文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

解讀“天書”,為患者貼上“基因標(biāo)簽”
——訪華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系主任汪道文教授

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

汪道文教授親自示范實(shí)驗(yàn)操作

醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究，其探索性強(qiáng)、研究周期長(zhǎng)，對(duì)研究手段要求高，但研究的結(jié)果往往能夠在廣泛的領(lǐng)域產(chǎn)生影響，能夠?yàn)獒t(yī)療、預(yù)防的技術(shù)提供科學(xué)理論根據(jù)，指導(dǎo)醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)踐。

據(jù)記者了解，現(xiàn)任華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系主任的汪道文教授，即長(zhǎng)期從事“腫瘤生物學(xué)和分子心臟病學(xué)”方向的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。他自1982年畢業(yè)于湖北醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系之后的30余年間，主要研究?jī)?nèi)皮來(lái)源的超激化因子（EET）對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用、血壓調(diào)節(jié)作用和在腫瘤中的作用，CYP經(jīng)化酶在高血壓發(fā)病和血壓調(diào)節(jié)中的作用，高血壓的基因治療，AA-CYP與腫瘤生物學(xué)等；在高血壓、糖尿病的基因治療領(lǐng)域作出了巨大貢獻(xiàn)。他在內(nèi)皮來(lái)源的超激化因子（EET）對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)及促腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移方面作出了許多開拓性的工作。他率先將原發(fā)性醛固酮診斷的新概念應(yīng)用于臨床實(shí)踐、建立診斷方法；在國(guó)際上率先提出了肥厚型心肌病可合并緩慢型心律失常和因此而致碎死的概念；在國(guó)際上首次提出用新型磁共振顯像（MRI）確診致心律失常性右室心肌病（ARVC）；在高血壓和心力衰竭的基因治療、糖尿病胰島素抵抗的基因治療和心血管系統(tǒng)保護(hù)的分子機(jī)制研究方面取得了突出的成就。

尤為業(yè)內(nèi)矚目的是，汪道文教授在國(guó)內(nèi)率先建立和開展了心腦血管病新危險(xiǎn)因素的檢測(cè)臨床研究，并率先開展了疾病的基因診斷和以基因診斷與分型為基礎(chǔ)的個(gè)體化診斷醫(yī)療。他和他的團(tuán)隊(duì)先后開展基因診斷項(xiàng)目600余項(xiàng)，為臨床解決了大量疑難問(wèn)題；在心律失常、肥厚型心肌病、嬰兒黃疽和大血管疾病等的基因診斷方面走在了國(guó)際前列。

陽(yáng)春三月，在第六屆國(guó)際心血管病靶向治療論壇（CTT 2015）召開期間，本刊記者就“疾病的基因診斷和基因診斷與分型”以及基于此的“疾病個(gè)體化診斷醫(yī)療”等話題，對(duì)汪道文教授作了深入采訪。

“罩體裁衣”，基因診斷助推個(gè)體化醫(yī)療

采訪一開始，汪道文教授首先診釋說(shuō)：“隨著人類基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)及分子生物學(xué)研究的不斷深入和發(fā)展，人們對(duì)疾病多成因、異質(zhì)性及個(gè)體化差異的特點(diǎn)有了更加全面的認(rèn)識(shí)。個(gè)體化治療已成為臨床治療的發(fā)展方向和最有效的手段；個(gè)體化醫(yī)療的理念也被推至前臺(tái)，已被越來(lái)越多的科研工作者和臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)和接受?！?/p>

汪道文教授進(jìn)一步解釋說(shuō)，所謂個(gè)體化醫(yī)療（Personalized Medicine，Individualized Medicine），即認(rèn)定病人對(duì)不同藥物和治療反應(yīng)的遺傳學(xué)變異，針對(duì)致病分子靶向治療；此外，還發(fā)展和利用以遺傳和分子機(jī)制的診斷，以更好地預(yù)測(cè)對(duì)靶向治療的反應(yīng)。

