鄭良建，馬 慧 綜述，馮 梅，郞錦義△ 審校

(1．廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530000;2．四川省腫瘤醫(yī)院，成都 610041)

同步放化療是許多盆腔惡性腫瘤重要的治療手段之一，大量臨床研究證實同步放化療較單純放療提高患者局部控制率及總生存率。然而，同步放化療引起的血液學(xué)毒性是一個不可忽視的問題，研究顯示宮頸癌、肛管癌等惡性腫瘤同步放化療發(fā)生3級以上血液毒性可達(dá)40%～60%［1-2］。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤放療逐漸從二維放療發(fā)展到調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及圖像引導(dǎo)放射治療(image guided radiation therapy，IGRT)等精確放療，使得宮頸癌、肛管癌、直腸癌等盆腔腫瘤在給予腫瘤組織高放療劑量的同時能實現(xiàn)對周圍正常組織的保護(hù)。本文就放射治療中對盆腔骨髓保護(hù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 盆腔骨髓保護(hù)的臨床意義

盆腔骨髓是人體主要造血點之一，正常人體內(nèi)超過1/2骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［3］。骨髓中含有豐富的造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞和各系不同分化階段的幼稚細(xì)胞。由于骨髓造血細(xì)胞增殖分化快，因而其對輻射具有高度敏感性。盆腔腫瘤患者接受盆腔放療時使大量功能骨髓暴露在照射野內(nèi)，導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板下降［4］，使患者放療中斷、降低化療耐受能力、減少化療周期數(shù)、延長治療時間、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及影響治療效果［5］。因此，在放療過程中有效降低骨髓受照劑量，減少骨髓抑制的發(fā)生具有顯著的臨床意義。

2 盆腔骨髓照射劑量體積與血液學(xué)毒性關(guān)系

明確骨髓照射劑量體積與血液學(xué)毒性之間的關(guān)系有利于臨床工作中對骨髓的保護(hù)。從放射生物效應(yīng)分類，骨髓屬于“并聯(lián)器官”，因而與其他并聯(lián)器官相似，其照射體積與急性血液學(xué)毒性的發(fā)生具有一定相關(guān)性。許多學(xué)者研究證實［6-9］，盆腔腫瘤患者接受同步放化療骨髓抑制的程度與骨髓的照射體積密切相關(guān)。

有目的地減少骨髓受量的放療計劃，是將骨髓作為劑量限制因素進(jìn)行優(yōu)化，得到的低劑量曲線會覆蓋較少的骨髓，能顯著降低骨髓受照射的體積。經(jīng)過IMRT治療的患者，會將其劑量學(xué)分布的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成血液毒性的減少。Mell等［6-7］分別在宮頸癌及肛管癌同步調(diào)強(qiáng)放化療患者研究中發(fā)現(xiàn)，隨著骨盆骨髓接受低劑量輻射體積的增加，患者發(fā)生血液學(xué)毒性明顯增加，提示我們減少低劑量輻射體積可以很好地保護(hù)骨髓造血功能。Albuquerque等［8］收集了40例同期放化療的宮頸癌患者，對患者血液學(xué)毒性的潛在預(yù)測因素進(jìn)行多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，骨髓的V20為2級以上骨髓抑制的獨立預(yù)測因子(r=0．8，P ＜0．0001)，如果盆腔骨髓 V20 ＞80%者2級以上骨髓抑制發(fā)生的風(fēng)險增加4．5倍。Rose等［9］建立宮頸癌同步放化療患者血液學(xué)毒性的正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)模型，研究顯示骨髓照射體積V10≥95%、V20≥76%的患者易發(fā)生3級以上血液學(xué)不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實骨髓的V10，V20與骨髓抑制的相關(guān)性。類似地，Bazan等［10］在肛管癌中用LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型建立 NTCP模型，模型計算的肛管癌同步放化療發(fā)生3級以上血液學(xué)不良反應(yīng)的 NTCP參數(shù)為 m=0．175，n=1，TD50=32Gy。在此模型中，骨髓平均劑量小于22．5Gy、及小于25Gy發(fā)生血液學(xué)毒性的概率分別小于5%、10%，并且腰骶椎V10小于85%或其平均劑量小于28Gy能顯著減少血液毒性發(fā)生。Klopp等［11］對RTOG0418試驗中患者血液毒性分析發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后接受同步調(diào)強(qiáng)放化療的宮頸癌患者中，當(dāng)骨髓受照射體積V40＞37%或骨髓平均受照射劑量大于34．2Gy時，2級以上血液毒性發(fā)生率增加。上述研究結(jié)果顯示，急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生與骨髓的照射體積密切相關(guān)，尤其是V10、V20等低劑量輻射劑量體積指標(biāo)。在臨床工作中使用IMRT時，將盆腔骨髓視為正常器官進(jìn)行劑量限制有利于盆腔骨髓保護(hù)。

