王春燕 寧鉑濤 呂華

血液腫瘤患兒醫(yī)院獲得性血流感染的臨床特點

王春燕 寧鉑濤 呂華

目的 了解血液腫瘤患兒醫(yī)院獲得性血流感染（nosocomialblood stream infection，NBSI）的臨床特點及病原體分布和耐藥性，為臨床上預(yù)防NBSI及早期合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。方法 回顧2011年1月至2013年12月血液腫瘤住院治療并發(fā)生NBSI患兒的臨床資料和血培養(yǎng)結(jié)果，分析患兒的臨床表現(xiàn)特點，病原菌分布及耐藥性、治療方法及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 發(fā)熱及C反應(yīng)蛋白（CRP）增高是NBSI患兒共有的表現(xiàn)，細胞因子中IL-6和IL-10增高發(fā)生率在50%以上。1 500例次住院患兒發(fā)生NBSI161例次，發(fā)生率10.73%（161/1 500），其中血培養(yǎng)陽性70例，陽性率為43.48%（70/161）；70例血培養(yǎng)陽性患兒共檢出病原菌79株，革蘭陽性菌55.70%，革蘭陰性菌43.04%，真菌1.27%；排在前3位的病原菌依次為表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，分別占20.25%、15.19%、15.19%；葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺敏感，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南敏感。結(jié)論 血液腫瘤患兒發(fā)生NBSI缺乏特異癥狀體征，CRP及IL-6和IL-10可能有助于NBSI的診斷。NBSI病原學(xué)以革蘭陽性菌為主，早期聯(lián)合用藥是成功治療血液腫瘤患者NBSI的關(guān)鍵。

醫(yī)院獲得性血流感染 病原菌 耐藥

膿毒癥是由各種病原微生物和毒素侵入血流所引起的血液感染，若細菌僅短暫入血無明顯的毒血癥狀則稱為菌血癥，目前將住院48h后獲得的膿毒癥和菌血癥統(tǒng)稱為醫(yī)院獲得性血流感染（nosocomial blood stream infection，NBSI）[1]。血液腫瘤患兒由于其自身疾病的特點，加之大劑量化學(xué)治療或免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)致機體其他部位的細菌極易透過黏膜屏障進入血液而發(fā)生血源性感染[2]。為了解血液腫瘤患兒NBSI的臨床特點，并為其診治提供參考依據(jù)，我們對2011年1月至2013年12月確診為NBSI患兒的臨床情況進行了回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液科住院患兒1 500例次，其中發(fā)生NBSI 161例次。161例次患兒中男93例，女68例，年齡1～17歲，中位年齡7歲。基礎(chǔ)疾?。杭毙粤馨图毎籽?12例，急性髓細胞白血病34例；淋巴瘤10例，嗜血細胞綜合征4例，郎罕氏組織細胞增生癥1例。收集發(fā)生NBSI患兒的臨床資料，其中臨床診斷（血培養(yǎng)陰性）者列為對照組，病原學(xué)診斷（血培養(yǎng)陽性）者列入觀察組。

1.2 血流感染的診斷標(biāo)準 依據(jù)2001年國家衛(wèi)生部醫(yī)政司《醫(yī)院感染診斷（試行）》執(zhí)行[3]。臨床診斷：發(fā)熱＞38℃或低體溫＜36℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況之一：（1）有入侵門戶或遷徙病灶；（2）有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；（3）有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴核左移，且無其它原因可以解釋；（4）收縮壓＜90mmHg，或較原收縮壓下降＞40mmHg。病原學(xué)診斷：臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述兩條之一即可診斷：（1）入院48h后血液培養(yǎng)分離出病原微生物；（2）入院48h后血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)。