他認(rèn)為：“基于基因診斷技術(shù)的個(gè)體化醫(yī)療之根本，在于根據(jù)病人個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)差異，實(shí)現(xiàn)‘量體裁衣’式的個(gè)體化用藥方式，而這將成為未來(lái)理想的治病新模式。但從臨床上看，早期預(yù)測(cè)，個(gè)體化的治療并非像簡(jiǎn)單的遺傳變異分析那樣簡(jiǎn)單。個(gè)體化醫(yī)療的一個(gè)重點(diǎn)就是強(qiáng)調(diào)提前干預(yù)。如果通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)有糖尿病或者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，就可以在飲食方面做一些先行調(diào)整，改善營(yíng)養(yǎng)平衡，延緩降低發(fā)病幾率和時(shí)間；可以在人們尚無(wú)任何癥狀的情況下，通過(guò)基因檢測(cè)預(yù)測(cè)1年或5年以后患有某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)有多大，比如某好萊塢電影明星有乳腺癌家族史，她通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌遺傳突變基因，于是就做預(yù)防性乳房切除術(shù)，降低了患癌風(fēng)險(xiǎn)。這就是典型的在發(fā)病以前進(jìn)行積極干預(yù)的事例。因此隨著個(gè)體化醫(yī)療的逐步發(fā)展，針對(duì)個(gè)體化的檢查和監(jiān)測(cè)將成為現(xiàn)實(shí)。而這將對(duì)心血管疾病的早期檢測(cè)和干預(yù)提供極大的幫助，對(duì)心血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷治療及預(yù)后的改善，產(chǎn)生積極影響?！?/p>

汪道文教授繼續(xù)診釋說(shuō)，個(gè)體化醫(yī)療中所謂的“量體裁衣”，是指根據(jù)服務(wù)對(duì)象在生物分子水平的特征，制定有針對(duì)性的保健措施和治療方案。在這方面，藥理遺傳學(xué)的興起極大地推動(dòng)了個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展；特別是在心血管領(lǐng)域，藥理遺傳學(xué)已經(jīng)成為一門熱門的研究方向，最有代表性的就是華法林的個(gè)體化用藥及抗血小板藥的個(gè)體化選擇。近年來(lái)，隨著藥物基因組學(xué)的不斷深入，依賴于藥理遺傳學(xué)的結(jié)果而建立起來(lái)的華法林維持劑量應(yīng)用模型，不斷地在嘗試應(yīng)用于臨床。

據(jù)了解，在最近的AHA會(huì)議上，EU-PACT研究發(fā)現(xiàn)按基因型確定華法林劑量，優(yōu)于使用臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量（N Engl J Med.2013 Nov 19）。對(duì)此汪道文教授談到：“確實(shí)，我們同濟(jì)醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室已完成了近1000例患者基因分型指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整。我們的臨床實(shí)踐證明，通過(guò)基因分型，按照藥理遺傳學(xué)模型能非常準(zhǔn)確有效地指導(dǎo)臨床華法林應(yīng)用，可大大減少INR的檢查和降低由于用量問(wèn)題帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。因此我們相信，隨著研究的繼續(xù)深入和藥物治療模式的不斷改進(jìn)，臨床上采用以藥物遺傳學(xué)為基礎(chǔ)實(shí)行華法林的個(gè)體化治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨！”

“4P醫(yī)學(xué)”將在未來(lái)真正得以實(shí)現(xiàn)

采訪前記者獲悉，學(xué)術(shù)界曾有一種看法：目前開展的人類基因測(cè)序產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，這至少帶來(lái)了兩個(gè)問(wèn)題，一是存儲(chǔ)所占空間太大，傳輸、計(jì)算也會(huì)變得很慢；二是如何篩選有用數(shù)據(jù)的難度也進(jìn)一步增大。那么，在心血管疾病的基因診療方面，如何有效用好海量數(shù)據(jù)、提高診斷治療效果？

對(duì)此問(wèn)題，汪道文教授介紹說(shuō)：“對(duì)于高通量測(cè)序帶來(lái)的巨大數(shù)據(jù)量，我們的做法是，引進(jìn)專業(yè)服務(wù)器對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)和分析。這一方面緩解了海量數(shù)據(jù)帶來(lái)的存儲(chǔ)壓力，另一方面經(jīng)數(shù)據(jù)處理的本地化相比數(shù)據(jù)上傳至云端，原始測(cè)序數(shù)據(jù)就能得到更快、更全面的分析，大大提高了工作效率?！?/p>

