戈睿佗 王曼虹 陳曉軍 虞旭東 黃劍鋒 武志東

阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療的影響及其與TRAIL因子的關(guān)系

戈睿佗 王曼虹 陳曉軍 虞旭東 黃劍鋒 武志東

目的 觀察阿托伐他汀通過(guò)對(duì)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）因子的抑制作用達(dá)到降低對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后心肌梗死的發(fā)生。方法 96例擇期行PCI的患者分為觀察組（49例）和對(duì)照組（47例），觀察組在PCI前接受至少3～7d的阿托伐他汀10～40mg/d的治療，對(duì)照組在PCI前不使用他汀類藥物；兩組患者均接受其他常規(guī)治療，且在PCI后均接受阿托伐他汀治療。入院時(shí)常規(guī)測(cè)試hs-CRP和TRAIL因子及腎功能血脂等生化指標(biāo)，PCI術(shù)后6、12h分別測(cè)試心肌損傷標(biāo)記物CK-MB、cTnI，比較觀察組與對(duì)照組在入院時(shí)hs-CRP和TRAIL因子及生化指標(biāo)的差異及術(shù)后心肌損傷標(biāo)記物CK-MB、cTnI的變化。結(jié)果 觀察組入院時(shí)標(biāo)記物hs-CRP和TRAIL因子及總膽固醇和LDL-C均低于對(duì)照組（P＜0.01或0.05），術(shù)后6、12h cTnI峰值＞3倍正常值以上觀察組為22.5%,對(duì)照組為31.9%（P＜0.05），而CK-MB峰值＞3倍正常值以上觀察組為8.1%,對(duì)照組為14.9%（P＜0.05）。術(shù)中冠狀動(dòng)脈造影所提示的病變血管分布及病變特點(diǎn)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組所使用的支架大小和長(zhǎng)度差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 他汀類藥物對(duì)行PCI術(shù)的患者有降低心肌損傷的作用，其作用機(jī)制可能與對(duì)炎癥因子TRAIL的抑制作用有關(guān)。

TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配本 冠心病 阿托伐他汀 心肌損傷

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療是冠心病不可缺少的治療手段，成功的PCI手術(shù)后，約有5%～30%的患者出現(xiàn)心肌酶譜增高，根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)診斷為心肌梗死[1]。一些臨床實(shí)驗(yàn)表明，3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑（他汀類藥物）可能發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)，抑制血栓，降低膽固醇，影響血小板功能，從而降低PCI術(shù)后心肌梗死的發(fā)生率[2-3]。Hermann等[4]的臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）因子可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及各種炎癥細(xì)胞，直接或間接參與了冠狀動(dòng)脈與心肌損傷的過(guò)程，是近幾年研究較熱門(mén)的一種TNF，TRAIL因子在粥樣斑塊、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞上均有豐富的表達(dá)，他汀類藥物可能通過(guò)降低膽固醇含量、穩(wěn)定斑塊、減少TRAIL因子在血中的含量，進(jìn)而減輕因TRAIL因子參與誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷及繼發(fā)的血栓形成所導(dǎo)致的心肌壞死。本文通過(guò)觀察我院近年來(lái)住院行PCI手術(shù)的患者，分析他汀類藥物對(duì)PCI治療的影響及TRAIL因子的表達(dá)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2010年2月至2011年7月我院住院擇期行PCI手術(shù)的患者96例，其中男52例，女44例，年齡53～74（64.8±7.9）歲。不穩(wěn)定型心絞痛13例，穩(wěn)定型心絞痛74例，無(wú)癥狀性心肌缺血9例。入選標(biāo)準(zhǔn)：不穩(wěn)定型心絞痛（初發(fā)勞累型心絞痛、惡化勞累型心絞痛、靜息心絞痛、梗死后心絞痛）；穩(wěn)定型心絞痛，無(wú)癥狀性心肌缺血。PCI手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：（1）支架植入適應(yīng)證均按照國(guó)內(nèi)指南[5]的標(biāo)準(zhǔn)。（2）手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)定義為支架植入后殘余狹窄＜20%，住院期間沒(méi)有重要心血管事件（急性ST段抬高型心肌梗死，需要行搭橋手術(shù)或再次PCI或死亡）。（3）術(shù)中給予肝素使用量均為70U/kg，術(shù)中追加肝素按需要為1 000U/h，ⅡbⅢa拮抗劑（欣維寧，由遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20041165）按手術(shù)需要給予。按照PCI術(shù)前是否使用過(guò)阿托伐他汀分為觀察組和對(duì)照組，兩組一般資料的比較見(jiàn)表1。兩種治療方法均征得患者知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料的比較[例（%）]