3 調(diào)強(qiáng)放療對盆腔骨髓保護(hù)的劑量學(xué)優(yōu)勢

IMRT減少周圍正常組織的受照劑量，也就降低患者因放療所致不良反應(yīng)發(fā)生率，是一種對局部區(qū)域提供高劑量照射的安全手段。IMRT與普通放療比較可以顯著減少直腸、膀胱、小腸照射體積，使胃腸道系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)毒副反應(yīng)明顯減小，并且在減少盆腔骨髓照射劑量和體積方面也有顯著優(yōu)勢。Brixey等［12］通過比較婦科腫瘤IMRT計劃與三維適型放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)計劃，在沒有對盆腔骨髓做任何劑量限定情況下，IMRT較3D-CRT明顯減少骨盆骨髓V20、V40、V45。在臨床隨訪中也發(fā)現(xiàn)IMRT+化療患者血液毒性低于box四野放療+化療者，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義［12］。Erpolat等［13］最近研究也發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者采用IMRT較3D-CRT治療明顯減少骨盆照射劑量及體積。Hui等［14］對比宮頸癌采用IMRT或3D-CRT治療發(fā)現(xiàn)，IMRT能減少骨盆高劑量照射體積V30、V40和V50等，并且可以明顯減少2度以上血液學(xué)毒性發(fā)生。綜上可見IMRT能對盆腔骨髓進(jìn)行很好的保護(hù)。

盆腔腫瘤普通IMRT僅將腫瘤周圍的膀胱、直腸、小腸等作為正常器官進(jìn)行劑量限制，而骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療(bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy，BMS-IMRT)是在IMRT基礎(chǔ)上將髂骨、骶骨骨髓作為正常器官進(jìn)行靶區(qū)勾畫，在制定放療計劃的同時將其作為一個正常器官進(jìn)行劑量限制并進(jìn)行優(yōu)化，使放療計劃在不影響腫瘤靶區(qū)覆蓋及對其他正常組織的保護(hù)前提下，能同時對骨髓進(jìn)行保護(hù)。那么這種方法臨床是否可行呢?Lujan等［15］選取了10例宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌，每一例患者分別作BMS-IMRT計劃、普通 IMRT計劃 、3D-CRT計劃，通過劑量分析發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT較其他兩種計劃顯著減少盆腔骨髓照射體積，同時并沒有影響計劃靶區(qū)(planning treatment volume，PTV)覆蓋及對直腸、膀胱等的保護(hù)，BMS-IMRT較IMRT、3D-CRT在保護(hù)骨髓方面更有劑量學(xué)優(yōu)勢。Mell等［16］比較宮頸癌患者BMS-IMRT、box四野、前后兩野對穿計劃也發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT較box四野及前后兩野對穿明顯減少骨髓照射劑量及體積。Murakami等［17］在宮頸癌術(shù)后患者中比較IMRT與BMS-IMRT對盆腔骨髓的保護(hù)作用，同樣發(fā)現(xiàn)BMS-IMRT能明顯減少骨髓低劑量和高劑量照射體積，并沒有影響靶區(qū)覆蓋及其他正常器官的保護(hù)。因此，采用BMS-IMRT保護(hù)骨髓安全可行，降低骨髓劑量體積有助于降低急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 PET-CT在調(diào)強(qiáng)放療骨髓保護(hù)中的應(yīng)用

