湯偉軍 鹿 蓉 左傳濤 葛璟潔 于 歡 魏 青 張衛(wèi)國

快速動眼睡眠障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是以REM睡眠時骨骼肌失遲緩，同時出現(xiàn)與夢境相關(guān)的言語或動作為特征的疾病，RBD可以是原發(fā)的，也可以繼發(fā)于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，它被認為很可能是許多神經(jīng)退行性疾病，如帕金森?。≒arkinson disease，PD）、路易小體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）等的前驅(qū)表現(xiàn)。

RBD的診斷主要通過臨床表現(xiàn)、腦電圖、多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）及實驗室檢查等方法進行。神經(jīng)功能影像技術(shù)是目前研究睡眠疾病的發(fā)病機制、病理改變及與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的重要手段。本文采用磁共振動脈自旋標記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）對原發(fā)性RBD患者的腦血流灌注情況進行研究。

方 法

1.臨床資料

2013年6月至2014年6月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或睡眠障礙診治中心確診的原發(fā)性RBD患者20例，其中男性14例，女性6例，年齡57～79歲，平均62歲，RBD的診斷參考美國睡眠協(xié)會中RBD的最低診斷標準[1]，均經(jīng)同步視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）證實。對照組為年齡、性別與RBD患者匹配的健康中老年人，共15例，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主訴和體征。其中男性10例，女性5例，年齡51～75歲，平均60歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有被試在檢查前均簽署知情同意書。

2.檢查方法

RBD患者和正常志愿者的磁共振檢查均在GE Discovery MR750 3.0T掃描儀上采用12通道頭部線圈進行圖像采集。掃描序列包括用于常規(guī)診斷的核磁共振掃描（T1WI、T2WI、FLAIR和DWI）及軸位3D-ASL序列和3D-BRAVO序列掃描。3D-ASL成像參數(shù)為：TR/TE/TI/FA=4844ms/10.5ms/2025/111，PLD（post labeling delay)=2025ms，F(xiàn)OV=24cm，矩陣=128×128，層厚=4.0mm；3D-BRAVO的成像參數(shù)為：TR/TE/TI/FA=8.16/3.18/450/12，F(xiàn)OV=25.6cm，矩陣=256×256，層厚=1.0mm。掃描結(jié)束后由放射科兩位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行閱片，對大腦的神經(jīng)退行性改變情況作出評估，得到兩組被試全腦皮質(zhì)萎縮（global cortical atrophy，GCA）及腦白質(zhì)損害評定量表（Fazekas scale）視覺評分。

3.圖像分析

3D-ASL序列的原始圖像及CBF圖、3D-BRAVO的結(jié)構(gòu)圖像均以DICOM格式通過PACS傳送至后處理工作站。圖像的預(yù)處理和統(tǒng)計分析均在MATLAB（Version 2010b，Mathworks Inc，Sherborn，MA）平臺上通過SPM8軟件完成（Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology，London，UK）。具體過程包括：

(1）采用SPM的Coregister工具對3D-ASL和3D-BRAVO的圖像進行配準。

(2）采用SPM的Segment工具對配準后的3D-BRAVO高分辨率腦結(jié)構(gòu)圖像進行分割，獲得腦灰質(zhì)（GM）、白質(zhì)（WM）和腦脊液（CSF）的概率分布圖。

(3）采用公式CBFcorr=CBForig/(GM+0.4×WM)對CBF圖像的部分容積效應(yīng)（partial volume effect，PVE）進行校正。

(4）采用SPM的Normalise工具對校正后的CBF圖進行空間標準化，使得標準化后的CBF圖轉(zhuǎn)換至蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的標準腦空間。

(5）采用SPM的Smooth工具，以8mm×8mm×8mm的半高寬對標準化后的圖像進行空間平滑。

(6）采用SPM的Second level Analysis工具，對進行平滑后的CBF圖以雙樣本t檢驗對RBD組和對照組間的差異進行統(tǒng)計顯著性的檢驗，以未校正的P＜0.001為差異顯著性的閾值（空間閾值＜10個體素）。

(7）統(tǒng)計學(xué)檢驗的結(jié)果的呈現(xiàn)和提取采用xjview工具包（www.alivelearn.net/xjview8/）。

結(jié) 果

1.臨床情況

兩組被試間年齡分布的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；所有患者均經(jīng)臨床及常規(guī)磁共振檢查排除繼發(fā)性原因，并均經(jīng)PSG監(jiān)測顯示存在REM期肌肉失弛緩及異常復(fù)雜運動，確診為原發(fā)性RBD。

大腦神經(jīng)退行性改變的MRI評估結(jié)果顯示，兩組被試間GCA和腦白質(zhì)損害評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01。

2.SPM統(tǒng)計分析結(jié)果

對照組與RBD組被試的腦皮質(zhì)灌注圖經(jīng)PVE校正后，通過t檢驗顯示兩者之間的差異情況見圖1和表1。

我們的結(jié)果顯示跟正常志愿者相比，RBD患者皮質(zhì)灌注增高的區(qū)域主要位于額葉、前扣帶皮質(zhì)、輔助運動區(qū)、殼核、海馬旁回、楔前葉和腦橋等；皮質(zhì)灌注降低的區(qū)域主要位于枕葉、舌葉、顳葉中部等。

圖1 對照組與RBD組被試腦皮質(zhì)灌注的差異采用SPM雙樣本t檢驗后獲得的t值圖，暖色為RBD組大于對照組的區(qū)域，冷色為RBD組小于對照組的區(qū)域。

表1 對照組與RBD組被試腦皮質(zhì)層灌注的差異采用SPM雙樣本t檢驗后獲得的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果及對應(yīng)腦區(qū)的定位