汪道文教授也認(rèn)為，高通量測(cè)序產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，的確對(duì)數(shù)據(jù)的分析和采用提出了更高的要求，而從龐雜的突變（或多態(tài)性位點(diǎn)）中準(zhǔn)確識(shí)別致病突變，既是高通量測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于臨床檢測(cè)的基本要求，同時(shí)也是難點(diǎn)之一。針對(duì)這些問(wèn)題汪道文教授解釋說(shuō)：“在數(shù)據(jù)分析過(guò)程中，我們的科研技術(shù)人員會(huì)經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)的篩選，數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)庫(kù)的比對(duì)，并結(jié)合臨床，最終判斷一個(gè)突變是不是致病突變?？偟膩?lái)說(shuō)，致病突變的識(shí)別，一部分來(lái)自于已有的基礎(chǔ)研究，我們的研究技術(shù)人員必須掌握前沿的科研成果，并及時(shí)更新我們已有的突變數(shù)據(jù)庫(kù)，以準(zhǔn)確識(shí)別致病突變；對(duì)于一些我們認(rèn)為有價(jià)值但還沒有研究基礎(chǔ)的可疑致病突變，我們也會(huì)深入地開展功能相關(guān)研究，將我們自己的研究成果運(yùn)用于臨床檢測(cè)。另外，表型和突變聯(lián)系緊密的家系，也能為我們提供報(bào)道致病突變的依據(jù)。只有充分掌握疾病的相關(guān)遺傳學(xué)研究成果，并積極開展表型-基因型關(guān)系的研究，建立嚴(yán)格的致病突變識(shí)別流程，才能準(zhǔn)確并高效地將高通量測(cè)序技術(shù)應(yīng)用到臨床診療，否則，龐雜的測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)病人來(lái)說(shuō)，無(wú)異于一部‘天書’，而為病人準(zhǔn)確地解讀這部‘天書’，則是相關(guān)從業(yè)人員的責(zé)任?！?/p>

在采訪中汪道文教授強(qiáng)調(diào)：“需要指出的是，現(xiàn)在人類的基因組測(cè)序已經(jīng)完成，但是具體單個(gè)基因或者某一段基因與疾病的關(guān)聯(lián)性的研究，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，而這也是全世界科研工作者正在努力的方向；特別是在國(guó)內(nèi)，基因診斷才剛剛起步，個(gè)體化醫(yī)療的路程還很長(zhǎng)，但我們堅(jiān)信，隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，我們對(duì)于許多疾病的分子機(jī)制會(huì)了解得更加深刻。個(gè)體化醫(yī)療將會(huì)在基因分子層面早期預(yù)測(cè)疾病，從而降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩發(fā)病時(shí)間，最終改善患者預(yù)后。另一方面，個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展與臨床息息相關(guān)，這需要不斷加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生的教育和培訓(xùn)。以美國(guó)為例，臨床醫(yī)生的培訓(xùn)對(duì)于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的要求是比較高的，許多人進(jìn)入臨床工作以后，仍然在分子生物學(xué)、生物化學(xué)等方面有很好的造詣。這一點(diǎn)對(duì)于中國(guó)來(lái)說(shuō)還比較欠缺，這也是阻礙我們臨床醫(yī)生水平提高的障礙之一。針對(duì)這些問(wèn)題，我們?cè)?jīng)舉辦過(guò)‘全國(guó)基因診斷與基因分型臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)班’，其目的就是希望我們能通過(guò)舉辦學(xué)習(xí)班，將基因診斷及個(gè)體化醫(yī)療的概念灌輸?shù)矫恳粋€(gè)人的腦海中，將分子醫(yī)學(xué)的種子播散到每一個(gè)人的心田；同時(shí)通過(guò)培訓(xùn)，也希望他們將基因診斷及個(gè)體化醫(yī)療的意識(shí)帶回到本科室、本醫(yī)院、本地區(qū)，以此在全國(guó)范圍內(nèi)逐步普及基因診斷及個(gè)體化醫(yī)療的相關(guān)知識(shí)?！?/p>

