金 政，劉美華，劉振梅，趙東宇，白續(xù)鐸，趙 凱

（1．黑龍江大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150080；2．浙江大學(xué)，浙江 杭州310058）

殼聚糖緩釋體系研究進(jìn)展*

金 政1，劉美華1，劉振梅2，趙東宇1，白續(xù)鐸1，趙 凱1

（1．黑龍江大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150080；2．浙江大學(xué)，浙江 杭州310058）

綜述了殼聚糖在緩釋系統(tǒng)方面的最新研究進(jìn)展。包括殼聚糖衍生物緩釋體系的研究、殼聚糖緩釋體系在醫(yī)藥系統(tǒng)的應(yīng)用和吸附-控釋復(fù)合體系的研究，重點(diǎn)介紹了殼聚糖衍生物緩釋體系的研究，殼聚糖衍生物緩釋體系分為殼聚糖衍生物緩釋微球、殼聚糖納米粒、殼聚糖緩釋片、殼聚糖緩釋微囊、殼聚糖緩釋膜和殼聚糖水凝膠緩釋體的研究等六個(gè)部分。殼聚糖緩釋體系作為一項(xiàng)新技術(shù)在醫(yī)藥體系具有廣泛的應(yīng)用前景。

殼聚糖；緩釋；制備；應(yīng)用

前言

殼聚糖因其優(yōu)良的生物相容性、環(huán)境友好、可降解性和成分可控性在醫(yī)藥、工程和建筑等行業(yè)得到廣泛的應(yīng)用。通過(guò)衍生物制備和可控系統(tǒng)的優(yōu)化等方法，改善了殼聚糖的吸附性能、可降解性能和緩釋性能，拓寬了其應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。殼聚糖緩釋體系的研究提高了被承載試劑的釋放時(shí)間，尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域，通過(guò)殼聚糖緩釋膜可以控制藥物的釋放和靶向傳輸，以達(dá)到增強(qiáng)藥效、降低毒性、延長(zhǎng)給藥時(shí)間甚至改變藥物的體內(nèi)過(guò)程等目的。

1 殼聚糖衍生物緩釋體系的研究

1.1 殼聚糖衍生物緩釋微球的研究

殼聚糖緩釋微球外觀呈圓形、表面光滑、分散良好，具有較好的緩釋效果，是緩釋體系的研究熱點(diǎn)之一。

易兵鴻等[1]采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法,制備5-氟脲嘧啶殼聚糖緩釋微球,并觀察該微球的形態(tài)、粒徑、藥物包封率和在體外藥物緩釋作用。結(jié)果表明5-氟脲嘧啶殼聚糖緩釋微球的平均粒徑為（185.5±15.0）nm,包封率為（49.3±2.1）%,在pH 7.4 PBS緩沖溶液中對(duì)5-氟脲嘧啶的累計(jì)釋放率第1天為（61.6±1.8）%,第3天為（78.2±1.6）%,第7天為（90.5±1.4）%，所制備的5-氟脲嘧啶殼聚糖緩釋微球具有良好的藥物包封率和體外釋放作用,符合緩釋藥物的制備要求。

周莉等[2]采用乳化交聯(lián)法制備阿司匹林-殼聚糖緩釋凝膠微球，通過(guò)透析實(shí)驗(yàn)檢測(cè)微球的體外釋放特性。應(yīng)用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察了殼聚糖濃度，攪拌速度，阿司匹林/殼聚糖質(zhì)量比，交聯(lián)時(shí)間對(duì)微球制備的影響。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，殼聚糖微球前5 h的釋放符合SRP的釋藥行為。以5 h的體外釋放總量為指標(biāo)進(jìn)行直觀分析，交聯(lián)時(shí)間對(duì)體外釋放總量影響最大。

楊亞冬等[3]將殼聚糖溶解在2%乙酸中，利用吐溫-80作為乳化劑，多聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑，以乳化交聯(lián)法制備載有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的殼聚糖微球；同時(shí)制作空殼聚糖微球以及包裹牛血清白蛋白的殼聚糖微球作為空白對(duì)照和實(shí)驗(yàn)對(duì)照，對(duì)獲得的3種凍干微球的形態(tài)，直徑大小進(jìn)行觀察，對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1殼聚糖微球的分散情況及所載藥物的體外釋放情況進(jìn)行檢測(cè)，并測(cè)定空殼聚糖微球及包裹牛血清白蛋白殼聚糖微球的吸水膨脹率后發(fā)現(xiàn)空殼聚糖微球直徑約15μm，表面光滑，有較多微小孔隙，而包裹了牛血清白蛋白及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的殼聚糖緩釋微球直徑約為1μm，大小較均一，表面光滑；包裹了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的殼聚糖微球在釋放實(shí)驗(yàn)中前12h內(nèi)釋放速度較快，隨后趨于平緩。6天內(nèi)微球的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1釋放率為53.5%。

