郭天陽, 杜安通, 桑軍軍, 楊雅驪

作者單位：200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員旅臨床二隊(duì)(郭天陽，杜安通)；第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 [皮膚病與真菌病研究所，皮膚科，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(桑軍軍，楊雅驪)]

黃褐斑病因和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

郭天陽, 杜安通, 桑軍軍, 楊雅驪

黃褐斑； 病因； 發(fā)病機(jī)制； 臨床表現(xiàn)

黃褐斑是一種后天性色素沉著性皮膚病，好發(fā)于中青年女性，特別是育齡期或服用避孕藥者[1-2]。其常規(guī)治療往往療程較長，療效有限，因此，需要針對(duì)病因進(jìn)行早期防治[3-4]。紫外線照射和體內(nèi)激素改變是黃褐斑的主要發(fā)病病因，但具體機(jī)制尚不明確，可能還有其他因素和機(jī)制參與[5]。因此，我們就黃褐斑的流行病學(xué)、病因和發(fā)病機(jī)制等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

目前，黃褐斑的確切發(fā)病率尚不清楚。幾乎所有種族和少數(shù)民族均可發(fā)病，但紫外線照射強(qiáng)烈的地區(qū)，如拉丁美洲、亞洲和非洲的發(fā)病率更高[6]?；颊叨嘣?0～40歲時(shí)發(fā)病，40歲和50歲人群的發(fā)病率分別為14%和16%[2]。膚色淺的人群發(fā)病早，膚色深的人群發(fā)病晚，甚至在絕經(jīng)期后。來自拉丁美洲小規(guī)模患病人群的調(diào)查顯示，其發(fā)病率為4%～10%，孕期女性為50%，男性則為10%[7]。

2 臨床表現(xiàn)

依據(jù)分布部位，黃褐斑可分為3種臨床類型，包括面中部(累及前額、鼻背、面頰等)、顴部和下頜部，其發(fā)病率分別為65%、20%和15%[8]。此外，部分特發(fā)性皮膚疾病，如特發(fā)性眶周皮膚著色病的發(fā)生被認(rèn)為同黃褐斑相關(guān)[9]。根據(jù)黑色素在皮膚的沉積部位，黃褐斑可分為表皮型、真皮型和混合型，其中表皮型最常見[10]，混合型棕褐色變可能性最高[11]，伍氏燈有助于臨床分型的鑒別。其中，表皮型在燈下呈淺棕色；真皮型肉眼觀察呈淡灰或淡藍(lán)色，燈下則對(duì)比不明顯。黃褐斑的準(zhǔn)確分型有利于后期治療的選擇[12]。一般來說，常規(guī)治療對(duì)真皮型無效，特別是外用藥物[13]。

3 病因與發(fā)病機(jī)制

3.1 紫外線照射 紫外線照射是黃褐斑最主要的誘發(fā)和復(fù)發(fā)因素。避免日曬或使用遮光劑能改善病情，過度日光照射幾乎均使病情加重，故需嚴(yán)格防曬。長期日照可使面部尤其是前額、頰部和唇部表皮黑色素細(xì)胞明顯增多，故該病具有明顯季節(jié)性[14]。一項(xiàng)涉及9個(gè)國家12個(gè)醫(yī)學(xué)中心324例患者的研究，使我們更深理解和評(píng)估紫外線照射在黃褐斑形成中的作用[2]。對(duì)長期使用遮光劑患者的研究發(fā)現(xiàn)，在黃褐斑確診后，加量使用遮光劑能顯著改善病情[15]，但僅有1/3患者愿意改變他們的日常護(hù)膚習(xí)慣，再次證實(shí)了紫外線照射在黃褐斑形成中的重要作用。

此外，最新研究顯示，可見光也可增加皮膚色素沉著，至少在深膚色類型。在深膚色類型的健康志愿者背部進(jìn)行可見光和UVA的對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者均可產(chǎn)生色素沉著，但可見光照射后的色素沉著更加密集和穩(wěn)定，說明可見光參與色素沉著的形成過程[16]。但并不能證明可見光在黃褐斑復(fù)發(fā)機(jī)制中的作用，只能假設(shè)部分遮光劑可能對(duì)黃褐斑起到預(yù)防保護(hù)的效果。因此，臨床推薦使用可有效抵御紫外線和可見光的有色礦物遮光劑，但具體療效仍需進(jìn)一步的前瞻性對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。

紫外線誘發(fā)黃褐斑的主要機(jī)制為皮膚中的-SH氧化或通過光演化作用，使黑色素細(xì)胞及黑色素小體數(shù)量增加，黑色素化程度加深。在黑色素細(xì)胞中，有一種或多種VD化合物可能調(diào)節(jié)或誘導(dǎo)黑色素的合成。光化黑色素沉著還可能涉及皮膚內(nèi)許多其他生物化學(xué)系統(tǒng)，如花生四烯酸和一些環(huán)氧產(chǎn)物、前列腺素D(PGD)和前列腺素E(prostaglandin，PGE)等，這些系統(tǒng)的變化可能使黑色素細(xì)胞樹突增大，并參與調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)黑色素的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。

