孟飛 郗林鶴 張潔 王彥 王麗

雌激素對(duì)皮膚老化的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

孟飛 郗林鶴 張潔 王彥 王麗

皮膚是雌激素在非生殖器官中最大的靶器官，絕經(jīng)后雌激素水平的下降加速了皮膚老化。雌激素替代治療（HRT）或局部應(yīng)用雌激素，在治療女性更年期癥狀的同時(shí)，可改善皮膚狀況，使真皮中膠原量、彈性纖維和細(xì)胞外基質(zhì)增加，進(jìn)而增加皮膚厚度、彈性及保濕能力，減少皺紋，但其作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。我們就雌激素對(duì)皮膚老化的影響及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

皮膚老化 雌激素 雌激素受體 成纖維細(xì)胞 膠原纖維 彈力纖維

皮膚是人體最大的器官，其老化狀態(tài)受年齡、外部環(huán)境及體內(nèi)激素水平的影響。文獻(xiàn)表明，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，加速了皮膚的老化。雌激素替代治療（Hormone replacement therapy，HRT）或局部應(yīng)用雌激素治療女性絕經(jīng)后更年期癥狀時(shí)，發(fā)現(xiàn)雌激素可刺激皮膚膠原、彈力纖維、透明質(zhì)酸和酸性黏多糖的合成，增強(qiáng)表皮屏障功能以及真皮厚度、彈性和保濕性。大量研究顯示，雌激素對(duì)皮膚老化的治療作用及預(yù)防效果明顯。我們就雌激素對(duì)皮膚的生物學(xué)效應(yīng)，特別是預(yù)防、治療皮膚衰老及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 皮膚老化的表現(xiàn)

皮膚老化是由自然因素或非自然因素造成的皮膚衰老現(xiàn)象。皮膚組織的成長期一般結(jié)束于25歲左右，自此后生長與老化同時(shí)進(jìn)行。研究表明，隨著年齡增長，皮膚膠原纖維變細(xì)，真皮層變薄。當(dāng)皮膚衰老時(shí)，皮膚膠原總含量逐漸減少，特別是可溶性膠原含量下降明顯，Ⅰ型、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置，膠原應(yīng)力傳導(dǎo)下降，抗剪切力減弱。同時(shí)，彈力纖維減少退化，膠原和彈性纖維排列漸趨紊亂，皮膚含水量減少，出現(xiàn)干燥、松弛、變薄、皺紋形成、色素脫失或沉著等表現(xiàn)[1-3]。

2 雌激素與雌激素受體

雌激素屬甾體類激素，在體內(nèi)主要由卵巢和腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，以雌酮（E1）為主，活性較雌二醇（E2）低，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可通過具有高親和力的雌激素受體（Estrogen receptor，ER）實(shí)現(xiàn)對(duì)靶組織的調(diào)控。

ER為一種特異性強(qiáng)，親和力高，受熱易破壞的糖蛋白，是甾體激素受體，屬轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族。ER有兩種亞型：ER-α和ER-β，分別由595和530個(gè)氨基酸組成，兩者具有高度同源性[4]。Thornton等[5]運(yùn)用ER特異性抗體進(jìn)行免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)ER-α主要在皮脂腺細(xì)胞中分布，而上皮組織表達(dá)極少；ER-β分布廣泛，在表皮、真皮、血管內(nèi)皮、毛囊及皮脂腺細(xì)胞中均有表達(dá)。在表皮，ER-β在基底層和棘層的角質(zhì)形成細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，而顆粒層、透明層及角質(zhì)層中無表達(dá)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，ER-β存在于皮膚成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中，而ER-α只存在于成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中[6]。Inoue等[7]發(fā)現(xiàn)面部皮膚中ER的表達(dá)沒有明顯的性別差異，卻存在明顯的年齡差異，ER-β在年輕皮膚中的表達(dá)高于老齡皮膚，而ER-α幾乎無差異性。研究表明，絕經(jīng)后皮膚雌激素受體ER表達(dá)減少[8]，與絕經(jīng)年齡呈負(fù)相關(guān)。