眾所周知，骨髓分為有造血功能的紅骨髓和含有大量脂肪組織的黃骨髓。上述研究盆腔骨髓照射劑量體積與骨髓抑制嚴(yán)重程度關(guān)系時均是以全部盆骨代替骨髓。在臨床工作中，由于整個盆骨體積較大，對其進(jìn)行劑量限制有時會有一定困難。并且以盆骨代替骨髓有大量高密度骨皮質(zhì)包含其中，不能完全代替真正具有造血功能的骨髓。即便是有的學(xué)者采用勾畫骨髓腔來代替盆腔骨髓［18］也只是去掉部分無造血功能的骨皮質(zhì)，不能區(qū)分出無造血功能的黃骨髓，也不能真正代替有造血功能的紅骨髓。從理論上講，在制定放療計劃時若能找出真正具有造血功能的骨髓進(jìn)行放療劑量和體積限制則更有利于骨髓保護(hù)。隨著影像學(xué)發(fā)展，很多非侵襲性影像檢查開始用于評價骨髓功能，為放療中對骨髓保護(hù)提供了依據(jù)，其中研究最多的是PET-CT。

18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography，18F-FDG-PET-CT)廣泛運(yùn)用于盆腔腫瘤診治中，為我們提供了一種定量鑒別功能骨髓的方法，在盆腔放療骨髓保護(hù)中起到重要作用。18F-FDG-PET可通過不同標(biāo)準(zhǔn)化吸收值(standardized uptake value，SUV)對功能骨髓進(jìn)行區(qū)分［19］。Rose等［20］在宮頸癌中以盆腔骨髓18F-FDG-PET-CT SUV值大于或等于其平均SUV值定義為功能骨髓，將其勾畫為正常組織進(jìn)行保護(hù)，結(jié)果顯示功能骨髓平均劑量＜26．8Gy，可以避免發(fā)生3級骨髓抑制;隨著增加功能骨髓V10、V20、V30放療劑量，患者WBC計數(shù)呈現(xiàn)下降趨勢，兩者之間具有線性關(guān)系。通過此方式勾畫出的骨髓能夠有足夠的體積代表功能骨髓，又有相對較小的體積利于對其進(jìn)行劑量限制。因此，18F-FDG-PET能夠用來確定功能骨髓區(qū)域，對其進(jìn)行劑量限制可以明顯保護(hù)造血功能。然而，用18F-FDG-PET-CT定義功能骨髓其最佳SUV閾值目前仍然未知，有待進(jìn)一步研究。

另外，18F-氟脫氧胸苷正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(18F-fluorol-deoxythymidine positron emissiontomography，18F-FLT-PET)是另一種很有應(yīng)用前景的檢查方法，能反映細(xì)胞DNA的合成，可以確定增殖的腫瘤細(xì)胞及功能骨髓。Agool等［21］通過血液系統(tǒng)疾病闡明了FLT攝取值與骨髓活性之間的關(guān)系。Hayman等［3］采用18F-FLT-PET定量分析了腫瘤患者全身功能骨髓分布情況，為外照射骨髓保護(hù)提供依據(jù)。McGuire［22］在宮頸癌患者中用18F-FLT-PET分別以SUV≥2，SUV≥3和SUV≥4定義功能骨髓區(qū)，制定骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)計劃，各個SVU值勾畫的骨髓都能明顯減少V10及V20劑量，能很好保護(hù)骨髓，并且沒有影響靶區(qū)覆蓋及其他正常組織保護(hù)。Liang等［23］同樣在盆腔腫瘤中也證實18F-FLT-PET能很好地識別出功能骨髓進(jìn)行保護(hù)，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行調(diào)強(qiáng)骨髓保護(hù)安全可行。下一步可進(jìn)行臨床試驗了解功能骨髓放療劑量與骨髓抑制關(guān)系。