趙書言等[4]以殼聚糖、戊二醛、尿素為主要原料，采用乳化—化學(xué)交聯(lián)法制備尿素—?dú)ぞ厶蔷忈屛⑶颍ㄟ^(guò)紅外光譜測(cè)試分析緩釋微球的結(jié)構(gòu)特征；通過(guò)掃描電鏡測(cè)試，觀察微球的微觀形貌；通過(guò)交聯(lián)度測(cè)試確定戊二醛的最佳用量；通過(guò)緩釋測(cè)試，測(cè)定殼聚糖微球的緩釋效果；結(jié)果表明采用乳化—化學(xué)交聯(lián)法制備尿素—?dú)ぞ厶蔷忈屛⑶虻慕宦?lián)劑最佳用量為1mL，緩釋微球中尿素在48h后基本緩釋完全，表明制備的緩釋微球有良好的緩釋效果。

錢俊青等[5]以殼聚糖為基質(zhì),對(duì)左氧氟沙星緩釋微球的制備方法進(jìn)行了探索。確定了左氧氟沙星-殼聚糖緩釋微球的制備工藝條件。通過(guò)考察微球的載藥量及累積釋放度,對(duì)上述制備方法工藝中的殼聚糖與鹽酸左氧氟沙星的質(zhì)量比、乳化劑Span用量、溶劑與殼聚糖溶液的體積比、交聯(lián)劑戊二醛用量等因素進(jìn)行了優(yōu)化,制備出了具較好緩釋效果的鹽酸左氧氟沙星-殼聚糖緩釋微球，該方法制備的左氧氟沙星-殼聚糖緩釋微球載藥量為43.88%,體外累積釋放度的線形關(guān)系良好。

高春鳳等[6]以殼聚糖和海藻酸鈉為載體制備雷公藤多苷提取物緩釋微球，考察載體材料對(duì)雷公藤多苷提取物的載藥量、包封率及釋放行為的影響，發(fā)現(xiàn)了海藻酸鈉的濃度、殼聚糖的濃度、氯化鈣的濃度及海藻酸鈉和殼聚糖的比例對(duì)包封率、載藥量和體外釋放均有一定的影響，而交聯(lián)固化時(shí)間對(duì)包封率和載藥量有影響，對(duì)體外釋放影響不明顯，并得到緩釋效果最佳的緩釋微球的制備工藝為殼聚糖、海藻酸鈉、氯化鈣的質(zhì)量濃度依次為10、10、30 g·L-1；海藻酸鈉與藥物的質(zhì)量比為1∶1，預(yù)交聯(lián)時(shí)間為30 min，繼續(xù)交聯(lián)2 h。

羅華麗[7]以殼聚糖為載體主材，分別采用反相懸浮交聯(lián)法，應(yīng)用胺醛縮合、醇醛縮合原理和化學(xué)聚合技術(shù)，分別制備了殼聚糖載藥緩釋微球，殼聚糖和聚乙烯醇物理共混載藥緩釋微球、殼聚糖交聯(lián)聚乙烯醇載藥緩釋微球、殼聚糖一聚丙烯酸一聚乙二醇三元復(fù)合緩釋微球，探討了醋酸濃度、殼聚糖濃度、殼聚糖脫乙酞度、乳化劑用量、油水比、交聯(lián)密度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌、藥物/基材比等因素對(duì)微球平均粒徑和粒徑分散度、載藥濃度、緩釋性能的影響。

葉漫文等[8]以絲素蛋白、殼聚糖和京尼平作為合成微球的生物材料，研制新穎的緩釋微球，并以牛血清白蛋白作為模型藥物包載，對(duì)其表觀、理化性能和緩釋效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)絲素蛋白-殼聚糖微球比單純的殼聚糖微球的包封率和載藥率要低一些，但是微球初期包載物的爆釋量比單純殼聚糖微球要低，絲素蛋白/殼聚糖微球的緩釋性能比單純的殼聚糖微球要更加平穩(wěn)。

Ye Wang等[9]開(kāi)發(fā)了新型的PLGA-海藻酸-殼聚糖復(fù)合微球緩釋體系，通過(guò)體外釋放試驗(yàn)表明,該體系不僅可以延長(zhǎng)藥物的釋放也能降低爆釋量。

