXKXX)、一個單一的二氧化鐵結(jié)合結(jié)構(gòu)域(HXXHH)[14]。ELOVL4蛋白酶定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上介導(dǎo)極長鏈(≥C28)飽和及多不飽和脂肪酸生物合成的限速縮合反應(yīng)[15]。ELOVL4是新發(fā)現(xiàn)的一種在維持視網(wǎng)膜感光細胞活性方面發(fā)揮重要作用的特異性蛋白酶。目前研究[16]已證實，ELOVL4這3個已知的突變均可導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑部退化變性，中心視力下降，視物色暗、變形，最終可致盲。ELOVL4突變發(fā)生在保守的組氨酸結(jié)構(gòu)域下游，保留了活性位點，但形成了被截斷的且錯誤定位到高爾基復(fù)合體或在培養(yǎng)細胞中形成聚合物的蛋白，不能發(fā)揮生物活性[17-19]。同樣，突變型ELOVL4也并不會影響野生型ELOVL4的生物活性[20]。

因此，在STGD3患者中光感受器細胞的死亡，可能是通過3種通路：①極長鏈多不飽和脂肪酸減少可能影響感光細胞的結(jié)構(gòu)和功能；②截短蛋白的錯誤分布對細胞產(chǎn)生壓力；③截短蛋白保留活性中心的酶活性產(chǎn)生有毒產(chǎn)物(3-酮中間體)[21]。截短ELOVL4蛋白有毒酮中間體的生產(chǎn)和蓄積導(dǎo)致極長鏈多不飽和脂肪酸的合成進一步減少。Logan等[22]在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，即使截斷蛋白保留了活性中心，錯誤定位的STGD3截斷蛋白缺乏內(nèi)在酶活性。他們發(fā)現(xiàn)，將截短蛋白重新定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上也無法恢復(fù)其功能。因此，由于基因突變導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)修飾致使STGD3蛋白質(zhì)失去活性。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，雖然在培養(yǎng)細胞中有與截短蛋白表達相關(guān)的形態(tài)學(xué)明顯改變，但它并沒有上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路。在培養(yǎng)細胞中，過表達的標記STGD3突變對野生型ELOVL4的定位表現(xiàn)出顯性負效應(yīng)[6,16-18,23]。截短突變蛋白能抑制野生型ELOVL4合成極長鏈多不飽和脂肪酸。當(dāng)突變蛋白被重新定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上時，這種抑制作用加強。他們使用無細胞微粒體測定法進一步證明，截短蛋白即缺乏內(nèi)在活性又抑制野生型ELOVL4的縮合活性，從而發(fā)揮顯性負效應(yīng)[20]。此外，雖然ELOVL4主要存在于視網(wǎng)膜，但并非僅限于此，其mRNA在皮膚、大腦和睪丸同樣有高表達[24]。

4 ELOVL4基因突變STGD3的動物模型

由于小鼠和人類基因組間具有90%的相似性，且小鼠生命周期短(約2年)、費用便宜，目前最廣泛應(yīng)用的STGD3動物模型仍是小鼠模型。然而，小鼠模型的缺點是，視網(wǎng)膜上沒有黃斑。但是，人們也越來越多地認識到黃斑疾病不僅影響黃斑區(qū)，而會影響整個視網(wǎng)膜，也有很多已知的人類黃斑疾病基因或突變嵌入小鼠后，導(dǎo)致小鼠視網(wǎng)膜疾病的證據(jù)[25-26]。

STGD3是一種常染色體顯性遺傳性疾病。單倍劑量不足及顯性負效應(yīng)是顯性基因突變致病的2種典型途徑。單倍劑量不足是指一個基因的正常單拷貝不能產(chǎn)生足夠蛋白質(zhì)來表現(xiàn)出野生表型。顯性負效應(yīng)是指突變基因產(chǎn)物對野生型產(chǎn)物的抑制作用，導(dǎo)致了功能基因產(chǎn)物減少。為了明確STGD3的機制，一些小鼠模型已根據(jù)視網(wǎng)膜表型被制作并評估。這些小鼠模型可分為3類：①ELOVL4基因缺失的基因敲除小鼠模型；②添加ELOVL4基因的轉(zhuǎn)基因小鼠模型；③ELOVL4基因替換的敲入小鼠模型。3組小鼠模型中，帶有純合ELOVL4突變基因型的小鼠都由于皮膚屏障功能受損而發(fā)生新生兒致死[27]。因此，以下所有研究的小鼠模型都是雜合子。在基因敲除小鼠模型中，通過針對性地刪除ELOVL4基因的2號外顯子產(chǎn)生了兩個ELOVL4基因敲除小鼠模型(KO1和KO2)，導(dǎo)致了敲除ELOVL4基因不能表達ELOVL4蛋白，來確定是否由于單倍劑量不足致病[28-30]。2種模型中，雜合基因敲除小鼠和野生型小鼠對比，只有細微的視網(wǎng)膜形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)差別，提示單倍劑量不足不是導(dǎo)致STGD3的分子機制。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，許多通過基因添加或基因替代方法制作的小鼠模型被用于檢測是否是由顯性負效應(yīng)導(dǎo)致了STGD3。3種不同的轉(zhuǎn)基因動物株系，轉(zhuǎn)基因株系(transgenic line)1、2、3(TG1、TG2、TG3)，是通過整合人類的ELOVL4基因5 bp缺失突變而產(chǎn)生的，表現(xiàn)出漸進性視網(wǎng)膜變性和RPE脂褐素累積[18]。感光細胞的變性程度和ELOVL4突變轉(zhuǎn)基因的表達成正比。在敲入小鼠模型中，ELOVL4基因5 bp缺失突變被引入小鼠的同源ELOVL4基因單拷貝中的2種敲入小鼠模型是分別由Vasireddy等[31](KI小鼠系)和McMahon等[32](KI+ 2小鼠系，在5 bp缺失突變的下游有另外2個點突變，這樣這個區(qū)域的序列就和人類STGD3基因的DNA序列一致了)獨立制作的。人類STGD3的表現(xiàn)在KI和KI + 2小鼠系中而被重現(xiàn)，除5 bp缺失基因敲入小鼠模型以外，還有第3個通過引入Y270X缺失突變產(chǎn)生的模型。然而，Y270X模型的視網(wǎng)膜表型尚未見報道?？傊谵D(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠模型中，已知的5bp STGD3等位基因的引入，導(dǎo)致了顯性負效應(yīng)，而ELOVL4單倍劑量不足則不是STGD3的致病機制。由于小鼠視網(wǎng)膜無黃斑，小鼠模型并不是人類STGD3很好的模型。豬的視網(wǎng)膜感光細胞的分布與人類視網(wǎng)膜更相似，它包括視錐細胞豐富區(qū)，如黃斑中央?yún)^(qū)。近年來，Sommer等[33]制作了4個Y270X豬系和一個5bp缺失轉(zhuǎn)基因豬模型來更好地模擬STGD3的病理學(xué)改變。