3 雌激素與皮膚

3.1 雌激素與表皮組織

表皮是皮膚的最外層，屬于角化復(fù)層扁平鱗狀上皮，主要分角質(zhì)層和被覆皮脂層。在體外，E2可刺激角質(zhì)細(xì)胞增殖，通過雌激素與ER結(jié)合后，依賴cAMP途徑活化蛋白激酶A（PKA），上調(diào)細(xì)胞周期性蛋白D2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期由合成前期（G1）到合成期（S）[9]；E2還可通過提高抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，抑制角質(zhì)細(xì)胞的凋亡[10]。在體內(nèi)，絕經(jīng)后婦女臀部皮膚局部用E2兩周后，角質(zhì)形成細(xì)胞增加且表皮增厚[11]；Sator等[12]的研究表明，絕經(jīng)后婦女經(jīng)雌激素和孕激素聯(lián)合治療28周后，皮膚厚度增加，但被覆皮脂并未增加。

絕經(jīng)婦女在經(jīng)過雌激素治療后，表皮厚度、被覆皮脂的變化表明，雌激素可增加表皮厚度、提高皮膚屏障功能。

3.2 雌激素與真皮組織

真皮主要由膠原、彈力纖維、網(wǎng)狀纖維及細(xì)胞外基質(zhì)組成，真皮纖維中膠原占97.5%，彈力纖維占2.5%?；|(zhì)是一種無定形膠樣物質(zhì)，其中氨基葡聚糖和透明質(zhì)酸對(duì)保持皮膚水分有重要作用。

3.2.1 雌激素與成纖維細(xì)胞

成纖維細(xì)胞是真皮中的主體細(xì)胞，其分泌的膠原、彈性纖維及基質(zhì)共同構(gòu)成真皮的主體。真皮成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是降解膠原的重要酶類，以MMP-1、MMP-3最重要，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)、加速皮膚老化的作用。

Qu等[13]將17-β雌二醇（17-βE2）加入體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)加入不同濃度的17-βE2，Ⅰ型膠原、MMP-1和組織抑制劑-1（TIMP-1）以及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的mRNA水平?jīng)]有變化，但可抑制MMP-1的合成，增加TGF-β的合成。李曉鳳等[14]證明，雌激素可促進(jìn)成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原的合成。Son等[12]認(rèn)為，局部外用17β-雌二醇可降低人皮膚成纖維細(xì)胞MMP-l的表達(dá)。李天航等[15]認(rèn)為雌二醇可抑制MMP-1 mRNA的表達(dá)。Stevenson等[16]在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中加入17β-E2，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞明顯增殖，膠原數(shù)量增加，但可溶性膠原數(shù)量并未增加。Hosokawa等[17]應(yīng)用苯甲酸雌二醇對(duì)小鼠的成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)膠原合成，加速膠原成熟，抑制膠原降解。

以上研究顯示，雌激素可刺激成纖維細(xì)胞增殖，增加膠原含量，促進(jìn)成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原的合成，抑制MMP-1的合成而降低膠原的降解。

3.2.2 雌激素與膠原纖維

真皮主要由膠原和彈力纖維構(gòu)成，膠原纖維使皮膚具有一定的厚度和韌性。皮膚中包含14種膠原，80%是Ⅰ型膠原，15%是Ⅲ型膠原。Ⅰ型膠原主要是成年皮膚的膠原類型，Ⅲ型膠原廣泛分布于全身，主要見于胎兒組織。

研究表明，隨著年齡增長，皮膚膠原變細(xì)，真皮層變薄。1964年，Black等[18]首次應(yīng)用影像學(xué)測量皮膚厚度，認(rèn)為皮膚的厚度主要由膠原量決定。Sumino等[19]的研究表明，絕經(jīng)后雌激素水平的下降使皮膚膠原含量減少。Sator等[20]將24例絕經(jīng)后婦女分為4組，1、2、3治療組用藥6個(gè)月，1組僅外用雌激素，2組外用雌激素+孕酮，3組口服雌激素+陰道給予孕酮，4組為對(duì)照組，結(jié)果顯示治療組皮膚保濕性、彈性、皮膚厚度、被覆上皮均明顯增加。

