毛 予，李 鵬，楊麗芳

·綜 述·

糖尿病性心肌病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及蛋白質(zhì)量調(diào)控概況

毛 予，李 鵬，楊麗芳

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；糖尿病性心肌?。环钦郫B蛋白應(yīng)答

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及非折疊蛋白應(yīng)答（unfolded protein response，UPR）在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性應(yīng)答中發(fā)揮了重要作用。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度應(yīng)激時(shí)，活化的細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡并導(dǎo)致功能喪失。UPR的活性由三種跨膜蛋白介導(dǎo)，即IRE1，PERK以及ATF6。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病的發(fā)展機(jī)制及其并發(fā)癥形成中發(fā)揮了極為重要的作用。本文就產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂的過(guò)程進(jìn)行了綜述。

1 介紹

糖尿病是一種由于胰島素分泌障礙和（或）胰島素的易感性降低導(dǎo)致的具有特征性表現(xiàn)的慢性進(jìn)展的代謝紊亂可引起高血壓以及心臟的部分缺血從而導(dǎo)致心臟舒張／收縮的功能障礙［1－2］。此外，糖尿病患者中心血管病并發(fā)癥的發(fā)病率極高。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)糖尿病性心肌病是一種特殊的心肌疾病，因?yàn)樗陌l(fā)病機(jī)制與高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病以及心肌瓣膜病所導(dǎo)致的心肌病截然不同［3］。其病變可最終導(dǎo)致左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）以及全心的舒張／收縮功能障礙［4］。作者通過(guò)在分子水平上觀察，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的能量代謝紊亂、細(xì)胞內(nèi)離子分布紊亂以及氧化性激酶均會(huì)引起糖尿病性心肌?。?－6］。事實(shí)上，盡管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被認(rèn)為在引發(fā)糖尿病性心肌病中發(fā)揮了重要作用［7］，但其作用機(jī)制以及導(dǎo)致心肌肥大及心衰的發(fā)生機(jī)制仍有待研究。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)主要由粗糙和光滑區(qū)域構(gòu)成，其中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中發(fā)生多肽鏈分泌跨膜蛋白、管腔蛋白合成、折疊、成熟等重要過(guò)程［8］，參與脂質(zhì)合成并且作為Ca2＋儲(chǔ)存的場(chǎng)所［9］。此外，新生多肽鏈通過(guò)翻譯后修飾作用以及不斷地產(chǎn)生折疊合成的新蛋白，從而完善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能。在蛋白質(zhì)合成中，折疊正確的蛋白隨即離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到達(dá)其它的細(xì)胞器中或細(xì)胞外表面，但折疊錯(cuò)誤的蛋白會(huì)繼續(xù)留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中或被細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶體降解［10］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的效率高低受到分子監(jiān)控蛋白、折疊催化酶以及富含Ca2＋的胞內(nèi)環(huán)境等多種因素的調(diào)節(jié)［11］。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遭到輻射、缺氧、局部缺血、氧化或Ca2＋通道異常改變等因素破壞時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激系統(tǒng)將被激活并逐漸緩解自身的功能紊亂，該過(guò)程被稱(chēng)作解析UPR［8］。UPR旨在于通過(guò)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白在翻譯減毒作用的負(fù)載，從而增加轉(zhuǎn)錄中分子伴侶以及其具有折疊和成熟作用的蛋白量，并且誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊的蛋白通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解復(fù)合物（endoplasmic reticulum－associated protein degradation，ERAD）進(jìn)行降解，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)［12］。

在這篇綜述中，筆者試圖通過(guò)探討糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及UPR潛在的發(fā)展機(jī)制，從而為具有未來(lái)發(fā)展前景的UPR治療的發(fā)展做出一定的貢獻(xiàn)。

2 UPR中的蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控及其信號(hào)通路

蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，它參與調(diào)控蛋白質(zhì)的生物合成、精確折疊以及重組蛋白結(jié)構(gòu)等重要過(guò)程［13］。其過(guò)程主要通過(guò)依賴(lài)蛋白的分子伴侶以及折疊相關(guān)酶來(lái)完成。這些分子伴侶和酶主要包括：①鈣聯(lián)接蛋白（calnexin，CNX）和鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin，CRT）；②蛋白二硫化物異構(gòu)酶，例如，ERP57和ERP72；③免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，BiP）／葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（glucose－related protein，GRP）78、GRP94［11］。若蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控不能充分作用，三種跨膜蛋白所介導(dǎo)的通路中的非折疊／錯(cuò)誤折疊蛋白會(huì)不斷蓄積，最終激活UPR通路［即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶（inositol requiring，IRE1）、胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（pancreatic ER kinase，PERK）、轉(zhuǎn)錄活化因子6（activation transcription factor 6，ATF6）通路］［14］。正常狀態(tài)下，這些“傳感器”與GRP78聯(lián)結(jié)而處于靜息狀態(tài)下，然而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加了Bip與網(wǎng)腔錯(cuò)誤折疊蛋白的聯(lián)結(jié)機(jī)會(huì)，并被IRE1、PERK、ATF6等信號(hào)通路的隔離，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號(hào)分子被激活［15］。

