周 鹍 逯金金 夏 蕓 崔曉云 李思耐 林 謙

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100078

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）約占心衰總?cè)藬?shù)的一半，發(fā)病率逐年上升，再住院率、病死率與收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）相當(dāng)，防治形勢不容樂觀。 近十余年來，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的藥物使SHF 患者獲益，卻不能改變DHF 患者的預(yù)后，加強臨床研究勢在必行。國內(nèi)近10 余年陸續(xù)開展了中藥治療DHF 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），提示中藥不僅可以緩解DHF 患者的癥狀，改善預(yù)后，還可以延長患者的生存期，并提高其生存質(zhì)量，其中口服中藥簡便易行，副作用少，臨床應(yīng)用更為廣泛。然而，口服中藥治療DHF 的效果和安全性尚未得到系統(tǒng)評價，目前還沒有符合循證醫(yī)學(xué)要求的證據(jù)，影響其推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗類型

納入中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療DHF 的RCT， 無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象

符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)的DHF 患者： ①有典型心衰的癥狀和/或體征；②左室射血分?jǐn)?shù)≥45%；③有左室舒張功能異常的證據(jù)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組：口服單味中藥、中藥復(fù)方湯劑、中成藥，或者是以上類型中藥的組合。對照組：包括安慰劑、不治療或西醫(yī)常規(guī)治療； 對于聯(lián)合用藥的試驗也納入，只要兩組給予相同的治療方法或藥物。 療程至少4 周。

1.1.4 結(jié)局評價指標(biāo)

終點結(jié)局指標(biāo)包括：①任何原因造成的死亡及心血管病相關(guān)的死亡； ②因心力衰竭造成的再次住院；③不良事件；④生活質(zhì)量。替代結(jié)局指標(biāo)包括：①心臟舒張功能指標(biāo)；②心功能療效總有效率；③6 min 步行試驗（6-minute walking test，6MWT）；④腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）。

1.2 檢索策略

對Cochrane 圖書館對照試驗注冊資料庫（CENTRAL）、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 （CBM）、 中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP） 和萬方數(shù)據(jù)庫等從建庫到2014 年12 月31 日進行檢索。 檢索式：（主題詞：DHF or 射血分?jǐn)?shù)正常的心衰or 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰or 收縮功能正常的心衰or 舒張功能不全心衰）and（全部檢索條目：中醫(yī)or 中藥or 中西醫(yī)結(jié)合）。

1.3 文獻評價方法

1.3.1 資料篩選

按照預(yù)先制訂的納入標(biāo)準(zhǔn)，通過瀏覽標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞初步篩選文獻，獲取全文進一步鑒定文獻的合格性。

1.3.2 資料提取

采用Excel 軟件預(yù)先制訂資料提取表，涉及的具體項目包括受試者、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)四個方面[1]。

1.3.3 質(zhì)量評價

采用改良后的Jadad 評分表[2]和Cochrane 偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)[1]對納入文獻進行質(zhì)量評估。

1.3.4 資料分析

應(yīng)用RevMan 5.2 軟件分析數(shù)據(jù)。等級變量數(shù)據(jù)的效應(yīng)值采用相對危險度或比值比，連續(xù)型變量數(shù)據(jù)的效應(yīng)值采用均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差，以95%的可信區(qū)間（95%CI）表示。 剔除某些研究如高質(zhì)量研究后進行比較，若結(jié)果變化不大，說明敏感性低，結(jié)果較穩(wěn)定；如果排除后得到相差較大甚至截然相反的結(jié)論，說明敏感性較高，結(jié)果較不穩(wěn)定。從專業(yè)角度和統(tǒng)計學(xué)角度對納入研究間的異質(zhì)性進行分析。各研究間存在明顯異質(zhì)性時，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性來源的因素進行亞組分析。當(dāng)組間異質(zhì)性過大時，則進行描述性分析。 漏斗圖兩側(cè)對稱提示無發(fā)表偏倚；反之，則提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程

通過上述檢索策略共得到文獻141 篇，其中56篇因庫間重復(fù)、重復(fù)發(fā)表、僅發(fā)表摘要或明顯與本研究課題不符等原因被排除，85 篇文獻獲取全文進一步鑒定，排除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻共55 篇，最終納入30 篇RCT[3-32]。

2.2 納入試驗的特征描述

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻集中于近5 年，其中2010年3 個試驗，2011 年9 個試驗，2012 年10 個試驗，2013年4 個試驗，2014 年4 個試驗。 30 個納入試驗的基本特征見表1。

2.3 納入試驗的質(zhì)量評估

2.3.1 改良后的Jadad 評分結(jié)果

較高質(zhì)量文獻7 篇（4 分及以上）[10，16，23-24，27-28]，低質(zhì)量文獻23 篇（3 分3 篇[6-7]，2 分20 篇[1-5，8-15，17-22，25-26，29-32]），沒有文獻報道樣本量估計或使用意向性分析。

