田懷平，宗云龍，張金蓮，高蕙敏，唐躍年＊（.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 0009；.上海中醫(yī)藥大學中藥學院，上海 030）

拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的療效與安全性Meta分析

田懷平1，宗云龍2，張金蓮1，高蕙敏2，唐躍年1＊（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092；2.上海中醫(yī)藥大學中藥學院，上海 201302）

目的 評價拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的療效和安全性。方法 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為從建庫起至2014年10月，收集拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的臨床試驗。由兩位研究者按照納入與排除標準，進行文獻篩選、資料提取和納入研究的方法學質(zhì)量評價。采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入5項研究，375例患兒。Meta分析結(jié)果顯示：拉莫三嗪添加治療兒童癲癇有效率高于丙戊酸單藥治療，與拉莫三嗪單藥有效率相當。添加治療不增加不良反應發(fā)生率。結(jié)論 拉莫三嗪添加治療兒童癲癇療效確切，耐受性較好。對抗癲癇療效不佳或使用丙戊酸受限的患兒，拉莫三嗪添加治療是一種較好的選擇。

拉莫三嗪；丙戊酸；癲癇；兒童；Meta分析

兒童癲癇是由于大腦神經(jīng)元反復異常過度放電或同步化電活動引起的臨床癥狀或體征［1］。流行病學資料顯示，兒童癲癇患病率為2.98‰～8.80‰，約60%起源于嬰幼兒時期，一般男性多于女性［2］，發(fā)病率隨年齡增長逐漸降低［3］。在2013年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇治療指南［4］和2012年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化機構(gòu)（NICE）癲癇診療指南［5］中，推薦首選抗癲癇藥物（anti－epileptic drug，AED）單藥治療。但部分患兒仍然需要聯(lián)合用藥才能控制癲癇發(fā)作［6］。

臨床常用的AED有丙戊酸（valproic acid，VPA）、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、奧卡西平、托吡酯等［5］。LTG是一種廣譜AED，常作為部分性發(fā)作、兒童失神性發(fā)作、全身強直－陣攣性發(fā)作、青少年肌陣攣性癲癇以及Lennox－Gastaut綜合征的一線或首選藥物［7］。藥品說明書推薦LTG用于12歲以上兒童和成人癲癇的單藥治療或添加治療及2～12歲兒童癲癇的添加治療。本研究對LTG添加治療兒童癲癇的有效性和安全性進行評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索與篩選 計算機檢索PubMed、EM－base、Cochrane圖書館、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），收集LTG添加治療兒童癲癇的臨床試驗，檢索時限均為從建庫至2014年10月。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，并結(jié)合文獻追溯、手工檢索等。英文檢索詞：epilepsy，seizures，childhood epilepsy，pediatric patients，children，lamotrigine，lamictal，lamictin，lamogine，LTG和clinical trial。中文檢索詞：癲癇、兒童癲癇、兒童、拉莫三嗪、樂命達、安閑、利必通、倍德林和臨床研究等。同時，手工追溯納入研究的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 所有已發(fā)表的LTG添加治療兒童癲癇的相關(guān)臨床試驗，含隨機對照試驗、隊列研究和觀察性研究等，文種為中、英文。觀察對象年齡＜18歲，診斷為癲癇，男女不限，均須根據(jù)臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦電圖和頭部CT檢查確診為癲癇患者。排除以下情況患兒：先天性神經(jīng)功能發(fā)育不全；伴有重要臟器如心、肝、腎功能和血液系統(tǒng)等異常者。

1.3 干預措施與結(jié)局指標 試驗組（LTG添加治療組）即LTG添加其他AED聯(lián)合用藥治療；對照組為LTG或其他AED單藥治療。各組均為口服給藥，且經(jīng)過劑量調(diào)整期，直到最佳有效劑量。2組均不使用其他抗癲癇藥物。主要結(jié)局指標：臨床療效，以有效率為評價指標。藥物達到有效劑量后，患兒無癲癇臨床發(fā)作者為完全控制；癲癇發(fā)作減少50%以上為部分控制；其余為無效。次要結(jié)局指標：不良反應發(fā)生情況。

1.4 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊5.0版RCT的偏倚風險評估工具［8］，由兩位研究者對納入文獻的方法學進行獨立質(zhì)量評價，并交叉核對。若有分歧，由第三位研究者協(xié)商解決。評價內(nèi)容包括：①隨機分組方法是否正確；②分配隱藏是否采用；③是否盲法；④評估結(jié)局指標是否盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整報告；⑥是否存在選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚。以上各條目按“是”（低偏倚風險）得1分、“不清楚”及“否”（高偏倚風險）不得分。

1.5 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。本研究評價療效為計數(shù)資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作為效應量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗。假設(shè)檢驗采用Z檢驗，用Z值和P值表示，區(qū)間估計和假設(shè)檢驗結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究特征和方法學評價 初檢出相關(guān)文獻196篇。經(jīng)閱讀文題和摘要，篩選出9篇文獻。逐篇仔細閱讀全文，排除不同干預方式、數(shù)據(jù)不完整的文獻，最終納入5項研究進行Meta分析［9－13］，共375例患兒。納入研究全部為中文文獻，發(fā)表于2009～2013年。納入的5項研究［9－13］均進行基線情況報道，研究資料具有可比性。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LTG＋VPA與VPA單藥治療的有效率比較 納入的3項研究［9－11］進行了LTG＋VPA與VPA的療效比較。Meta分析提示，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.84），采用固定效應模型進行分析。在癲癇控制有效率方面，添加治療組和VPA組的差異有統(tǒng)計學意義［OR＝3.27，95%CI（1.58，6.76），P＝0.001］，添加治療組有效率高于VPA單藥組。結(jié)果見圖1。