5 質(zhì)子放療在骨髓保護(hù)中的優(yōu)勢

質(zhì)子束對于腫瘤治療比其它放療模式優(yōu)越的地方主要在于利用質(zhì)子束的Bragg峰，能更好地適形包絡(luò)腫瘤的不同形狀，其包絡(luò)的邊界比X和γ射線更銳，從而更好地保護(hù)正常組織，能使患者獲得更好的局部控制、更好的生存率及更少的毒性反應(yīng)。大量研究顯示，質(zhì)子放療在兒童常見的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤［24］、胰腺癌［25］、肺癌［26］、宮頸癌［27］、直腸癌［28］等腫瘤中均顯示了其優(yōu)越性，在提高療效的同時對腫瘤周圍正常組織保護(hù)更好。在盆腔腫瘤中運(yùn)用質(zhì)子放療不但對膀胱、直腸、小腸等正常組織保護(hù)有優(yōu)勢、對骨髓保護(hù)也優(yōu)于IMRT。Song等［27］在宮頸癌中比較IMRT和三維適型質(zhì)子放射治療(three dimensional conformal proton radiotherapy，3DCPT)對骨髓的保護(hù)能力，發(fā)現(xiàn)3D-CPT可使盆腔骨髓V10、V20分別減少10．8% 和7．4%，能很好地保護(hù)骨髓。Colaco等［28］對8例術(shù)前行新輔助放療的直腸癌患者，每位患者分別作3D-CPT、3D-CRT、IMRT計劃，所有計劃均達(dá)到靶區(qū)覆蓋和正常組織限量。在骨髓照射體積參數(shù)上質(zhì)子放療V5、V10、V15、V20均明顯小于3D-CRT和IMRT，充分顯示其對正常組織保護(hù)的優(yōu)越性。然而，盆腔腫瘤質(zhì)子放療骨髓的最佳限定劑量、劑量體積與骨髓抑制的關(guān)系及與功能影響結(jié)合對骨髓進(jìn)行保護(hù)有待進(jìn)一步研究。

6 不同化療方案對調(diào)強(qiáng)放療骨髓保護(hù)的影響

在盆腔腫瘤同步放化療過程中，放療導(dǎo)致照射野造血干細(xì)胞凋亡、骨髓間質(zhì)損傷及骨髓特征性病理和影像學(xué)改變。在放療區(qū)域骨髓損傷基礎(chǔ)上，化療抑制未放療區(qū)域活性骨髓對造血的代償，從而使同步放化療骨髓抑制發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于序貫放療和化療或單一放療或化療。因此，盆腔放療患者急性血液毒性除與盆腔骨髓放療劑量相關(guān)外還與同步化療所使用化療藥物密切相關(guān)，去年發(fā)表的ACT II試驗［29］對比了肛管癌患者IMRT同步使用絲裂霉素或順鉑的血液學(xué)毒性，結(jié)果顯示同步使用絲裂霉素組發(fā)生3級以上血液學(xué)毒性明顯高于順鉑組，并且兩種治療方法療效相似?？梢娫谥委熜Ч嗨频那闆r下選擇對骨髓影響小的化療藥物可以保護(hù)骨髓。Bazan等［30］通過LKB模型研究不同化療藥物+IMRT對盆腔腫瘤患者血液學(xué)毒性NTCP的影響，研究證實在同步絲裂霉素和順鉑組患者中發(fā)生3級以上血液學(xué)毒性與盆腔腰骶椎骨髓放療劑量參數(shù)密切相關(guān)，并且通過LKB模型得出絲裂霉素組TD50=31Gy、順鉑組TD50=35Gy，同步絲裂霉素化療患者骨盆放療劑量耐受性低于同步順鉑者。盆腔腫瘤單純放療或同步氟尿嘧啶化療患者發(fā)生骨髓抑制的可能性小，對骨髓的劑量限定不必那么嚴(yán)格，但對于IMRT同步絲裂霉素或順鉑為基礎(chǔ)化療方案患者，因其更容易發(fā)生3級以上骨髓抑制，在骨髓照射劑量上限制應(yīng)更加嚴(yán)格，特別是同步使用絲裂霉素患者。因此，臨床上可依據(jù)患者不同化療方案對盆腔骨髓放療劑量進(jìn)行個體化限制。下一步應(yīng)前瞻性地研究同一種盆腔腫瘤不同化療方案相適應(yīng)的盆腔骨髓劑量限制，達(dá)到對盆腔腫瘤骨髓進(jìn)行個體化保護(hù)。