2.3.2 Cochrane 風(fēng)險偏倚評估

8 項研究報道了隨機序列產(chǎn)生的方法，全部研究未報道隨機隱藏；全部研究均未使用盲法；只有1 項研究報道了患者脫落剔除的例數(shù)并說明原因；所有研究均無法確定是否完整報道臨床相關(guān)結(jié)局。 因此，30 項研究均被評估為存在高風(fēng)險偏倚。

表1 納入試驗的基本特征

2.4 干預(yù)措施療效及安全性分析

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)分析

除1 項研究報道了對照組1 例死亡外，其余納入的29 項研究均未報道本系統(tǒng)評價方法中描述的主要結(jié)局指標(biāo)如全因死亡、心血管相關(guān)死亡和因心衰再住院，鑒于數(shù)據(jù)太少，無法判斷干預(yù)措施對死亡和再住院的影響；9 項研究報道了試驗過程中的不良事件情況，提示試驗組與對照組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；如圖1 所示，3 項研究（n=232）納入基于明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評分的Meta 分析結(jié)果顯示，治療后口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組（以下簡稱“試驗組”）對患者生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于單獨西醫(yī)常規(guī)治療組（以下簡稱“對照組”）（SMD = -0.55，95%CI：-0.82～-0.29，P ＜0.0001）。

圖1 兩組生活質(zhì)量評分比較森林圖

2.4.2 替代結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.2.1 心臟舒張功能指標(biāo) 如圖2 所示，4 項研究（n = 262）納入基于舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度的比值（E/E`）的Meta 分析結(jié)果表明，試驗組對改善E/E'比值明顯優(yōu)于對照組（SMD=-0.53，95%CI：-0.79～-0.27，P ＜0.0001）。 13 項研究（n = 1109） 納入基于舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度的比值（E/A）的Meta 分析結(jié)果表明， 試驗組對提高E/A 比值明顯優(yōu)于對照組（SMD = 0.95，95%CI：0.41～1.49，P = 0.0006）。 6 項研究（n = 510）納入基于等容舒張時間（IVRT）的Meta分析結(jié)果表明，試驗組對改善IVRT 明顯優(yōu)于對照組（SMD = -1.02，95%CI：-1.61～-0.43，P = 0.0007）。6 項研究（n = 675）納入基于左房內(nèi)徑（LAD）的Meta 分析結(jié)果表明，試驗組LAD 縮小優(yōu)于對照組（SMD=-0.49，95%CI：-0.89～-0.08，P = 0.02）。

2.4.2.2 心功能療效總有效率 Meta 分析目前只能進行二分變量的合并分析，根據(jù)臨床實際，將顯效、有效病例合并為有效病例，無效、惡化病例合并為無效病例。 如圖3 所示，17 項研究（n = 1481）報道了按美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級標(biāo)準(zhǔn)治療有效的計數(shù)資料，Meta 分析結(jié)果表明，試驗組對提高臨床療效明顯優(yōu)于對照組（RR=1.25，95%CI：1.18～1.32，P ＜0.000 01）。

圖2 兩組心臟舒張功能指標(biāo)比較森林圖

圖3 兩組心功能療效比較森林圖

2.4.2.3 6 min 步行試驗 如圖4 所示，9 項研究（n=733）納入該評價，Meta 分析結(jié)果表明，試驗組對提高6 min步行試驗（6MWT）明顯優(yōu)于對照組（SMD=1.14，95%CI：0.61～1.68，P ＜0.0001）。

圖4 兩組6 min 步行試驗比較森林圖

2.4.2.4 腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體 如圖5 所示，12項研究（n = 1112）納入該評價，Meta 分析結(jié)果表明，試驗組對改善BNP 水平明顯優(yōu)于對照組（SMD = -1.17，95%CI：-1.58～-0.76，P ＜0.000 01）。 3 項研究（n= 217）納入了該評價，分析結(jié)果表明，試驗組與對照組比較，NT-proBNP 變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.91，95%CI：-4.28～0.45，P = 0.11）。

圖5 兩組腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體比較森林圖

3 討論

口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善DHF 患者舒張功能指標(biāo)、癥狀體征、運動耐力以及提高患者生活質(zhì)量等方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療，并且口服中藥安全性較好。 受納入試驗數(shù)量和質(zhì)量限制，僅以本研究為基礎(chǔ)， 尚不能對口服中藥治療DHF 的效果和安全性做出最終的結(jié)論。 未來應(yīng)繼續(xù)開展口服中藥治療DHF的隨機對照臨床試驗，優(yōu)化設(shè)計方案，關(guān)注終點結(jié)局，鼓勵安慰劑對照，嚴(yán)格管理試驗實施過程，并參照隨機對照試驗的規(guī)范[33-36]條目撰寫研究報道。

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