2．1 IRE1信號(hào)通路 IRE1是由N端網(wǎng)腔蛋白傳感域，跨膜區(qū)域以及含有激酶和核酸內(nèi)切酶活力的C端胞質(zhì)作用區(qū)域組成［16］。XBP1s作為應(yīng)答UPR目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄因子，它通過(guò)正調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶以及參與ERAD的組成從而參與磷脂的生物合成，錯(cuò)誤折疊蛋白的轉(zhuǎn)移以及降解來(lái)完成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［17］。許多細(xì)胞中參與新陳代謝調(diào)控的因子參與IRE1通路的調(diào)節(jié)，IRE1α在被蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化后參與胰高血糖素介導(dǎo)的具有糖異生作用基因的調(diào)控［18］。同時(shí)XBP1的剪接和 JNK的激活都受到 mTORC1調(diào)控，而mTORC1是細(xì)胞中主要參與營(yíng)養(yǎng)和能量的調(diào)節(jié)蛋白［19］。

2．2 PERK信號(hào)通路 PERK作為I型跨膜蛋白擁有類(lèi)似于IRE1的網(wǎng)腔結(jié)構(gòu)域，其內(nèi)部含有絲氨酸／蘇氨酸激酶活力，PERK被激活后使elF2α的α亞單位磷酸化，cap或elF2α參與的翻譯負(fù)調(diào)節(jié)，從而使mRNA翻譯停止［20］。mRNA翻譯的停止減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白折疊的負(fù)載和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的壓力從而促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的修復(fù)。但是PERK／elF2αβ通路激活一些特定的mRNA的富含53上游開(kāi)放閱讀框架區(qū)的翻譯，這些mRNA包括轉(zhuǎn)錄活化因子4（activating transcription factor，ATF4）、（CCAAT／enhancerbinding protein－h(huán)omologous protein）CHOP以及生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)基因（growth arrest and DNA damage－inducible gene，GADD）34［21］。PERK同樣可以使NRF2磷酸化，使其在細(xì)胞核上的易位，最終使氧化基因參與氧化性應(yīng)激的應(yīng)答［22］。因此，該信號(hào)通路在ATF4和NRF2激活的作用下，參與維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中的氧化還原反應(yīng)的平衡［23］。

2．3 ATF6信號(hào)通路 ATF6屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的Z型跨膜蛋白，是亮氨酸的拉鏈蛋白（bZIP），其中包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域：C端的網(wǎng)腔蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域以及N端胞質(zhì)作用結(jié)構(gòu)域。ATF6包括2個(gè)亞型ATF6αα和ATF6β。在正常的生理狀態(tài)下，ATF在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的含量由分子伴侶BiP／GRP78和CRT的相互作用而保持恒定［24］。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中，BiP釋放ATF6α和ATF6β使高爾基復(fù)合體易位［25］。高爾基復(fù)合體首先在膜外與高爾基固定蛋白酶S1P作用后在膜內(nèi)與高爾基固定蛋白酶S2P作用從而發(fā)生分裂［26］。該膜內(nèi)蛋白酶最初參與有關(guān)脂質(zhì)作用機(jī)制中的類(lèi)固醇相關(guān)因子聯(lián)結(jié)蛋白（sterol regulatory element－binding protein，SREBP）的裂解機(jī)制。高爾基復(fù)合體裂解后的胞漿區(qū)可活化ERAD以及釋放出參與脂質(zhì)生物合成、蛋白折疊、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹等相關(guān)基因［27］。

3 糖尿病患者心肌細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的表現(xiàn)