圖1 LTG＋VPA組與VPA單藥組有效率比較的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plots of LTG＋VPA versus VPA for effective rate in Meta－analysis

2.2.2 LTG＋AED與LTG單藥治療的有效率比較 納入的2項研究［12－13］進行了LTG＋AED與LTG單藥的療效比較。納入的兩項研究中，LTG添加的AED包括VPA、苯巴比妥、卡馬西平等藥物。Meta分析提示，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝ 0.58），采用固定效應模型進行分析。添加治療組與LTG單藥組比較，2組有效率差異無統(tǒng)計學意義［OR＝0.76，95%CI（0.31，1.83），P＝0.54］。結(jié)果見圖2。

圖2 LTG＋AED組與LTG單藥組有效率比較的Meta分析Fig.2 Forest plots of LTG＋AED versus LTG for effective rate in Meta－analysis

2.2.3 藥物不良反應比較 納入的3項研究［9，11，13］進行了LTG添加治療與AED單藥治療的藥物不良反應比較，AED單藥組包括LTG或VPA單藥治療。研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.60），采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，添加治療組和AED單藥組的藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR＝1.09，95%CI（0.51，2.33），P＝0.82］，提示LTG添加治療不增加藥物不良反應的發(fā)生。結(jié)果見圖3。

圖3 LTG＋AED組與AED單藥組藥物不良反應發(fā)生率比較的Meta分析Fig.3 Forest plots of LTG＋AED versus AED for ADR rate in Meta－analysis

3 討論

3.1 LTG添加治療兒童癲癇的療效 添加治療是控制兒童癲癇的常用治療手段［14］。本研究通過比較癲癇控制有效率，進行療效評價。與VPA單藥相比，LTG添加VPA治療，能夠顯著提高有效率。與LTG單藥相比，LTG添加其他AED治療的療效差異不大。另外，癲癇的療效可以從發(fā)作頻率、腦電圖和過度換氣腦電圖等方面來評價［1］。但本文納入研究中，多以發(fā)作頻率作為臨床療效指標，與腦電圖相關(guān)的報道較少。

3.2 LTG的藥物安全性 LTG的不良反應多與劑量不當或者加量過快有關(guān)，常見不良反應主要表現(xiàn)在皮疹以及胃腸道反應等方面，但相對比較溫和且后果相對輕微［7］。對于肝功能異常、肥胖或者VPA療效差或不能耐受的患者，LTG是一種較為理想的替代藥物。另有多項臨床研究報道［15－16］，LTG長期用藥不影響神經(jīng)細胞正常電活動，對認知影響較小，甚至能改善患兒的認知功能和學習能力，提高生活質(zhì)量。

由于競爭肝藥酶，抗癲癇藥物聯(lián)用會影響血藥質(zhì)量濃度［17－18］。VPA和LTG聯(lián)合用藥時，LTG的血藥質(zhì)量濃度升高，加大了不良反應風險。因此，LTG添加治療應采用小劑量遞增方法［18］。

3.3 本研究的局限性 兒童患者臨床試驗的開展受到諸多局限。本文納入5篇研究［9－13］，觀察375例患兒，樣本數(shù)量有限，納入研究的方法學質(zhì)量評價普遍不高。提示兒童臨床試驗應開展設(shè)計嚴格的大樣本隨機對照試驗，以減少偏倚，為臨床治療提供高質(zhì)量證據(jù)。

綜上，LTG添加治療用于兒童癲癇時，療效優(yōu)于VPA單藥治療，安全性較好。對于療效不佳或不能耐受VPA的患兒來說，LTG添加治療是一種較好的選擇。

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Meta analysis of efficacy and safety of lamotrigine as additional therapy for sizures in children

TIAN Huaiping1，ZONG Yunlong2，ZHANG Jinlian1，GAO Huimin2，TANG Yuenian1＊（1.Department of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.School of Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201302，China）

Objective To assess the efficacy and safety of lamotrigine additional therapy for children with seizures.Methods Literatures were retrieved from PubMed，EMbase，the Cochrane Library，VIP，Wanfang database，CBM and CNKI，electronically，searched from the beginning to October 2014.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed methodological quality.Meta－analysis was performed using RevMan 5.2.Results Five trials were included involving a total of 375patients.The results of Meta－analysis showed that：the effective rate of lamotrigine additional therapy for seizure in children was better than valproic acid therapy alone，and no significant difference with lamotrigine therapy alone.Lamotrigine additional therapy didn′t increase the adverse reaction rates.Conclusions Lamotrigine additional therapy was effective for seizures in children，and was well tolerated.Lamotrigine was a good choice for children patients who showed poor effect or intolerable adverse related to valproic acid.

lamotrigine；valproic acid；seizures；children；Meta－analysis

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.035

R969.3

A

1004－2407（2015）04－0429－04

2015－03－10）