此前記者了解到，隨著抗血小板藥物的廣泛使用，人們發(fā)現(xiàn)并不是所有規(guī)則用藥的患者都能獲得一致的臨床療效。近年的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物，導(dǎo)致約50的患者療效降低或無(wú)效。汪道文教授曾長(zhǎng)期進(jìn)行基因多態(tài)與抗血小板的治療研究，那么，這項(xiàng)研究將會(huì)給抗血小板臨床治療帶來(lái)哪些影響？

對(duì)此問(wèn)題，汪道文教授談到：“根據(jù)血小板功能和個(gè)體化基因型采用個(gè)體化抗血小板策略，仍然是心血管領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向。更廣泛地開展個(gè)體化抗血小板治療，以帶來(lái)心血管預(yù)后的改善，仍然需要更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持。同時(shí)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究策略進(jìn)行藥物代謝酶相關(guān)基因進(jìn)行變異篩查，結(jié)合臨床多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，相信在不久的將來(lái)，我們能夠?yàn)槊恳晃恍枰寡“逯委煹幕颊哌M(jìn)行分子分型，解讀人類的基因‘天書’，并為其貼上一個(gè)‘基因標(biāo)簽’，這無(wú)疑會(huì)對(duì)個(gè)體化診療以及療效評(píng)估帶來(lái)益處。這方面，仍然需要加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的繼續(xù)教育，同時(shí)根據(jù)中國(guó)人的特殊基因型和基因變異頻率，制定適宜中國(guó)人群的個(gè)體化用藥方案?！?/p>

“總之，個(gè)體化醫(yī)學(xué)將是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)。我們期待在不久的將來(lái)，‘4P醫(yī)學(xué)’將真正實(shí)現(xiàn)：預(yù)測(cè)（Predictive）、預(yù)防（Preventive）、個(gè)體化（Personalized）、參與（Participatory）?！蓖舻牢慕淌跐M懷信心地說(shuō)。

我們的成就主要來(lái)自于勤奮

醫(yī)學(xué)界的很多人都明白，從現(xiàn)實(shí)的角度而言，醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究很多時(shí)候是“得不償失”的，但據(jù)記者了解，在汪道文教授的帶領(lǐng)下，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，卻把基礎(chǔ)研究放在了科研的重要位置，并取得了實(shí)驗(yàn)室滿負(fù)荷工作，取得了平均每年發(fā)表SCI論文15篇至20篇的重要成就。作為教育部重點(diǎn)學(xué)科和國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床重點(diǎn)?？疲撛旱男难軆?nèi)科在醫(yī)院發(fā)展戰(zhàn)略基礎(chǔ)上，努力加強(qiáng)學(xué)科內(nèi)涵建設(shè)，矢志成為服務(wù)全省、輻射全國(guó)的強(qiáng)勢(shì)學(xué)科。

那么，他們這個(gè)科室開展基礎(chǔ)研究的情況，又有哪些經(jīng)驗(yàn)可以與大家分享？問(wèn)及這一話題，汪道文教授首先介紹說(shuō)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科的基礎(chǔ)研究，主要以心腦血管病領(lǐng)域內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制為重點(diǎn)，特別在組織型激膚釋放酶（TK）、一氧化氮合酶（eNOS）心血管保護(hù)和表氧化酶-EETs代謝方面有重要突破。

汪道文教授認(rèn)為：“我們之所以能取得這些成就，主要還應(yīng)歸功于勤奮。我們實(shí)驗(yàn)室的滿負(fù)荷工作是基于24小時(shí)工作時(shí)間的基礎(chǔ)上，其研究方向由不同的實(shí)驗(yàn)小組來(lái)完成；此外，我們還有一個(gè)較好的學(xué)術(shù)研究梯隊(duì)，形成了以老帶新、傳幫帶的氛圍。每位研究生到實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)，首先會(huì)被告知全年無(wú)節(jié)假日，要有充分吃苦耐勞的心理準(zhǔn)備。他們會(huì)被分到不同的小組展開實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)室會(huì)定期開展學(xué)習(xí)，匯報(bào)研究進(jìn)展，討論下一步的實(shí)驗(yàn)開展計(jì)劃，并邀請(qǐng)全國(guó)甚至全世界該領(lǐng)域的頂尖專家交流學(xué)習(xí)最新進(jìn)展，為實(shí)驗(yàn)工作的有序進(jìn)行打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。”