1.3 體外藥敏試驗和檢測指標(biāo) 161例患兒血液均送血培養(yǎng)，采用WITEK60微生物全自動分析儀和配套的藥敏實驗板（法國生物梅里埃公司），接種分純菌落，上機測定MIC，測試板無該抗生素的采用K-B紙片法。161例患兒血液均檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、細胞因子及前降鈣素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用stata 9.0統(tǒng)計軟件，分類變量比較采用χ2檢驗，連續(xù)變量用秩和檢驗，小樣本發(fā)生數(shù)采用精確概率法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 1 500例次住院患兒中，診斷為NBSI 161例，發(fā)生率10.73%（161/1 500），其中血培養(yǎng)陽性70例，發(fā)生率為4.67%（70/1 500），病原學(xué)診斷占NBSI 43.48%（70/161）。

2.2 臨床表現(xiàn) 發(fā)生NBSI時均有發(fā)熱，發(fā)生率100.00%，伴有寒戰(zhàn)和/或血壓下降55例，發(fā)生率34.16%。兩組患兒臨床特點的比較見表1。

表1 兩組患兒臨床特點的比較（例）

2.3 實驗室檢查

2.3.1 兩組患兒CRP、細胞因子及前降鈣素增高例數(shù)的比較 見表2。

表2 兩組患兒CRP、細胞因子及前降鈣素增高例數(shù)的比較（例）

由表2可見，CRP在161例NBSI患兒中均有升高，發(fā)生率100.00%。細胞因子流式測定中IL-6增高90例，發(fā)生率55.90%；IL-10增高85例，發(fā)生率52.80%；TNF增高11例，發(fā)生率6.83%；TNF-r增高8例，發(fā)生率4.97%；IL-4增高4例，發(fā)生率2.48%；前降鈣素增高共8例，發(fā)生率4.97%。兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3.2 兩組患兒誘發(fā)因素分布的比較 161例患兒中處于骨髓抑制期156例，占96.89%，中性粒細胞＜0.1× 109/L 85例，占 52.80%，（0.1-0.5）×109/L 38例，占23.60%。合并肺部感染17例，占10.60%，口腔黏膜破損16例，占9.94%，其他感染（消化道、中耳炎、胰腺炎）8例，占4.97%。本組158例（98.14%）患兒有深靜脈置管，其中穿刺點紅腫22例，占13.66%，深靜脈血栓形成5例，占3.11%。詳見表3。

2.3.3 病原菌分布 70例病原學(xué)診斷的患兒血培養(yǎng)共檢出病原菌79株，其中送檢2次7例，復(fù)數(shù)菌感染2例，占2.86%。革蘭陽性菌占55.70%，革蘭陰性菌43.04%，真菌1.27%。較常見的病原菌依次為表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，分別占20.25%、15.19%、15.19%。詳見表4。

2.3.4 常見病原菌的耐藥性 檢測出的31株葡萄球菌中β-內(nèi)酰胺酶陽性27株，占87.1%。表皮葡萄球菌有16株，苯唑西林耐藥率100.00%，其他凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）苯唑西林耐藥率72.73%，4株金黃色葡萄球菌未發(fā)現(xiàn)苯唑西林耐藥。12株大腸埃希菌中產(chǎn)ESBL菌株9例，占75.00%；12株肺炎克雷伯菌中，產(chǎn)ESBL菌株5株，占41.70%。葡萄球菌耐藥率見表5，主要革蘭陰性菌耐藥率見表6。

表3 兩組患兒誘發(fā)因素分布的比較（例）

表4 70例NBSI患兒病原菌分布

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 161例均使用抗菌藥物。使用抗菌藥物種類包括β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、糖肽類、硝基咪唑類、抗真菌類等。其中一聯(lián)用藥30例（18.63%），二聯(lián)用藥63例（39.13%），三聯(lián)及以上68例（42.24%）。使用例次前5位的分別是萬古霉素、亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南。平均治療時間：對照組（血培養(yǎng)陰性組）為（8.27+2.85）d，觀察組（血培養(yǎng)陽性組）為（10.77+4.88）d（t=3.81，P=0.0002）。對粒細胞缺乏的患兒，在抗菌治療的同時，予以粒細胞集落刺激因子，靜脈輸注丙種球蛋白等支持治療。其中治療好轉(zhuǎn)156例，因病情惡化自動出院3例，死亡2例，惡化及病死率為3.11%，惡化及病死患兒均為血培養(yǎng)陽性。