Neha Arya等[10]研究了高電壓噴霧法制備殼聚糖的相關(guān)參數(shù)，通過(guò)該方法可制備微米到納米級(jí)的殼聚糖球，而Shwu Jen Chang等[11]也采用該方法制備了殼聚糖微球，并研究了微球制備條件對(duì)其緩釋效果的可控性。

張宏其等[12]用噴霧干燥法制備異煙肼-殼聚糖微球，進(jìn)行體外45天的藥物釋放實(shí)驗(yàn)。將單獨(dú)裝載異煙肼的異體骨塊（對(duì)照組）和裝載異煙肼-殼聚糖微球的異體骨塊（實(shí)驗(yàn)組）分別植入家兔兩側(cè)髂骨，采用高效液相色譜法檢測(cè)藥物體內(nèi)釋放情況。結(jié)果表明，異煙肼-殼聚糖微球外觀呈圓形、表面光滑、分散良好；平均粒徑（3.33±0.9）μm，載藥率（16.25±1.24）%，體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)顯示無(wú)突釋現(xiàn)象，24 h釋放20%左右，45天釋放76%，釋放曲線較平緩，釋放穩(wěn)定；數(shù)學(xué)模型擬合符合Ritger-Peppas模型。

Radhakumary Changerath等[13]采用殼聚糖和PMMA接枝殼聚糖混合物制備載藥微球，研究結(jié)果表明殼聚糖/PMMA接枝殼聚糖氨芐西林載藥微球比單純殼聚糖微球具有更好的緩釋效果和生物活性。

1.2 殼聚糖納米粒的研究

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，納米顆粒的研究主要集中于藥物的控制釋放和靶向，以達(dá)到增強(qiáng)藥效、降低毒性和改變藥物的體內(nèi)過(guò)程等目的。納米顆粒藥物傳遞系統(tǒng)作為抗腫瘤藥物載體用于化療，以及在蛋白、多肽類藥物和疫苗傳遞等方面具有廣泛的應(yīng)用前景[14]。YapingHou等[15]通過(guò)離子交聯(lián)法制備了殼聚糖-三聚磷酸鹽-硫酸軟骨素納米粒，研究其對(duì)蛋白質(zhì)的控制釋放。研究結(jié)果表明，該復(fù)合納米粒具有良好的緩釋效果，并可通過(guò)交聯(lián)組分的增加提高其緩釋效果。

Dharmendra Jain等[16]研究了殼聚糖納米粒等五種不同的緩釋體系對(duì)抗生素的緩釋性能研究。結(jié)果表明，藥物釋放規(guī)律復(fù)合Higuchi模型，CS納米顆?？梢宰鳛橛星巴镜沫h(huán)丙沙星緩釋劑用于治療傳染性疾病。

肖作兵等[17]以殼聚糖和三聚磷酸鈉為載體用離子凝聚法制備了一系列的納米香精，其形成主要靠正負(fù)電荷間的吸引作用，利用無(wú)毒副作用的三聚磷酸鈉對(duì)殼聚糖進(jìn)行離子誘導(dǎo)凝膠化而制備納米粒。殼聚糖是一種天然的陽(yáng)離子聚合物，其中含有親水性的羥基和在一定條件下質(zhì)子化的氨基。在適宜的條件下，它與帶有陰離子的三聚磷酸鈉作用可形成納米級(jí)聚電解質(zhì)復(fù)合物，并把香精包裹在其中。以薄荷納米香精為例，將殼聚糖溶解在冰醋酸水溶液中，得到透明均勻的溶液;將三聚磷酸鈉、乳化劑和薄荷香精按一定比例混合乳化，在攪拌的條件下，將乳化液滴加到殼聚糖醋酸溶液中，兩相經(jīng)聚離子凝聚反應(yīng)后制得殼聚糖—三聚磷酸鈉納米薄荷香精溶液，其最優(yōu)條件下的粒徑約為92nm。

Emmanuel Robles等[18]采用殼聚糖制備殼聚糖胰島素納米粒，研究了其在不同pH值下的緩釋效果。研究結(jié)果表明，殼聚糖對(duì)胰島素具有良好的緩釋效果，且疏水化殼聚糖比未改性的殼聚糖具有更好的緩釋效果。