3.2 內(nèi)分泌紊亂 雌激素可增強(qiáng)黑色素細(xì)胞活性，使黑色素分泌水平升高；而孕激素可促進(jìn)黑色素體的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究證明，月經(jīng)周期紊亂、妊娠期和口服避孕藥物的女性，因體內(nèi)雌孕激素水平發(fā)生變化，易患黃褐斑[18]。一項(xiàng)針對(duì)212例口服避孕藥女性的調(diào)查顯示，29%患者發(fā)生了黃褐斑[15]。對(duì)于此類患者，建議停藥或更換避孕方法[19]。而新近研究顯示，激素水平的變化(特別是服用避孕藥物)在黃褐斑形成中，雖然發(fā)揮了一定的作用，但至少在一部分人群中，其作用甚微。同時(shí)，針對(duì)伴有黃褐斑家族史的患病人群，所進(jìn)行的激素治療法也療效欠佳。因此，目前認(rèn)為使用避孕藥物后出現(xiàn)的荷爾蒙改變，并不是黃褐斑(特別是伴有家族史者)的主要誘發(fā)因素[20]。另有20%患者在圍妊娠期發(fā)病，認(rèn)為可能與妊娠婦女更多從事戶外運(yùn)動(dòng)有關(guān)。

很多黃褐斑患者發(fā)病和情緒波動(dòng)相關(guān)，情緒不穩(wěn)定很容易產(chǎn)生黃褐斑，如激動(dòng)、易怒、抑郁和神經(jīng)衰弱等。該機(jī)制可能是通過下丘腦-垂體系統(tǒng)導(dǎo)致MSH釋放增加而致色素沉著。而且在日常生活工作中，很多人精神壓力巨大，睡眠質(zhì)量較差，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能紊亂，進(jìn)而使黑色素細(xì)胞代謝異常，形成黃褐斑。某些慢性疾病患者的面部常常出現(xiàn)黃褐斑，這可能與腦垂體、甲狀腺和卵巢等內(nèi)分泌器官的功能有關(guān)[21]，這些臟器的功能紊亂甚至?xí)绊懼颊叩纳盍縖22-23]。

黑色素的形成是酪氨酸系列氧化反應(yīng)的結(jié)果，其發(fā)生于黑色素細(xì)胞內(nèi)，受多因素調(diào)節(jié)。酪氨酸酶是該反應(yīng)的關(guān)鍵酶，其活性與黃褐斑的形成呈正相關(guān)。促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)、腎上腺皮質(zhì)激素和促黑素激素(melanocyte stimulating hormone, MSH)可通過提高血清銅離子濃度而使酪氨酸酶活性增強(qiáng)，促使黑色素形成增多。

3.3 遺傳 研究顯示50%的黃褐斑患者有家族史。尤其是男性患者，遺傳因素被認(rèn)為是男性患者的主要病因之一[24-25]。同時(shí)，黃褐斑的發(fā)病率也有明顯的種族差異，黃色和黑色人種明顯高于白色人種[2]。

3.4 血管改變 采用激光共焦顯微鏡觀察黃褐斑與周圍正常皮膚發(fā)現(xiàn)[26]，前者具有明顯的血管化[27]，但其具體作用和機(jī)制并不明確。然而，針對(duì)黃褐斑血管化的二種治療方法已展開研究。Passeron等[28]分別采用外用三聯(lián)藥物單用和三聯(lián)藥物聯(lián)合脈沖燃料激光兩種方法，對(duì)黃褐斑患者進(jìn)行半臉對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，后者有效率更高，且能在夏季有效防止疾病復(fù)發(fā)。其次，則是評(píng)估氨甲環(huán)酸在黃褐斑中的療效。連續(xù)8周的口服和外用會(huì)明顯減少黃褐斑皮損。組織病理也顯示黑色素含量的減少和血管化的減輕[29]。雖然此類研究還有待完善，但針對(duì)血管化的治療可能是黃褐斑未來治療的新方向。

3.5 氧化與抗氧化失衡 黃褐斑作為人體皮膚衰老的一個(gè)表現(xiàn)方面，其主要原因是面部組織中自由基含量的相對(duì)增多，促使細(xì)胞功能遭到破壞，加速肌膚衰老。其發(fā)病機(jī)制涉及以下方面：⑴體內(nèi)黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素是酪氨酸系列氧化反應(yīng)的結(jié)果，過氧化脂質(zhì)作為啟動(dòng)因素使這一反應(yīng)加速，分解產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化作用的丙二醛，使蛋白質(zhì)分子發(fā)生分子內(nèi)和分子間交聯(lián)，生成色素；⑵患者全血CAT活性顯著低于正常范圍，促使H2O2增多，酪氨酸酶活性增強(qiáng)，黑色素形成增多；⑶血中不飽和脂肪酸低于正常人，如亞油酸和花生四烯酸含量，提示黃褐斑患者體內(nèi)氧化與抗氧化平衡發(fā)生紊亂。