5 未來研究方向

目前為止，尚無STGD3的有效治療方法。然而，由于假定的ELOVL4功能，已有許多研究被設(shè)計來確定攝入脂肪酸對STGD3的療效。在補充DHA用于治療STGD3的動物模型中，結(jié)果也是不一致的[34-35]。也有關(guān)于人的脂肪及紅細胞脂質(zhì)與由ELOVL4突變引起STGD3嚴重程度的相關(guān)性研究。這些結(jié)果表明， STGD3家系的表型多樣性可能與飲食中脂肪攝入量的差異有關(guān)，脂肪攝入量差異可通過脂肪和紅細胞脂質(zhì)反映[36]。在另一項研究中，1例15歲的STGD3患者補充了2個月DHA后，通過主觀的調(diào)查問卷和客觀的多焦視網(wǎng)膜電圖(mfERG)檢查均表現(xiàn)出視功能改善[35]。因此，膳食補充極長鏈多不飽和脂肪酸可能是STGD3的一種可行療法。膳食補充治療結(jié)合由核酶或RNAi介導(dǎo)的對缺陷基因產(chǎn)物的基因敲低療法，通過解除顯性負效應(yīng)以及改變感光細胞的結(jié)構(gòu)和功能，可能使患者進一步受益。對STGD3的遺傳學(xué)和致病機制的進一步研究，可能有助于發(fā)現(xiàn)該病的有效療法，和增強對其他遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病及更復(fù)雜的年齡相關(guān)性黃斑變性的進一步了解。

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(本文編輯 諸靜英)

試題8.答案：B。梅毒患者瞳孔的經(jīng)典表現(xiàn)是阿羅瞳孔(Argyll Robertson瞳孔)。在早期神經(jīng)梅毒可見，但在晚期更常見。瞳孔大小不規(guī)則，極度縮小，近光反應(yīng)分離，近光反應(yīng)分離在正常大小的瞳孔更常見。阿羅瞳孔的瞳孔縮小，不應(yīng)與Homer綜合征的小瞳孔相混淆，前者可能伴有神經(jīng)性梅毒,常與Roeder綜合征有相同的臨床特點。盡管類阿羅瞳孔更常見于神經(jīng)性梅毒，但在多發(fā)性硬化、糖尿病、酒精中毒、大腦炎也可見。鑒別它們最主要的特點是瞳孔大小，神經(jīng)性梅毒以極小瞳孔為其特點。劉家琦，李鳳鳴. 實用眼科學(xué). 3版. 人民衛(wèi)生出版社，2014：625-627。

試題9.答案：D。弱視是一種單眼或雙眼(雙眼較少)最佳矯正視力低于正常，而未能發(fā)現(xiàn)與該視力減退相對應(yīng)的眼球器質(zhì)性改變。分為斜視性弱視、屈光參差性弱視、屈光不正性弱視、形覺剝奪性弱視。視網(wǎng)膜病變的視力下降是器質(zhì)性改變引起的，不屬于弱視。劉家琦，李鳳鳴. 實用眼科學(xué). 3版. 人民衛(wèi)生出版社，2014：595-598。

試題10.答案：B。CNV又稱視網(wǎng)膜下新生血管，可能的原因有變性疾病：老年黃斑變性、視盤玻璃膜疣和眼底血管樣條紋癥等；遺傳性黃斑變性： Best病、Stargardt病、黃色斑點視網(wǎng)膜變性等；炎癥性疾?。汗误w蟲病、匍行性脈絡(luò)膜炎、風(fēng)疹性視網(wǎng)膜病變、結(jié)節(jié)病等；腫瘤；損傷：脈絡(luò)膜破裂、氬激光治療或視網(wǎng)膜冷凝損傷后的晚期并發(fā)癥等。葛堅，等. 眼科學(xué). 2版. 人民衛(wèi)生出版社，2011：289-290。

浙江省自然科學(xué)基金(LY12H12001)；寧波市社會民生科技重大項目(2014C50091)；寧波市鄞州區(qū)科技項目(鄞科2013-90)

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10.14166/j.issn.1671-2420.2015.06.021

2015-04-07)