7 結(jié)語

總之，患者盆腔骨髓放療劑量體積與骨髓抑制密切相關(guān)。IMRT能減少患者骨髓照射劑量體積，進(jìn)而減少骨髓抑制發(fā)生。通過IMRT與PET-CT結(jié)合能很好識別出患者功能骨髓部位，由于功能骨髓體積較小，更利于IMRT放療計劃的制定，可以更好地對功能骨髓進(jìn)行保護(hù)，在臨床運(yùn)用中更有可行性。質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療目前運(yùn)用相對較少，其優(yōu)越的物理特性在腫瘤治療及正常組織保護(hù)中具有明顯優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究。另外，隨著新的放療設(shè)備及放療技術(shù)不斷更新，如螺旋斷層放射治療、容積調(diào)強(qiáng)等的使用，其在骨髓保護(hù)上的作用有待進(jìn)一步明確?？傊?，在臨床工作中應(yīng)形成個體化現(xiàn)代放療新觀念，在制定盆腔腫瘤治療方案時要注意對骨髓的保護(hù)，盡最大可能減少嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。

［1］ Han K，Cummings BJ，Lindsay P，et al．Prospective evaluation of acute toxicity and quality of life after IMRT and concurrent chemotherapy for anal canal and perianal cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(3):587-594．

［2］ Duenas-Gonzalez A，Zarba JJ，Patel F，et al．Phase III，open-label，randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix［J］．J Clin Oncol，2011，29(13):1678-1685．

［3］ Hayman JA，Callahan JW，Herschtal A，et al．Distribution of proliferating bone marrow in adult cancer patients determined using FLT-PET imaging［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(3):847-852

［4］ Cao X，Wu X，F(xiàn)rassica D，et al．Irradiation induces bone injury by damaging bone marrow microenvironment for stem cells［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(4):1609-1614．

［5］ Parker K，Gallop-Evans E，Hanna L，et al．Five years'experience treating locally advanced cervical cancer with concurrent chemoradiotherapy and high-dose-rate brachytherapy:results from a single institution［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(1):140-146．

［6］ Mell LK，Kochanski JD，Roeske JC，et al．Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(5):1356-1365．

［7］ Mell LK，Schomas DA，Salama JK，et al．Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in anal cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(5):1431-1437．

［8］ Albuquerque K，Giangreco D，Morrison C，et al．Radiation-related predictors of hematologic toxicity after concurrent chemoradiation for cervical cancer and implications for bone marrow-sparing pelvic IMRT［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(4):1043-1047．

［9］ Rose BS，Aydogan B，Liang Y，et al．Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(3):800-807．

［10］ Bazan JG，Luxton G，Mok EC，et al．Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in patients treated with intensity-modulated radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84(3):700-706．

［11］ Klopp AH，Moughan J，Portelance L，et al．Hematologic toxicity in RTOG 0418:a phase 2 study of postoperative IMRT for gynecologic cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86(1):83-90．

［12］ Brixey CJ，Roeske JC，Lujan AE，et al．Impact of intensity-modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(5):1388-1396．