當(dāng)皮膚衰老時(shí)，膠原總量減少，Ⅰ、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置，膠原應(yīng)力傳導(dǎo)下降，抗剪切力減弱。皮膚膠原含量在成年人中每年降低1%[21]，且女性比男性更為明顯。女性絕經(jīng)后的前5年，大約30%的皮膚膠原會(huì)丟失；以后的15年重，平均每年下降2.1%。在絕經(jīng)期的15～18年中，皮膚厚度每年變薄1.13%[22]。研究表明，膠原降低與絕經(jīng)后年限密切相關(guān)[23]。

雌激素可扭轉(zhuǎn)這一趨勢，增加皮膚膠原蛋白。有關(guān)膠原基因表達(dá)的研究揭示，衰老皮膚中Ⅰ型膠原基因表達(dá)降低，Ⅰ型膠原合成減少。Rittié等[24]對(duì)40例絕經(jīng)后婦女及30例同齡男性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)局部雌激素治療皮膚非曝光部位（如臀部皮膚）可增加Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的合成，且無性別差異；但在皮膚曝光部位膠原無增加（如面部和前臂皮膚等）。

3.2.3 雌激素與彈力纖維

彈力纖維是由交叉相連的彈性蛋白外繞以微纖維蛋白所構(gòu)成，對(duì)皮膚的彈性和順應(yīng)性具有重要作用。皮膚老化的特征之一為皮膚彈性降低，尤其是面部皮膚伸展性增高，彈性降低。絕經(jīng)婦女真皮彈力纖維可發(fā)生快速的退行性改變。

Pierard-Franchimont等[25]對(duì)HRT治療5年的早期絕經(jīng)期婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)未治療組面部皮膚伸展性每年下降1.1%，彈性每年下降1.5%，而HRT組皮膚伸展性及彈性無變化。Sator等[20]的研究表明，HRT治療絕經(jīng)期婦女6個(gè)月，皮膚彈性顯著增高。Sumino等[19]用雌激素乳膏治療婦女前臂皮膚老化12個(gè)月，治療組婦女前臂皮膚彈性增加5.2%，對(duì)照組則降低0.55%，說明雌激素可增加皮膚彈性，延緩皮膚松弛。

3.2.4 雌激素與透明質(zhì)酸、氨基葡聚糖

隨年齡的增長皮膚的水含量逐漸減少，保濕性下降，皮膚出現(xiàn)干燥。透明質(zhì)酸和酸性黏多糖屬于細(xì)胞外基質(zhì)，能結(jié)合1 000倍自身重量的水分，增加皮膚保濕性。皮膚的保濕性與角質(zhì)層的脂質(zhì)和真皮的中透明質(zhì)酸、氨基葡聚糖有關(guān)，脂質(zhì)能維持皮膚的屏障功能，酸性黏多糖、透明質(zhì)酸能保持皮膚的水分。

E2在體內(nèi)可增加真皮中透明質(zhì)酸、氨基葡聚糖的含量，進(jìn)一步提高真皮含水量和皮膚厚度。Sator等[20]應(yīng)用激素治療24例絕經(jīng)婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組皮膚保濕性、彈性、皮膚厚度、被覆上皮均明顯增加。Uzuka等[26]將雌激素作用于小鼠，發(fā)現(xiàn)皮膚組織的透明質(zhì)酸增加，成纖維細(xì)胞內(nèi)ER表達(dá)增強(qiáng)。Fuchs等[27]設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受雌激素外用治療后，皮膚組織透明質(zhì)酸含量顯著上升。張東妍等[28]將17-β雌二醇作用于體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其對(duì)合成透明質(zhì)酸具有促進(jìn)作用。

4 雌激素對(duì)皮膚老化的治療作用

4.1 HRT

HRT主要用于治療絕經(jīng)后婦女因雌激素水平下降而出現(xiàn)的一系列更年期癥狀，如潮熱、出汗、失眠、乏力、抑郁及泌尿生殖器官萎縮等，并可延緩和預(yù)防皮膚老化。

Sumino等[19]的研究中，12例絕經(jīng)婦女經(jīng)12個(gè)月的HRT治療后，右前臂皮膚彈性增加5.2%。表明HRT治療可增加皮膚中膠原、彈力纖維和透明質(zhì)酸的合成，從而使皮膚厚度增加、皺紋減少、彈性、保濕性改善。