VUK USKOKOVIC等[19]采用超聲輔助法將羥基磷灰石和殼聚糖制備成復(fù)合納米粒，并對(duì)納米粒原子尺度微觀結(jié)構(gòu)、表面電荷、藥物釋放特性和抑菌性等方面進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，因?yàn)閺?fù)合納米粒更低的抑菌效果和細(xì)胞反應(yīng)，使其相對(duì)殼聚糖對(duì)成骨細(xì)胞的影響有更好的補(bǔ)償效果。

1.3 殼聚糖緩釋片的研究

楊紅梅等[20]以殼聚糖作為骨架材料制備阿司匹林緩釋片并進(jìn)行體外釋放度實(shí)驗(yàn)。自制的阿司匹林殼聚糖緩釋片在1h、2h、4h、6h、8h、10h的體外釋放度為（18.60±0.88）%、（35.58±2.15）%、（60.22± 1.07）%、（80.66±1.64）%、（98.53±1.15）%、（98. 55±1.76）%，藥物的體外釋放模型符合Higuchi方程。

陳麗等[21]以殼聚糖、阿拉伯膠和淀粉為輔料制備蘆丁殼聚糖緩釋片，以正交設(shè)計(jì)法進(jìn)行處方篩選，用釋放度實(shí)驗(yàn)考察蘆丁殼聚糖緩釋片不同釋放時(shí)間的溶出參數(shù)，發(fā)現(xiàn)殼聚糖緩釋效果良好，可作為蘆丁緩釋片的緩釋輔料，該片劑處方設(shè)計(jì)合理，制備工藝簡(jiǎn)單易行。

M.EFENTAKIS等[22]研究了可溶性樹(shù)脂或乙基纖維素對(duì)殼聚糖乳酸混合緩釋片尺寸變化、凝膠進(jìn)化、脹大和溶劑浸蝕性的影響。研究結(jié)果表明，可溶性樹(shù)脂比乙基纖維素更有利于提高殼聚糖乳酸混合緩釋片的尺寸變化、凝膠進(jìn)化、脹大和溶劑浸蝕性，該研究有利于制備具有持續(xù)釋放效果的緩沖聚合物復(fù)合體系。

1.4 殼聚糖緩釋微囊的研究

殼聚糖緩釋微囊方面的研究也同樣令人矚目，如錢穎[23]采用殼聚糖-海藻酸鈉包埋體系和自主研發(fā)的離心篩制粒機(jī)制備茶色素一殼聚糖緩釋微囊，并測(cè)定了緩釋微囊的載藥量、包封率和累積釋放度，制備的茶色素一殼聚糖緩釋微囊的球形度及光潔度良好，載藥量和包封率分別為20.2%～27.1%和39.7%～54.4%，在pH6.8模擬腸液的條件下經(jīng)24h達(dá)到99.7%釋放；而在pH 1.0模擬胃液的的條件下釋放度小于10%，具有非常優(yōu)越的定位釋放特性，緩釋微囊在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)具有一定的調(diào)脂作用，符合臨床要求。

顧杰波等[24]采用凝聚法以自制離心篩制粒機(jī)制備了谷維素-殼聚糖緩釋微囊，并考察了產(chǎn)品的載藥量和包封率，實(shí)驗(yàn)制備的谷維素-殼聚糖緩釋微囊載藥量為47.68%，包封率為76.45%，微囊大小均勻、光潔度與成形度好，谷維素-殼聚糖緩釋微囊具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。

研究已經(jīng)證實(shí)，納米膠囊具有一些獨(dú)特的性質(zhì)，例如在最早應(yīng)用的醫(yī)藥領(lǐng)域，納米膠囊就具有良好的靶向性和緩釋作用、提高藥物生物利用率、降低毒副作用等，為尋找和開(kāi)發(fā)新藥物劑型提供了強(qiáng)大，有力的技術(shù)支持[25]。目前納米膠囊的各種研究成果層出不窮，逐漸成為了一項(xiàng)引人注目的高新技術(shù)，其應(yīng)用也已迅速擴(kuò)大到醫(yī)藥、食品、化妝品、農(nóng)藥、石油產(chǎn)品等眾多領(lǐng)域。

呂翠翠[26]等人利用羥丙基-β-環(huán)糊精內(nèi)疏水外親水的空腔結(jié)構(gòu)對(duì)東方琥珀玫瑰香精進(jìn)行包合，得到了平均粒徑為72.8nm的不規(guī)則圓形納米膠囊。但該方法的應(yīng)用對(duì)象存在一定的局限性，受到包埋物質(zhì)的分子大小和極性影響，并非所有物質(zhì)都能與之絡(luò)合，分子空腔的大小也限制了香精的載量。