在取得這些成就的同時(shí)，他們還不遺余力地把學(xué)術(shù)交流、推廣與規(guī)范培訓(xùn)當(dāng)成另一項(xiàng)重要使命。他們?cè)谶B續(xù)6年成功主辦“同濟(jì)心血管疾病高峰論壇”的基礎(chǔ)上，2014年10月10日至12日，又成功主辦了“第七屆同濟(jì)心血管疾病高峰論壇”暨“全國(guó)基因診斷與基因分型臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)班”。對(duì)此汪道文教授介紹說(shuō)：“去年的論壇邀請(qǐng)了全國(guó)心血管領(lǐng)域及基礎(chǔ)領(lǐng)域20多名專家授課，吸引了湖北省及周邊地區(qū)40多個(gè)縣市的醫(yī)務(wù)工作人員500余人前來(lái)參加。本次論壇分為基礎(chǔ)論壇、電生理三維演示訓(xùn)練會(huì)、臨床診療進(jìn)展和臨床病例討論4個(gè)部分。內(nèi)容涉及介入心臟病學(xué)、心臟起搏與電生理學(xué)、心力衰竭、高血壓及心腦血管疾病的基礎(chǔ)研究，尤其突出了具有同濟(jì)醫(yī)院特點(diǎn)的大血管疾病診治新技術(shù)；病例討論是本次會(huì)議的另一特點(diǎn)，吸引了廣大基層醫(yī)生的廣泛參與和熱情討論；其最大的亮點(diǎn)是新增了急危重癥專場(chǎng)討論部分，有極大的臨床實(shí)用性。”

作為論壇的大會(huì)主席，汪道文教授繼續(xù)介紹說(shuō)：“我們還將于2015年10月16日至18日舉辦第八屆同濟(jì)心血管疾病高峰論壇。今年的論壇將以‘緊跟學(xué)術(shù)前沿，規(guī)范臨床實(shí)踐’為主題，繼續(xù)秉承嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)風(fēng)格、務(wù)實(shí)的應(yīng)用作風(fēng)、合作開放的辦會(huì)理念，論壇期間仍將同時(shí)舉辦‘全國(guó)基因診斷與基因分型臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)班’，還將邀請(qǐng)多名大學(xué)附屬醫(yī)院及省級(jí)醫(yī)院的知名專家齊聚同濟(jì)，與各位心血管同道探討、交流心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。同時(shí)，今年的大會(huì)還將繼續(xù)開辦臨床病例討論分會(huì)場(chǎng)，有來(lái)自多家醫(yī)院的疑難、典型病例報(bào)告及討論，力爭(zhēng)為大家提供一個(gè)學(xué)術(shù)交流、經(jīng)驗(yàn)共享、百家爭(zhēng)鳴的平臺(tái)，力爭(zhēng)讓第八屆同濟(jì)心血管疾病高峰論壇將再次成為一次心血管領(lǐng)域的高端盛會(huì)！”

專家簡(jiǎn)介

汪道文，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系主任、心血管內(nèi)科主任、高血壓研究所所長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心暨基因診斷中心主任；兼任湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)主任委員，國(guó)際心臟研究會(huì)中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作委員會(huì)候任主任委員，中華心血管病學(xué)會(huì)委員并湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管分會(huì)和高血壓專業(yè)委員會(huì)常委、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委心血管病防治研究中心全國(guó)心血管病防治專家指導(dǎo)委員會(huì)委員等職；擔(dān)任國(guó)內(nèi)外10余種一線雜志的副主編、常務(wù)編委及審稿人；先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及973、863等其他國(guó)家級(jí)課題23項(xiàng)；發(fā)表論文290余篇，其中SCI120余篇，單篇最高影響因子為15，總影響因子超過(guò)400。共獲得12項(xiàng)專利，其中包括1項(xiàng)美國(guó)專利；另獲教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、湖北省自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。