3．1 DsbA－L通路 DsbA－L是一種和脂連素密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，在小鼠的肝臟、腎臟、胰腺和心臟等各種組織上廣泛表達(dá)，其中在分泌脂連素的脂肪組織上的表達(dá)水平最高，但是在肥胖的小鼠和人類(lèi)的脂肪組織上的表達(dá)水平下降。DsbA－L可通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能來(lái)促進(jìn)脂連素的分泌，所以DsbA－L的過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)脂連素的多聚化，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂連素水平下調(diào)。當(dāng)下調(diào)DsbA－L的表達(dá)水平時(shí)，脂連素的表達(dá)水平下降，可使CHOP表達(dá)水平相應(yīng)上調(diào)，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激系統(tǒng)被激活。所以在研究中發(fā)現(xiàn)，由于肥胖者的脂連素表達(dá)水平低下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激更易發(fā)生［28］。同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肥胖誘導(dǎo)的脂連素水平下調(diào)過(guò)程中也有重要作用，可通過(guò)提高DsbA－L的細(xì)胞水平來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來(lái)的不良后果，從而促進(jìn)脂連素的多聚化。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator－activated receptor，PPAR）可抑制脂連素的轉(zhuǎn)錄，而肥胖可使PPAR的表達(dá)下調(diào)［29］。也有研究表明PPAR的激活可使人血漿中的脂連素的表達(dá)上調(diào)，但是對(duì)脂肪組織上的脂連素表達(dá)水平?jīng)]有影響，提示PPAR的主要作用是促進(jìn)脂連素的聚合和分泌，而不是轉(zhuǎn)錄［30］。此外，脂連素激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP－activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路，引起乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化，所以減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可激活A(yù)MPK信號(hào)通路和提高胰島素敏感度［31］。

3．2 KDEL通路 KDEL受體，擁有Lys－Asp－Glu－Leu羧基末端序列，可從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶上提取出來(lái)［32－33］。這些由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌的分子伴侶，可被認(rèn)為是KDEL受體，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和KDEL受體可共同被分類(lèi)為有被小泡，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。表達(dá)KDEL受體的突變株可增加CHOP的表達(dá)，加速轉(zhuǎn)基因小鼠心臟的衰竭，并且表達(dá)了KDEL受體突變株的轉(zhuǎn)基因小鼠所發(fā)生的擴(kuò)張型心肌病應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。由于KDEL受體引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，可導(dǎo)致體內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的蓄積，當(dāng)異常的蛋白質(zhì)折疊超過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的承受能力時(shí)可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)了擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生、發(fā)展。此外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞上的非折疊蛋白質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶共同在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間循環(huán)。KDEL受體就參與了這種循環(huán)的調(diào)節(jié)，提示這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分泌物可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的障礙［34］。缺少了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的互補(bǔ)基團(tuán)，KDEL受體的酵母類(lèi)似物可引起膜結(jié)構(gòu)的蓄積，并且可引起高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)功能的紊亂；異常的KDEL受體可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體之間的非折疊蛋白的循環(huán)異常，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上非折疊蛋白的蓄積。

3．3 SERCA3f通路 有研究通過(guò)蛋白質(zhì)裂解產(chǎn)物的蛋白質(zhì)印跡法和膜蛋白質(zhì)類(lèi)免疫沉淀證實(shí)了內(nèi)源性蛋白質(zhì)的存在，擁有各種心臟病的患者的心肌細(xì)胞中SERCA（sarco／ERCa2＋ATPase）3f受到正調(diào)節(jié)，例如經(jīng)過(guò)XBP1和GRP78的加工處理，SERCA3f過(guò)度表達(dá)程度與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)增多相同步，而對(duì)于左心室和離體心肌細(xì)胞的免疫定位證實(shí)了SERCA3的特殊區(qū)室化。此外，SERCA亞型也在混合性和原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者衰竭的心肌細(xì)胞上表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明SERCA3f在人體內(nèi)心臟衰竭的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中發(fā)揮了重要作用［35］。

4 展望

要了解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病性心肌病的發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，首先必須去了解糖尿病患者中的心肌細(xì)胞影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)展的潛在機(jī)制。盡管近年來(lái)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激受到了基礎(chǔ)研究和臨床工作者的強(qiáng)烈關(guān)注，但仍然有很多問(wèn)題亟待解決：①糖尿病患者心臟中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的根源是什么？這些根源是否會(huì)出現(xiàn)相互干預(yù)；②UPR適應(yīng)性通路可以在糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮多大作用；③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否會(huì)被糖尿病性心肌病的胞內(nèi)環(huán)境調(diào)控；④內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否應(yīng)被人們理解為開(kāi)發(fā)新藥的潛在作用靶點(diǎn)。筆者理應(yīng)確保課題的研究方向應(yīng)在研究處理體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活，而不是由化學(xué)誘導(dǎo)物誘導(dǎo)引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的病理性激活。因此，識(shí)別出新型治療靶點(diǎn)方向以緩解心肌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)是治療糖尿病性心肌病的根本所在。

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2015-04-07）

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10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．02．14

陜西省國(guó)際合作（2015KW－046）

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員一旅（毛 予、李鵬）；710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科（楊麗芳）

楊麗芳，Email：yanglf＠fmmu．edu．cn