3 討論

血液腫瘤患者易并發(fā)感染，特別是細菌性敗血癥，其主要原因除惡性腫瘤所致的免疫功能低、生理屏障防御功能被損害及腫瘤本身所引起水腫、糜爛、壞死、壓迫和梗阻均有利于感染的發(fā)生外，化療和（或）放療所致骨髓抑制，致使粒細胞減少，是單個最直接、最重要的危險因素[4]。本組資料顯示NBSI發(fā)生率10.73%，與國內(nèi)報道基本一致[5]，其中培養(yǎng)陽性占43.48%低于于皎樂等[5]報道的61.6%，也低于國外相關(guān)文獻報道11.3%～21%[6-7]。這可能與我們沒有常規(guī)送檢雙份血培養(yǎng)有關(guān)。目前推薦懷疑有血流感染時，應(yīng)在不同部位采血2套4瓶（至少2個部位2瓶），這樣可以提高血培養(yǎng)的陽性率。但由于兒童的特殊性及費用問題，只有在考慮導(dǎo)管相關(guān)血流感染采用雙份外，其他尚未普遍開展。

從本組資料顯示，發(fā)熱及CRP增高是每例NBSI患兒共有的表現(xiàn)，細胞因子中IL-6、IL-10增高發(fā)生率在50%以上，血液病患兒發(fā)生NBSI缺乏特異癥狀體征，臨床診斷組與病原學(xué)診斷組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，因此對于血液腫瘤患兒出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)及時進行有關(guān)感染指標(biāo)的檢查，特別是化療后粒細胞缺乏，不論能否明確感染灶，均應(yīng)重視及時治療。

從誘發(fā)因素來看，血液病患兒粒細胞缺乏是發(fā)生NBSI的高危因素，并發(fā)NBSI的主要感染部位是呼吸道、口腔、消化道等與體外相通的部位，正常情況下就有菌落存在，一旦粒細胞缺乏，機體抵抗力下降就容易繼發(fā)感染。此外，有文獻報道中心靜脈導(dǎo)管導(dǎo)致的感染率達13.6%[8]，本組資料中心靜脈置管穿刺點紅腫的發(fā)生率為13.7%，深靜脈血栓形成為3.2%，中心靜脈成為值得注意的感染途徑。故要重視口腔、鼻腔及肛周的清潔護理，嚴格無菌操作，特別是中心靜脈導(dǎo)管的無菌護理非常重要，對患兒進行保護性隔離，有條件者住層流室。目前實施全環(huán)境保護，即通過層流無菌室的使用，患兒體表無菌化、患兒腸道凈化、系統(tǒng)的微生物監(jiān)測和醫(yī)護人員自身凈化，能夠有效預(yù)防和減少感染的發(fā)生[9]。

從病原學(xué)及藥敏分析來看，本資料顯示革蘭陽性菌占55.70%，革蘭陰性菌占43.04%，真菌占1.27%。較常見的病原菌依次為表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，分別占20.25%、15.19%、15.19%。與國內(nèi)文獻報道以革蘭陰性菌居多[5，10-11]存在一定差異；與國外報道比較接近，Celkan等[12]報道159例腫瘤患兒血培養(yǎng)陽性病例中，60%為革蘭陽性菌，其中CoNS為首。革蘭陽性菌引起的感染有上升的趨勢，特別是國外的一些醫(yī)療中心，其中凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌所致的感染上升最快[13]。這可能與使用針對革蘭陰性菌的廣譜抗生素，使革蘭陽性菌過度增殖以及有創(chuàng)性操作如各種導(dǎo)管的留置，使皮膚黏膜上革蘭陽性菌有機會通過損失部位，引起局部或全身的感染有關(guān)。本組資料中，主要的革蘭陽性菌（葡萄球菌）對萬古霉素、力奈唑胺、莫西沙星耐藥率低。主要革蘭陰性菌對頭孢西丁、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦耐藥率低，鑒于上述病原學(xué)及藥敏特點，考慮兒科用藥的特殊性，我們在腫瘤患兒感染初期即給予足量的碳青霉烯類或哌拉西林他唑巴坦加萬古霉素，然后再根據(jù)病原學(xué)及藥敏及時有效地控制了病情進展，療效滿意。這也與美國感染疾病協(xié)會制定指南中對該類患兒治療的指導(dǎo)原則相符[14]。在抗生素應(yīng)用的療程上，根據(jù)臨床癥狀的控制外，血培養(yǎng)陽性患兒還根據(jù)復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果，故本組資料中，觀察組（血培養(yǎng)陽性）的平均治療時間高于對照組（血培養(yǎng)陰性），兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。