3.6 皮膚局部微生態(tài)的改變 正常情況下，皮膚表面有常駐菌(痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌等)和暫駐菌(棒桿菌、需氧革蘭氏陰性桿菌和產(chǎn)色素的微球菌等)。皮膚菌群失調(diào)后易患黃褐斑。研究顯示，在一定溫度范圍內(nèi)，產(chǎn)色素微球菌的活菌數(shù)隨溫度升高而增加，色素形成增多。因此，通過維護(hù)皮膚菌群的生態(tài)平衡，即減少暫駐菌數(shù)量與增加常駐菌數(shù)量，調(diào)控室內(nèi)溫度，避免高溫時(shí)出行是防治黃褐斑的重要手段。此外，濫用化妝品也是打破皮膚局部生態(tài)環(huán)境平衡的重要原因[30]，因?yàn)榛瘖y品中含有多種對(duì)人體具有負(fù)作用的化學(xué)成分，如防腐劑、香櫞醛、水楊酸鹽、氧化亞油酸和超標(biāo)重金屬等。

3.7 營養(yǎng)素含量異常 研究證實(shí)女性黃褐斑患者血清中銅、鋅和鐵的水平較高，而鎂水平下降。血清銅含量升高可使酪氨酸酶活性增強(qiáng)；而鋅和鐵含量升高可抑制銅的吸收，間接影響酪氨酸酶的活性，且鐵、銀、砷、汞、鉍等可與-SH結(jié)合，增強(qiáng)酪氨酸活性，促使皮膚組織內(nèi)色素合成增加，引發(fā)黃褐斑。微量元素的含量異常，可能由于代謝異常、攝入不足或缺乏其他營養(yǎng)素引起。例如，飲食中長期缺乏谷胱甘肽可導(dǎo)致皮膚組織內(nèi)的酪氨酸酶活性增高，引發(fā)黃褐斑。人體內(nèi)具有抑制酪氨酸氧化功能的營養(yǎng)素，如維生素C和硒等[31]，則可有效抑制黑色素在皮膚中的堆積。

3.8 涉及多重細(xì)胞和通路的臨床表型 為更好了解黃褐斑的病理生理過程，Kang等[32]以正常周圍皮膚為對(duì)照，對(duì)黃褐斑的皮損樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序分析。共涉及279個(gè)基因，其中152個(gè)基因的表達(dá)下調(diào)。在黃褐斑皮損中，有關(guān)黑色素合成的基因以及黑色素標(biāo)記基因(如TYR，MITF，SILV和TYRP1)是上調(diào)的。值得注意的是，某些參與其他生物學(xué)過程和/或被其他非黑色素細(xì)胞表達(dá)的基因，其在黃褐斑和正常皮膚上的表達(dá)也有明顯差異。Wnt通路調(diào)節(jié)基因的過度表達(dá)以及前列腺素代謝過程和調(diào)節(jié)脂肪代謝過程相關(guān)基因的上調(diào)是最有意義的發(fā)現(xiàn)。

非編碼RNA可能參與黃褐斑的發(fā)病機(jī)制，其中H19基因被發(fā)現(xiàn)在黃褐斑皮損中顯著下調(diào)[33]。有趣的是，在黑色素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)過程中，轉(zhuǎn)錄減少的H19刺激黑素產(chǎn)生，促進(jìn)黑色素細(xì)胞向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而這種現(xiàn)象則不發(fā)生在黑色素細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)過程中。說明H19在黃褐斑發(fā)展過程及角質(zhì)細(xì)胞形成過程中發(fā)揮了作用。角蛋白細(xì)胞中誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的活化與黃褐斑形成相關(guān)，特別是在紫外線照射后。有研究顯示，黃褐斑皮損中的角質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)誘生型一氧化氮合成酶的增多表達(dá)，此可能與AKT/NFkB通路的激活有關(guān)[34]。iNOS與NF-kB都牽涉到黃褐斑的形成過程中[35]，這為我們尋找有效的治療靶點(diǎn)提供了思路。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了角蛋白細(xì)胞在黃褐斑致病中的重要作用。

綜上所述，黃褐斑是常見的色素代謝異常性疾病。目前，國內(nèi)外有關(guān)黃褐斑的病因和發(fā)病機(jī)制研究雖然有一定進(jìn)展，仍存在一些問題，有待于今后的長期研究。值得注意的是，針對(duì)皮損局部生理、病理、病因以及分子生物學(xué)的探討，可能對(duì)今后黃褐斑的治療進(jìn)展和預(yù)防復(fù)發(fā)帶來新的契機(jī)。

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歐萊雅基金資助項(xiàng)目(S2014111106)

作者單位：200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員旅臨床二隊(duì)(郭天陽，杜安通)；第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 [皮膚病與真菌病研究所，皮膚科，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(桑軍軍，楊雅驪)]

郭天陽(1991-)，男，達(dá)斡爾族，黑龍江人.

楊雅驪，200003，第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 皮膚病與真菌病研究所，皮膚科，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，電子信箱：ky7812@126.com；sangjunjunsang@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.07.016

2015-02-21)