由表1可見(jiàn)，兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病家族史、吸煙史以及左心室射血分?jǐn)?shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），不穩(wěn)定型心絞痛、既往心肌梗死及行冠狀動(dòng)脈搭橋或PCI手術(shù)的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），藥物治療方面差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 觀察組入院前給予阿托伐他汀10～40mg，1次/d（3～7d），對(duì)照組未服用他汀類藥物，其余治療均按照冠心病診治標(biāo)準(zhǔn)[6]常規(guī)處理。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 患者住院第2天空腹采集靜脈血，所有標(biāo)本均取3ml采集于分離膠真空采集管中，檢測(cè)CK-MB、cTnI、hs-CRP、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)。術(shù)后6、12h分別再次檢測(cè)CK-MB、cTnI。

1.4 TRAIL的測(cè)定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），將標(biāo)準(zhǔn)品、待測(cè)樣本加入到預(yù)先被人可溶性TRAIL多克隆抗體透明酶標(biāo)包被板中，溫育足夠時(shí)間后，洗滌除去未結(jié)合的成分，再加入酶標(biāo)工作液，依次加入底物A、B，底物在辣根過(guò)氧化物酶（HRP）催化下轉(zhuǎn)化為藍(lán)色產(chǎn)物，在酸的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色，顏色的深淺與樣品中人可溶性TRAIL濃度呈正相關(guān)，450nm波長(zhǎng)下測(cè)定OD值，計(jì)算樣本中人可溶性TRAIL含量。

1.5 冠狀動(dòng)脈造影 采用非利浦公司生產(chǎn)的數(shù)字減影機(jī)，采用標(biāo)準(zhǔn)的Judkin法對(duì)所有患者進(jìn)行選擇性左、右冠狀動(dòng)脈造影，以國(guó)際通用的直徑法對(duì)造影結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，具體方法如下：對(duì)于造影顯示管腔狹窄≥50%的病變，若左前降支（LAD）、左旋支（LCX）或右冠狀動(dòng)脈（RCA）中的1支狹窄則定義為單支病變，有2支病變定義為雙支病變，3支均有病變定義為3支病變。如為左主干病變，無(wú)論LAD或LCX有無(wú)病變，均定義為雙支病變；若同時(shí)伴RCA病變則視為3支病變。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化指標(biāo)的比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，觀察組總膽固醇、LDL-C、hs-CRP、TRAIL及CK-MB、cTnI＞3倍正常上限比例均低于對(duì)照組（均P＜0.01或0.05），余生化指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈造影及PCI手術(shù)結(jié)果的比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，兩組病變血管數(shù)及血管分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而所需要治療的罪犯病變的特點(diǎn)包括分叉、血栓、鈣化、復(fù)雜病變（B2/C）及狹窄的程度及長(zhǎng)度兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），介入過(guò)程中所植入的支架長(zhǎng)度和所釋放的壓力差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組生化指標(biāo)比較[例（%）]

表3 兩組冠狀動(dòng)脈造影及PCI手術(shù)結(jié)果的比較[例（%）]

2.3 兩組患者PCI并發(fā)癥 觀察組有3例（6%），其中夾層2例，邊支閉塞1例；對(duì)照組有4例（8.4%）,其中無(wú)復(fù)流1例，夾層1例，邊支閉塞2例，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PCI是冠心病患者治療的重要手段，但PCI過(guò)程中由于支架植入，造成血管內(nèi)膜的撕裂、斑塊的擠壓，促進(jìn)了炎癥介質(zhì)的釋放、血小板的激活、血栓的形成，最終造成了心肌的損傷壞死，如何降低手術(shù)過(guò)程中炎癥反應(yīng)，減少血栓形成是保護(hù)心肌的關(guān)鍵。他汀類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，減少肝內(nèi)膽固醇合成，降低LDL-C水平，它對(duì)心血管的獲益不僅具有降脂作用。本研究中，他汀組總膽固醇、LDL-C明顯低于對(duì)照組，提示了降脂作用對(duì)PCI術(shù)后的獲益，同時(shí)還有很多獨(dú)立于降脂作用的效果，表現(xiàn)為他汀類藥物治療的多效性：抗炎、抗凝、抗血小板作用，刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞分化及對(duì)其功能的影響，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管，穩(wěn)定斑塊，從而達(dá)到改善PCI術(shù)后患者心肌的損傷及預(yù)后。國(guó)際上的ARMYDA研究[7]、NAPLESⅠ研究[8]、ARMYDA-RECAPTURE[9]、NAPLESⅡ研究[10]也都證實(shí)了PCI術(shù)前他汀治療可明顯降低圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生。我們這項(xiàng)研究證實(shí)了PCI術(shù)前給予他汀類藥物能有效降低心肌損傷的發(fā)生率，以CK-MB及cTnI升高＞3倍作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)觀察組低于對(duì)照組，這也與國(guó)際上的臨床研究結(jié)果相吻合。