但是，HRT治療具有風(fēng)險(xiǎn)。長期使用雌激素5年以上，即使定期加用孕激素，婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性增加；HRT治療超過5年，乳腺癌的發(fā)病率輕度增加；靜脈血栓發(fā)生率會(huì)有所增加[29-30]。所以，不建議單獨(dú)應(yīng)用HRT治療皮膚老化。

4.2 局部雌激素治療

Sator等[31]將0.01%雌二醇和0.3%的雌二醇外用于面部，治療絕經(jīng)期女性皮膚老化，發(fā)現(xiàn)其療效與HRT治療相同。治療組皮膚的濕度和彈力增加，皮膚的緊張性增加，皺紋變淺，且無HRT的不良反應(yīng)。Patriarca等[32]研究顯示，局部應(yīng)用雌激素后，面部真皮厚度及膠原數(shù)量明顯增加，而血清激素水平無明顯變化，表明該方法可有效延緩皮膚老化。

Rittié等[24]認(rèn)為，長期日曬的皮膚可能阻礙雌二醇對(duì)膠原合成的刺激，但局部用雌激素治療是有效的，但是應(yīng)用的范圍和機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。

5 雌激素抗皮膚老化的作用機(jī)制

大量研究表明，雌激素可以延緩或預(yù)防皮膚老化，但其具體機(jī)制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)的可能的機(jī)制包括如下方面。

5.1 ER

ER存在核受體作用機(jī)制和膜受體作用機(jī)制。前者即雌激素與核受體結(jié)合形成二聚體，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄；而膜受體作用機(jī)制就是雌激素與膜受體直接作用，影響蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化。兩者功能互補(bǔ)，使細(xì)胞在雌激素作用下，既可快速改變蛋白質(zhì)活性，又可持久調(diào)節(jié)蛋白的合成及效應(yīng)[33-34]。

5.1.1 ER與表皮老化

表皮老化主要表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移能力減弱和損傷后上皮細(xì)胞修復(fù)能力減弱。損傷修復(fù)過程中角質(zhì)細(xì)胞增殖起主導(dǎo)作用，Verdier-Sevrain等[35]發(fā)現(xiàn)，新生兒角質(zhì)細(xì)胞中ER-α具有膜性成分，雌激素可通過上調(diào)ER-α受體的水平誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞增殖。然而，Campbell等[36]則認(rèn)為，雌激素在皮膚修復(fù)中的功效主要是借由表皮中ER-β調(diào)控的。他將缺乏ER-β表達(dá)的去卵巢小鼠和正常的去卵巢小鼠進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接受雌激素治療后前者的修復(fù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)延遲于后者。同樣有文獻(xiàn)認(rèn)為，E2在治療皮膚老化中可能是通過上調(diào)ER-β的表達(dá)，改變ER-α與ER-β的比例進(jìn)而發(fā)揮作用。

5.1.2 ER與真皮老化

真皮老化主要表現(xiàn)為真皮層變薄，皮膚含水量漸少，膠原纖維和彈力纖維減少且排列漸趨紊亂，Ⅰ、Ⅲ型膠原比例逐漸倒置。成纖維細(xì)胞分泌膠原、彈力纖維及基質(zhì)。Haczynski等[39]的研究表明，一定濃度的17-β E2可上調(diào)成纖維細(xì)胞中ER-β的表達(dá)，改變ERα與ERβ的比例，進(jìn)而促進(jìn)膠原的合成。Chang等[40]發(fā)現(xiàn)，在活體光老化鼠類模型中使用人工合成的ER-β興奮劑，可明顯減少光損傷及皺紋的形成，并減少由于光老化引起的細(xì)胞因子和MMP的產(chǎn)生，而選擇性ER-α對(duì)光老化引起的損傷沒有明顯的修復(fù)及保護(hù)作用，提示ER-β可能成為預(yù)防和治療皮膚光老化的新靶點(diǎn)。

5.2 TGF-β/Smad信號(hào)通路

E2通過TGF-β/Smad信號(hào)通路上調(diào)Ⅰ型前膠原、彈性蛋白原和原纖維蛋白-1，下調(diào)MMP-1的表達(dá)[11]；局部應(yīng)用雌激素作用于皮膚，可明顯增加Ⅰ型前膠原mRNA、透明質(zhì)酸合成酶2的mRNA表達(dá)。同時(shí)還可增加TGF-βⅡ型受體、TGF-β1以及Smad3的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)；原纖維蛋白-1和彈性蛋白原mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)也增加，彈性纖維增多；而運(yùn)用抗TGF-β1抗體則能抑制E2誘導(dǎo)體外培養(yǎng)真皮成纖維細(xì)胞前膠原的合成。

