譯者：吳昊，高文超，徐勝媛，許保磊，王婧冉，畢齊

（接上期）

3.12 鐮狀細胞病 鐮狀細胞病（sickle cell disease，SCD），是一種常染色體隱性遺傳疾病，其異?；虍a(chǎn)物是一種改變形態(tài)的血紅蛋白β鏈，出生后不久便出現(xiàn)典型表現(xiàn)慢性貧血或者急性血管阻塞導致SCD出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征，絕大部分情況表現(xiàn)為疼痛發(fā)作。SCD的并發(fā)癥包括急性胸部綜合征、肺動脈高壓、細菌感染和人體器官梗死，尤其是卒中。其他疾病表現(xiàn)包括磁共振成像顯示的與卒中相關(guān)的認知缺陷以及除此之外的一些無癥狀表現(xiàn)的白質(zhì)增多。

卒中是SCD的一個主要的并發(fā)癥，主要集中在兒童時期發(fā)病。20歲以下人群的卒中患病率至少在11%以上，和大量的“靜息性卒中”病例（完全無癥狀的卒中，但是在顱腦磁共振成像上有影像學病灶）。卒中預(yù)防對于純合子SCD的患者非常重要。因為大多數(shù)SCD相關(guān)卒中發(fā)在這些患者中。TCD可以識別卒中高危人群，允許以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的最佳的初級預(yù)防保健措施。雖然高血流速度增加缺血性卒中的風險機制尚不清楚，但二者明確存在相關(guān)性。SCD患者兒童期卒中的風險是每年1%，但TCD顯示患者的高腦血流速度（平均速度＞200 cm/s）的卒中率大于每年10%。SCD的卒中預(yù)防試驗的回顧性分析（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）的數(shù)據(jù)表明，大腦前動脈速度＞170 cm/s與控制大腦中動脈/頸內(nèi)動脈速度后卒中風險增加相關(guān)。TCD監(jiān)測患有SCD的兒童仍然是卒中風險預(yù)測的黃金標準，有助于減少兒童SCD人群的卒中風險。

篩選檢測高?；颊叩淖罴杨l率尚未確定。STOP研究納入130例SCD兒童，比較定期輸血與標準治療，使用平均時間內(nèi)最大流速的方法。此外，收縮期峰值速度這個方法也可使用，在這種情況下，250 cm/s這個數(shù)值可以作為預(yù)防性輸血的閾值，通常情況下，由于年輕患者及TCD速度接近200 cm/s人群的卒中風險較大，年幼的兒童和那些有較高的腦血流速度者應(yīng)該密切對其進行監(jiān)測。盡管這些數(shù)值是有力的證據(jù)，但由于患者和提供者的原因，TCD篩查率還未達到最佳標準。美國國立衛(wèi)生研究院和美國兒科學會建議每年都對2～16歲的小孩進行TCD篩查。

一些關(guān)于確定TCD是否也能預(yù)測有SCD的成人卒中的研究已經(jīng)完成，其中一項研究就是在SCD的健康對照組中比較TCD速率，發(fā)現(xiàn)有些SCD成人的TCD速率低于兒童，但是高于健康對照組，而且與SCD組血細胞比容呈負相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)在SCD成人中沒有發(fā)現(xiàn)高TCD速率患者（＞200 cm/s）。平均速度為110 cm/s，高于正常成人但低于SCD兒童。目前沒有權(quán)威的TCD標準來預(yù)測患有SCD成人的卒中風險。

雖然TCD仍是最廣泛使用驗證卒中的預(yù)測工具，其他臨床特征也與卒中的風險增加相關(guān)。一項研究，通過95例SCD患者的夜間血氧飽和度下降預(yù)測其發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)事件（平均年齡7.7歲；范圍1～23歲），平均隨訪6年。19例患者發(fā)生了7次卒中事件。平均夜間氧飽和度和TCD預(yù)測事件是相互獨立的。夜間血氧飽和度下降似乎預(yù)示兒童易出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙，而這與磁共振成像所示腦梗死無關(guān)。目前與夜間血氧飽和度下降相關(guān)認知障礙的治療尚未驗證。