PCI過(guò)程中由于對(duì)斑塊的擠壓及內(nèi)皮的損傷，也要激活一系列的炎癥反應(yīng)，包括IL、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1、血管間黏附分子、E-選擇素等多種炎癥因子釋放，Albert等[11]通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前經(jīng)他汀類藥物治療hs-CRP明顯低于對(duì)照組，且術(shù)后心肌梗死發(fā)生率較低，1年生存率也較高，說(shuō)明他汀類藥物能抑制炎癥反應(yīng)，從而降低術(shù)后的心肌損傷，我們?cè)谶@項(xiàng)臨床研究中也可以看到，觀察組術(shù)前經(jīng)他汀類藥物治療后炎癥因子hs-CRP、TRAIL顯著低于對(duì)照組。

炎癥因子TRAIL在這過(guò)程中又起到怎樣的作用呢？TNF-α是大家比較熟悉的炎癥因子，屬于TNF家族，TNF相關(guān)的TRAIL是TNF家族新成員，TRAIL廣泛表達(dá)于心臟、肝、脾、肺、腎、腦、結(jié)腸、前列腺、外周血淋巴細(xì)胞等多種正常組織細(xì)胞中，可與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，從而選擇性誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和病毒細(xì)胞發(fā)生凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯的殺傷作用。

Sato等[12]證實(shí)人頸動(dòng)脈斑塊中血管平滑肌細(xì)胞，其表達(dá)DR4、DR5、Fas受體，并被TRAIL因子所損傷凋亡；在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，他汀類藥物使用組誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的CD4T細(xì)胞明顯多于對(duì)照組，TRAIL受體DR5在血管內(nèi)皮表達(dá)于對(duì)照組中明顯增多，用TRAIL特異性抗體能有效阻止CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這表明CD4T細(xì)胞介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是依賴于TRAIL因子的。本研究證明了TRAIL因子在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)中所扮演的重要角色，也證實(shí)了他汀類藥物可能通過(guò)抑制TRAIL因子，減少了炎癥反應(yīng)，從而降低支架釋放所致的心肌損傷。由于試驗(yàn)條件的限制，參與的患者人數(shù)較少，沒(méi)有實(shí)行隨機(jī)雙盲對(duì)比分析，阿托伐他汀使用的時(shí)間和劑量也沒(méi)有固定標(biāo)準(zhǔn)，這些因素都可能對(duì)結(jié)果造成一定的影響。

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Atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention and its relation of TRAIL GE Ruituo，

WANG Manhong，CHEN Xiaojun，et al.
Department of Cardiology，Yueqing People′s Hospital，Yueqing 325600,China

【 Abstract】 Objective To investigate if atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI)and its relation to the inhibition of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Methods Ninety six patients scheduled to undergo PCI were randomly divided into two groups.Forty nine cases in statin group received atorvastatin 10～40 mg/d at least for 3 d before PCI,while 47 cases in control group had no statin medication before PCI;both groups received conventional treatment and had statin therapy after PCI.Serum hs-CRP,TRAIL factors and other biochemical markers were tested before the procedure;the myocardial injury markers CK-MB and cTnI were measured at 6h,12h after PCI and compared between the two groups. Results Serum hsCRP,trail factors,total cholesterol and low density lipoprotein(LDL-C)in statin group were significantly lower than those in control group(P＜0.01 or 0.05).At 6 and 12 hours after PCI,the incidence of cTnI elevation＞3 times of upper limit of normal(ULN)was 22.5%in statin group and 31.9%in control group(P＜0.05);and the incidence of CK-MB elevation＞3 times of ULN was 8.1%in statin group and 14.9%in control group(P＜0.05).Coronary angiography showed that there were no significant differences in vascular lesions and lesions distribution between two groups(P＞0.05),and there was no significant difference in the size and length of stents used(P＞0.05). Conclusion The study suggested that statin therapy could decrease the myocardial injury of patients after PCI,which may be related to the inhibition of inflammatory cytokines TRAIL.

TRAIL Cronary atherosclerotic heart disease Atorvastatin Myocardial injury

2014-06-20）

（本文編輯：馬雯娜）

溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（2014B46）

325600 樂(lè)清市人民醫(yī)院心內(nèi)科