［13］ Erpolat OP，Alco G，Caglar HB，et al．Comparison of hematologic toxicity between 3DCRT and IMRT planning in cervical cancer patients after concurrent chemoradiotherapy:a national multi-center study［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2014，35(1):62-66．

［14］ Hui B，Zhang Y，Shi F，et al．Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy:comparison of three-dimensional conformal radiotherapy and intensitymodulated radiation therapy［J］．Int J Gynecol Cancer，2014，24(9):1648-1652．

［15］ Lujan AE，Mundt AJ，Yamada SD，et al．Intensity-modulated radiotherapy as a means of reducing dose to bone marrow in gynecologic patients receiving whole pelvic radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57(2):516-521．

［16］ Mell LK，Tiryaki H，Ahn KH，et al．Dosimetric comparison of bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy versus conventional techniques for treatment of cervical cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(5):1504-1510．

［17］ Murakami N，Okamoto H，Kasamatsu T，et al．A dosimetric analysis of intensity-modulated radiation therapy with bone marrow sparing for cervical cancer［J］．Anticancer Res，2014，34(9):5091-5098．

［18］ Mahantshetty U，Krishnatry R，Chaudhari S，et al．Comparison of 2 contouring methods of bone marrow on CT and correlation with hematological toxicities in non-bone marrow-sparing pelvic intensity-modulated radiotherapy with concurrent cisplatin for cervical cancer［J］．Int J Gynecol Cancer，2012，22(8):1427-1434．

［19］ Blebea JS，Houseni M，Torigian DA，et al．Structural and functional imaging of normal bone marrow and evaluation of its age-related changes［J］．Semin Nucl Med，2007，37(3):185-194．

［20］ Rose BS，Liang Y，Lau SK，et al．Correlation between radiation dose to18F-FDG-PET defined active bone marrow subregions and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(4):1185-1191．

［21］ Agool A，Schot BW，Jager PL，et al．18F-FLT PET in hematologic disorders:a novel technique to analyze the bone marrow compartment［J］．J Nucl Med，2006，47(10):1592-1598．

［22］ Mcguire SM，Menda Y，Ponto LL，et al．A methodology for incorporating functional bone marrow sparing in IMRT planning for pelvic radiation therapy［J］．Radiother Oncol，2011，99(1):49-54．

［23］ Liang Y，Bydder M，Yashar CM，et al．Prospective study of functional bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for pelvic malignancies［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(2):406-414．

［24］ Mouw KW，Sethi RV，Yeap BY，et al．Proton radiation therapy for the treatment of retinoblastoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(4):863-869．

［25］ Nichols RJ，Huh SN，Prado KL，et al．Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative radiotherapy for resected pancreatic head cancer［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(1):158-163．

［26］ Colaco RJ，Huh S，Nichols RC，et al．Dosimetric rationale and early experience at UFPTI of thoracic proton therapy and chemotherapy in limited-stage small cell lung cancer［J］．Acta Oncol，2013，52(3):506-513．

［27］ Song WY，Huh SN，Liang Y，et al．Dosimetric comparison study between intensity modulated radiation therapy and three-dimensional conformal proton therapy for pelvic bone marrow sparing in the treatment of cervical cancer［J］．J Appl Clin Med Phys，2010，11(4):3255．

［28］ Colaco RJ，Nichols RC，Huh S，et al．Protons offer reduced bone marrow，small bowel，and urinary bladder exposure for patients receiving neoadjuvant radiotherapy for resectable rectal cancer［J］．J Gastrointest Oncol，2014，5(1):3-8．

［29］ James RD，Glynne-Jones R，Meadows HM，et al．Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus(ACT II):a randomised，phase 3，open-label，2 × 2 factorial trial［J］．Lancet Oncol，2013，14(6):516-524．

［30］ Bazan JG，Luxton G，Kozak MM，et al．Impact of chemotherapy on normal tissue complication probability models of acute hematologic toxicity in patients receiving pelvic intensity modulated radiation therapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87(5):983-991．