磁共振成像也可以用來識別患有SCD并具有高卒中風險的兒童。SCD合作研究機構(gòu)，通過TCD監(jiān)測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)8.1%的無癥狀性磁共振成像病灶兒童和磁共振成像正常的兒童相比，隨訪5年的卒中發(fā)生率分別為8.1%、0.5%。靜息性腦梗死多中心臨床試驗（Silent Cerebral Infarct Multicenter Clinical Trial，SIT）是一項隨機分組的，通過磁共振成像引導預(yù)防輸血對照試驗，發(fā)現(xiàn)常規(guī)輸血后SCD兒童缺血性卒中復(fù)發(fā)率顯著減少。納入67例有頸部頸內(nèi)動脈MRA指征患者的對照研究，發(fā)現(xiàn)15%的患者存在狹窄或閉塞。頸部MRA在預(yù)測卒中風險中的作用尚不明確。

其他的一些臨床特征也能識別兒童TCD血流速升高和卒中風險。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥、α-地中海貧血（OR 6.45，95%CI 2.21～18.87，P=0.001）、血紅蛋白水平（每1 g/dl的OR 0.63，95%CI 0.41～0.97，P=0.038）和乳酸脫氫酶水平（每1 U/L的OR 1.001，95%CI 1.000～1.002，P=0.047）均為異常高流速的獨立危險因素。這證實了先前報道的α-地中海貧血的保護作用，并首次發(fā)現(xiàn)G-6-PD缺乏癥和溶血分別增加TCD異常的風險。另一項研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平分別獨立影響TCD血流速度，而年齡的影響卻不清楚。最近幾項研究中發(fā)現(xiàn)SCD兒童乳酸脫氫酶濃度升高以及基線網(wǎng)織紅細胞計數(shù)能夠預(yù)測卒中風險，膠質(zhì)纖維酸性蛋白質(zhì)濃度升高水平可以預(yù)測認知功能障礙，預(yù)示亞臨床損傷。系統(tǒng)炎性標志物如白細胞介素-1β也被證實與卒中風險相關(guān)。未來的研究將會結(jié)合血液生物標志物和TCD血流速的研究結(jié)果，或許能夠識別SCD兒童的最大卒中風險。

其他遺傳因素也影響SCD患者的卒中風險。一項通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評估了1398例SCD患者的研究，在39個候選基因上的108個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點中，發(fā)現(xiàn)在12個基因上的31個SNP位點與胎兒血紅蛋白相互影響共同調(diào)控卒中風險。這個相互作用網(wǎng)包括在轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β途徑和P-選擇素通路中與一般人群卒中風險相關(guān)的3個基因。該模型在不同人群進行了驗證，預(yù)測114名個體的卒中發(fā)生情況，準確率達98.2%。STOP數(shù)據(jù)可用來確認先前研究結(jié)果腫瘤壞死因子（-308）G/A、IL4R 503 S/P和ADRB2 27 Q/E基因多態(tài)性與SCD患者大血管卒中風險之間的關(guān)系。與以前的研究結(jié)果相一致的是，腫瘤壞死因子（-308）GG基因型的大血管卒中風險（OR 3.27，95%CI 1.6～6.9，P=0.006）增加3倍以上。未經(jīng)調(diào)整的分析也首次發(fā)現(xiàn)了白三烯C4合酶（-444）的A/C基因突變與大血管卒中風險之間的聯(lián)系。羥基脲替代紅細胞輸注治療卒中研究（Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea，SWiTCH）發(fā)現(xiàn)，在22個基因上的38個候選SNP多態(tài)性位點，其中5個SNP多態(tài)性位點對卒中風險有顯著的影響；在ANXA2，TGFBR3和TEK基因的多態(tài)性能增加卒中風險；α-地中海貧血和ADCY9基因的一個SNP位點能夠降低卒中風險。SIT試驗發(fā)現(xiàn)，在G-6-PD基因上的2個突變與酶功能降低相關(guān)，SNP位點rs1050828和rs1050829，均與男性SCD參與者的血管病變相關(guān)聯(lián)（OR 2.78，95%CI 1.04～7.42，P=0.04）。這些遺傳變異用于卒中風險預(yù)測還需要進一步驗證。