5.3 膠原蛋白降解

膠原降解是皮膚老化的主要因素之一，MMPs是一組降解基質(zhì)的重要酶類，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，如膠原蛋白，其中以MMP-1、MMP-3的作用最為重要。MMP及其組織抑制劑-1（TIMP-1）表達(dá)失衡是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解失調(diào)及膠原減少的最重要原因之一。Son等[11]認(rèn)為，局部外用0.003%及0.01%的17β-雌二醇可降低人皮膚成纖維細(xì)胞MMP-l表達(dá)。李天航等[15]也證明雌二醇可抑制MMP-1的mRNA表達(dá)。

5.4 雌激素與機(jī)體抗氧化反應(yīng)

雌激素作為天然抗氧化劑，可對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷。真核細(xì)胞在有氧呼吸過程中，部分氧不能被完全還原，生成具有較強(qiáng)氧化作用的活性氧（ROS），包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)存在一套抗氧化酶類，能夠清除代謝過程中產(chǎn)生的ROS，使細(xì)胞處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平。

自由基衰老學(xué)說認(rèn)為，細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基對(duì)于細(xì)胞成分的累積性損傷是引起細(xì)胞衰老與增殖能力喪失的重要因素，細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化體系的失衡是引起衰老的重要原因[41]。

伴隨著DNA和蛋白質(zhì)的氧化損傷，可能反映細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的改變，細(xì)胞內(nèi)ROS水平增高。Vihtamaki等[42]以接受HRT治療且體內(nèi)雌激素濃度維持恒定1年左右的絕經(jīng)后婦女作為研究對(duì)象，使其接受維生素C治療，發(fā)現(xiàn)隨治療時(shí)間的延長，體內(nèi)雌激素及維生素C濃度顯著提高，提示其間的協(xié)同作用。維生素C作為供電子體，能迅速與自由基發(fā)生反應(yīng)使其還原，延緩氧化損傷引起的機(jī)體衰老。有研究顯示，雌激素可通過提高抗氧化酶的活性來降低細(xì)胞內(nèi)ROS的作用，進(jìn)一步推測雌激素參與機(jī)體的抗氧化反應(yīng)，從而延緩各器官包括皮膚組織的衰老過程[43]。

應(yīng)用雌激素延緩皮膚衰老是一種較為理想的簡單方法，然而雌激素對(duì)皮膚的作用機(jī)制仍是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，需進(jìn)一步的研究，為雌激素應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。

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Estrogen Effect and the Mechanism on Skin Aging

MENG Fei1,XI Linhe2,ZHANG Jie2,WANG Yan2,WANG Li3.1 Weifang Medical University,Weifang 261000,China;2 Qianfoshan Hospital in Shandong Province,Ji'nan 250014,China; 3 Reproductive Center,Weifang Medical School Affiliated Hospital,Weifang 261000.Corresponding author:WANG Li(E-mail:492204437@qq.com).

【Summary】 Skin is the largest target organ for estrogen among reproductive organs.During postmenopausal period,the decline in estrogen level accelerates the aging of skin.Estrogen replacement therapy(HRT)or local application of estrogen in the treatment of female menopause symptoms can improve the skin condition,which increases the amount of collagen and elastic fibers in the dermis and extra cellular matrix,thus improves the thickness,elasticity and moisturizing ability of skin and reduces wrinkles,but its mechanism remains to be further researched.In this paper,the effect of estrogen on the skin and the mechanism were summarized.

Skin aging; Estrogen;Estrogen receptor; Fibroblast;Collagen fiber; Elastic fiber

R622

B

1673－0364（2015）06－0404－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.015

2015年6月12日；

2015年8月1日）

261000 山東省濰坊市 濰坊醫(yī)學(xué)院 （孟飛）；250014 山東省濟(jì)南市 山東省千佛山醫(yī)院（郗林鶴，張潔，王彥）；261000 山東省濰坊市 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心（王麗）。

王麗（E-mail：492204437@qq.com）。