討 論

RBD在睡眠障礙患者中占4.8%[2]，以50歲以上男性多見，我們研究中患者的平均年齡為62歲，其中70%為男性，與文獻報道相仿。RBD的病因及病理機制目前仍不十分清楚，多項臨床和病理研究顯示RBD與神經(jīng)退行性疾病中的α-突觸核蛋白疾病族，如帕金森?。≒arkinson disease，PD）、多系統(tǒng)萎縮癥（multiple system atrophy，MSA）、Lewy小體性癡呆等有密切聯(lián)系，其癥狀常在這些疾病的其他癥狀數(shù)年之前出現(xiàn)，它們共同的病理基礎(chǔ)是不可溶性α-突觸核蛋白選擇性地在易感神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞沉積[3-4]，因此，RBD被認為可能是其發(fā)展過程中的某個階段。

原發(fā)性RBD患者通常沒有明顯腦結(jié)構(gòu)上的改變，我們的結(jié)果顯示RBD組和對照組在全腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)損害評定量表視覺評分上的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。常規(guī)磁共振的形態(tài)學(xué)檢查對RBD的診斷價值僅在于排除其他繼發(fā)性原因。PSG是RBD診斷的重要手段，REM睡眠期無肌肉弛緩消失(REM sleep without atonia，RSWA)，有助于鑒別非快速眼動（NREM）期睡眠行為異常、睡眠周期性肢體活動、夢魘、癲癇、睡眠呼吸事件相關(guān)的睡眠覺醒、與多巴胺應(yīng)用有關(guān)的夜間幻覺、夜間譫妄等。我們研究中所有患者均經(jīng)PSG監(jiān)測證實。

目前， RBD的PET和SPECT研究顯示RBD患者存在腦代謝和腦灌注的異常。但由于PET和SPECT存在放射性，是有創(chuàng)的檢查方法，很難在臨床上推廣應(yīng)用。ASL是一種磁共振灌注成像技術(shù)，它利用流動血液中的水分子作為對比劑，能夠定量測定CBF，不受血腦屏障破壞的影響，由于其不必注射對比劑，無電離輻射，因此是一種安全無創(chuàng)的檢測方法[5]。研究表明ASL技術(shù)定量的CBF與其他血流成像技術(shù)（如PET、SPECT）有很好的相關(guān)性。

我們利用全腦3D-ASL灌注成像技術(shù)及基于體素的分析方法對腦血流灌注進行了定量測定，結(jié)果顯示跟正常志愿者相比，RBD患者皮質(zhì)灌注存在異常，與文獻中PET和SPECT報道的灌注異常分布的區(qū)域基本類似，但灌注增加和減低略有不同[4,6-8]。多數(shù)文獻報道額葉和運動皮質(zhì)的低代謝，我們的結(jié)果顯示為高灌注，這可能與我們所納入患者的病情嚴重程度以及不同的轉(zhuǎn)歸有關(guān)，這有待于對這些患者隨訪以及樣本量擴大后進一步觀察。

我們研究結(jié)果顯示RBD患者腦橋、雙側(cè)殼核、海馬、海馬旁回灌注增加，顳-頂葉部分區(qū)域灌注減低，這些灌注異常區(qū)域與PD腦部葡萄糖代謝改變區(qū)域一致。而雙側(cè)頂枕皮質(zhì)、邊緣葉的下降，與PD、DLB 及MSA 的PET表現(xiàn)也極為相似。目前認為，殼核高灌注可能是黑質(zhì)紋狀體功能改變的間接反應(yīng)，顳-頂?shù)凸嘧⒖赡苁羌y狀體-丘腦環(huán)路異常導(dǎo)致傳入神經(jīng)阻滯所致[4]。因此，我們研究結(jié)果支持RBD是神經(jīng)退行性疾病早期表現(xiàn)的理論。

綜上所述，ASL 作為一種非侵襲性的MR 灌注成像技術(shù)，其無創(chuàng)方法的優(yōu)點將帶給患者更為普及便捷的檢查模式，將其與多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysomnography，PSG）聯(lián)合應(yīng)用，將有助于RBD的早期診斷，便于我們及早地干預(yù)其進一步演變?yōu)樯窠?jīng)退行性疾病，而通過ASL技術(shù)應(yīng)用于RBD研究，也將有助于我們對其病理生理學(xué)機制的深入了解。

[1] American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 2nd ed. Diagnostic and Coding Manual.Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2005:148-1531.

[2] Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E, et al. REM sleep behavior disorder in 703 sleep-disorder patients: The importance of eliciting a comprehensive sleep history. Sleep Med, 2010, 11: 167-171.

[3] Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaria J, et al. Rapid-eyemovement sleep behavior disorder as an early marker for aneurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet Neurol, 2006, 5: 572-577.

[4] Mazza S, Soucy JP, Gravel P, et al. Assessing whole brain perfusion changes in patients with REM sleep behavior disorder. Neurology,2006, 67: 1618-1622.

[5] Ferré JC, Bannier E, Raoult H, et al. Arterial spin labeling (ASL)perfusion: techniques and clinical use. Diagn Interv Imaging, 2013,94: 1211-1223.

[6] Hanyu H, Inoue Y, Sakurai H, et al. Voxel-based magnetic resonance imaging study of structural brain changes in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder. Parkinsonism &Related Disorders, 2012:136-139.

[7] Vendette M, Gagnon J-F, Soucy J-P, et al. Brain perfusion and markers of neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder. Mov Disord, 2011, 26: 1717-1724.

[8] Shirakawa S, Takeuchi N, Uchimura N, et al. Study of image findings in rapid eye movement sleep behavioural disorder.Psychiatry. Clin Neurosci, 2002, 56: 291-292.