在隨機試驗中，定期紅細胞輸注是唯一被證明對SCD患者卒中有預(yù)防作用的治療。STOP研究隨機將異常TCD高風險的SCD兒童分為包括疼痛發(fā)作需要紅細胞輸注的標準治療組和平均每年14次連續(xù)2年以上的定期紅細胞輸注組，將血紅蛋白S的目標值從＞90%基線值降至＜30%基線值。除非每次紅細胞輸注時都使用患者血液被移除交換的方法，否則長期紅細胞輸注導致鐵中毒，需要螯合劑治療。在STOP研究中，沒有任何紅細胞輸注相關(guān)感染的證據(jù)，但鐵過載及同種異體免疫仍然是紅細胞輸注的重要風險。為了應(yīng)對這些風險，STOPⅡ研究檢驗了為預(yù)防卒中曾長期行紅細胞輸注治療并停止紅細胞輸注至少30個月（30～91個月）而無明顯卒中的兒童，以及長期紅細胞輸注治療使TCD速度回歸至低風險（大腦中動脈或頸內(nèi)動脈時間平均速度＜170 cm/s）的兒童。該研究的終點是首次出現(xiàn)被至少2次證實的TCD異常（平均速度≥200 cm/s）或卒中。研究被提前終止，中期分析顯示終止紅細胞輸注治療的，結(jié)果更糟。其中8個孩子（約20%）耐受了長期紅細胞輸注療法的移除，但有較高的TCD逆轉(zhuǎn)率，盡管在頻繁TCD監(jiān)視下仍有較小的卒中風險。STOPⅡ的進一步分析也證實終止紅細胞輸注治療組在磁共振成像上無癥狀腦梗死率增加（27.5% vs 8.1%，P=0.03）。SCD兒童卒中的一級預(yù)防方法仍然集中在紅細胞輸注上。

除紅細胞輸注外的其他治療，如羥基脲或骨髓移植等能夠減少極度痛苦的發(fā)生，并且對包括卒中在內(nèi)的器官損害影響不確定。在比利時羥基脲SCD注冊表納入的127名SCD兒童中有72名進行了TCD評估。在隨訪96患者一年后，這72名兒童中發(fā)現(xiàn)有34名具有卒中風險，只有1名出現(xiàn)腦血管事件，這表明羥基脲有利于卒中預(yù)后。一項對291名SCD兒童包括臨床和影像隨訪的研究發(fā)現(xiàn)35名紅細胞輸注治療兒童存在異常TCD（平均隨訪4.4年）。13名標準化紅細胞輸注治療患者，有10名患者MRA正常，并將紅細胞輸注治療改為羥基脲治療。這10名中有4名重新出現(xiàn)TCD高流速，因此只有6名依然沒有繼續(xù)紅細胞輸注。在另一項研究中，在羥基脲治療組平均TCD變化速度是降低了13.0 cm/s（95%CI 20.19～-5.92），而對照組增加4.72 cm/s（95%CI 3.24～12.69）（P＜0.001）。一項研究納入59例一開始用羥基脲治療嚴重血管閉塞并發(fā)癥患者，在治療前曾測量TCD基線水平的患者中，有37例患者時間平均最大速度增加了（≥140 cm/s），并參與了后期的在最大耐受劑量治療時及1年以后的TCD速度測量。在羥基脲最大耐受劑量［（s）=每天（27.9±2.7）mg/kg］治療下，雙側(cè)大腦中動脈血流速度下降。TCD血流速下降的幅度與最大TCD基線數(shù)值相關(guān)。最近的羥基脲Ⅲ期兒科臨床試驗（Pediatric Hydroxyurea Clinical Trial，BABY HUG）證明羥基脲組顯著降低TCD速度的升幅，但兩組間的嬰兒神經(jīng)認知測試比較差異無顯著性。SWiTCH研究，Ⅲ期非劣效性試驗比較對卒中和鐵過載的SCA兒童的標準治療（紅細胞輸注/螯合）與替代治療（羥基脲/放血）的效果，發(fā)現(xiàn)紅細胞輸注/螯合組患者無卒中發(fā)生，而羥基脲/放血組的卒中率為10%，考慮患者安全原因，該研究被停止了。羥基脲對卒中預(yù)防的一級干預(yù)是有前景的，但是需要更多的研究證實。正在進行的羥基脲替代紅細胞輸注治療的經(jīng)顱多普勒超聲研究（Transcranial Doppler With Transfusions Changing to Hydroxyurea，TWiTCH）研究結(jié)果或許能夠證明羥基脲對卒中預(yù)防更有利的前景。