雖然本組資料中真菌感染比率較低1.27%，但血液腫瘤患兒由于放療致粒細胞嚴重減少，極易合并其他病原體感染（如真菌、病毒、寄生蟲），尤其是真菌感染，可能成為引起死亡的主要原因[15]，故我們在治療過程中根據(jù)具體情況加用了抗真菌和/或抗病毒和/或抗卡氏肺囊蟲藥物，同時給予綜合的支持治療。

綜上所述，血液腫瘤患兒發(fā)生NBSI缺乏特異癥狀體征，從臨床表現(xiàn)及有關(guān)感染指標(biāo)的變化上，病原學(xué)診斷組與臨床診斷組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。因此對于血液腫瘤患兒加強病情觀察，出現(xiàn)發(fā)熱，特別是在化療后粒細胞缺乏期間，不論能否明確感染灶，均應(yīng)重視及時治療；根據(jù)本地調(diào)查的病原學(xué)及藥敏特點，給予足量抗生素，綜合的支持治療，做好保護性隔離，規(guī)范無菌操作，能有效治療NBSI。

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Clinical characteristics of nosocomial bloodstream infection in children with hematological malignancies

WANG Chunyan，NING Botao，Lyu Hua.
PICU of Affiliated Children's Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310006,China

Objective To review the clinic characteristics,the pathogens distribution and antibiotic resistance of nosocomial bloodstream infections(NBSI)in children with hematological malignancies. Methods The clinical data of children with hematological malignancies admitted in the hospital from January 2011 to December 2013 were retrospectively reviewed.The pathogenic bacteria were isolated and identified with VITEK60 and Kirby-Bauer methods from patients with NBSIs and their drug resistance was analyzed. Results Among 1 500 patients with hematological malignancies,161 cases were complicated with NBSI with a incidence rate of 10.73%(161/1 500).Fever and increased CRP were common,increased cytokines IL-6 and IL-10 were detected in more than 50%patients,however,there was lack of specific symptoms and signs in NBSI patients.Seventy nine bacterial strains were isolated from blood specimens of 161 patients.Gram-positive cocci,Gram-negative bacilli and fungi were accounted for 55.70%,43.04%and 1.27%of all isolates,respectively.Staphylococcus epidermidis(20.25%),Escherichia coli (15.19%)and Klebsiella pneumoniae(15.19%)were frequently identified isolates.Staphylococci were susceptible to vancomyc in and linezolid;Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae were sensitive to cefoperazone/sulbactam,imipenem and meropenem. Conclusion NBSI in children with hematological malignancies lacks specific symptoms and signs,the increased CRP,IL-6 and IL-10 might be helpful for diagnosis of NBSI.

Nosocomial blood stream infection Pathogen Drug resistance

2014-12-18）

（本文編輯：沈昱平）

國家自然科學(xué)基金項目（81270045）

310006 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院PICU（王春燕、寧鉑濤，王春燕為義烏市中心醫(yī)院進修醫(yī)師），感染科（呂華）

王春燕，E-mail：ywsdxk719@163.com