通常在卒中發(fā)生后進行骨髓移植，但TCD和其他評估腦血管病變的指標也對骨髓干細胞移植起指導作用。對55例患者平均隨訪6年的一項研究發(fā)現(xiàn)，總存活率及無事件存活率分別為93%和85%。沒有新的缺血性病變報道，TCD血流速下降。一項對接受骨髓移植的55名嚴重SCD兒童的研究，其中16例患者在骨髓移植前無卒中和明顯磁共振成像改變，在之后的隨訪中無臨床及無癥狀卒中發(fā)生；10例患者在骨髓移植前有無癥狀缺血改變，隨訪中未再有進一步加重。骨髓移植對卒中的一級預(yù)防是有發(fā)展前景的，但需要更多的研究證實。

目前還沒有針對成人SCD卒中的一級預(yù)防研究，護理水平的提高延長了SCD患者的預(yù)期壽命，可以預(yù)料，未來對中老年SCD患者的卒中預(yù)防具有很大的挑戰(zhàn)。

SCD：總結(jié)和差距

SCD兒童卒中的一級預(yù)防已經(jīng)取得顯著進步。TCD可用于識別高卒中風險兒童，紅細胞輸注治療可獲益。雖然最佳篩查時間間隔尚未建立，TCD仍然是最廣泛、最有效的風險評估方法。吸收新的預(yù)測方法如大腦前動脈流速、血液生物標志物、基因變異及夜間血氧飽和度等能夠提高預(yù)測的準確性。根據(jù)STOPⅡ研究，我們發(fā)現(xiàn)那些通過紅細胞輸注治療降低卒中風險患者，如果終止治療會有約50%的患者出現(xiàn)TCD血流速高風險逆轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)卒中。紅細胞輸注后替代方法的維持治療是比較安全的，將會得到進一步應(yīng)用，但是研究表明在TCD正?；罄^續(xù)反復(fù)紅細胞輸注治療，會出現(xiàn)鐵中毒的風險。TCD之外的其他預(yù)測方法（例如磁共振成像技術(shù)）等需要與TCD進行系統(tǒng)比較并結(jié)合TCD結(jié)果進一步優(yōu)化個體的卒中風險評估。當紅細胞輸注不可行時，羥基脲替代治療可能是有益的，但不應(yīng)該被認為是紅細胞輸注的替代療法。我們急需要得到成人SCD卒中風險研究及預(yù)防方案的數(shù)據(jù)，有待建立一個成人卒中預(yù)防策略。未來，成人SCD卒中預(yù)防試驗有待進一步開展。

SCD：推薦

（1）SCD兒童的TCD篩查從2歲開始，每年1次，持續(xù)到16歲（Ⅰ類建議；B級證據(jù)）。

（2）紅細胞輸注治療（血紅蛋白S降低到＜30%目標值），可有效降低SCD高危兒童的卒中風險（Ⅰ類建議；B級證據(jù)）。

（3）雖然最佳篩查時間間隔尚未確定，但對于那些邊緣TCD血流速度異常的幼兒進行更頻繁的TCD監(jiān)測是合理的，以盡早發(fā)現(xiàn)TCD的高風險預(yù)測并進行早期干預(yù)（Ⅱa類建議；B級證據(jù)）。

（4）進一步研究有可能會表明即使是那些TCD速度恢復(fù)到正常的患者也需要不斷的紅細胞輸注（Ⅱa類建議；B級證據(jù)）。

（5）因為某種原因不能或不愿進行定期紅細胞輸注治療的SCD高卒中風險兒童，可以考慮羥基脲或骨髓移植治療（Ⅱb類建議；B級證據(jù)）。

（6）磁共振成像和MRA尚不能成為確定需要紅細胞輸注作為兒童高卒中風險一級預(yù)防措施的篩查標準，不推薦代替TCD（Ⅲ類建議；B級證據(jù)）。