陳巖等[27]在乳液體系下采用兩步原位聚合法，以尿素和甲醛為壁材，檀香香精為芯材，制備了納米香精膠囊，并研究了固含量、壁芯比、乳化香精粒徑對(duì)納米膠囊粒徑的影響。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)體系固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1%，壁芯比為（2～5）∶1，乳化香精粒徑為50～200nm時(shí)可制得粒徑分布均勻的納米粒徑微膠囊。

Lu J等[28]以正硅酸乙酯和殼聚糖作為納米包囊壁材，采用溶膠凝膠法制備了二氧化硅－殼聚糖溶膠，將香精包囊在納米硅基氧化物和殼聚糖形成的三維結(jié)構(gòu)載體內(nèi)。其操作步驟是:將一定配比的香精、表面活性劑、乙醇混合均勻并乳化10～30min，向該乳化香精中加入適當(dāng)配比的正硅酸乙酯和鹽酸溶液，快速攪拌反應(yīng)1.5～3h，得到硅溶膠體系，最后加入相應(yīng)配比的殼聚糖水溶液，快速攪拌反應(yīng)0.5～2h，得到納米香精，平均粒徑約50～200nm，緩釋性、熱穩(wěn)定性良好。該方法工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備條件要求不高，但由于所用原料的關(guān)系，制得的納米香精應(yīng)用范圍也有一定局限性，一般用于日化領(lǐng)域而不能用于食品中。

1.5 殼聚糖緩釋膜的研究

季娟娟[29]以24h溶脹度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，設(shè)計(jì)單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)，確定出制備殼聚糖緩釋膜的最佳參數(shù)組合，用其制備殼聚糖緩釋膜，并將牛血清白蛋白（BSA）作為蛋白質(zhì)藥物模型包入其中，用考馬斯亮藍(lán)法檢測(cè)膜在第1、2、4、6、8天的釋放率，發(fā)現(xiàn)殼聚糖緩釋膜具有良好的緩釋能力。采用溶菌酶對(duì)殼聚糖緩釋膜進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)證明，該膜具有良好的可降解性；通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)，確定該材料具有良好的生物相容性。

陳紅葉[30]通過(guò)調(diào)變各種反應(yīng)條件及加入甘油、正庚烷、檸檬酸三正丁酯、聚乙烯醇和戊二醛等共混改性輔料來(lái)改善殼聚糖緩釋膜的性能，發(fā)現(xiàn)戊二醛加入量為0.22%時(shí)SDS每次溶出量大小適中，且基本保持一致，膜的緩釋效果最明顯；加入正庚烷或檸檬酸三正丁酯能有效地提高交聯(lián)膜的SDS單次溶出量；加入甘油能有效地提高膜的抗酸穩(wěn)定性；加入聚乙烯醇能有效改善膜的表面平滑性，殼聚糖緩釋膜包覆的洗衣球，綜合緩釋性能均比商業(yè)洗衣球的更好。

劉利萍等[31]在堿性介質(zhì)中，鹵代烷與殼聚糖分子中的氨基反應(yīng)得到烷基化殼聚糖，并測(cè)定其對(duì)模型藥物5-Fu的滲透性能，發(fā)現(xiàn)，取代反應(yīng)主要發(fā)生在殼聚糖分子的氨基上，在pH≤7.4的緩沖溶液中，烷基化殼聚糖膜對(duì)5-Fu的滲透系數(shù)的影響隨著烷基鏈長(zhǎng)的增長(zhǎng)而減小，烷基化殼聚糖對(duì)5-Fu的緩釋作用優(yōu)于殼聚糖。

Barbara Blanco-Fernandez等[32]采用乳化鑄造溶解過(guò)程制備殼聚糖膜，通過(guò)對(duì)5種維生素E的緩釋和保護(hù)作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明，殼聚糖制備維生素E的緩釋膜具有良好的抗氧化和緩釋效果。

1.6 殼聚糖水凝膠緩釋體的研究

凝膠緩釋體，指藥物等被承載體與適宜基質(zhì)制成的具有凝膠特性的半固體或稠厚液體制劑[33]。水凝膠具有良好的親水性，充分膨脹后具有與機(jī)體組織相似的物理性質(zhì)，如柔軟、有彈性、與生物液之間的界面張力低等。另外，水凝膠還具有孔徑、機(jī)械強(qiáng)度和尺寸可調(diào)性等優(yōu)點(diǎn)，適于作為藥物控制釋放的載體形式。殼聚糖是一種天然高分子材料，具有生物活性、良好的生物相容性、可完全降解性及無(wú)毒性等優(yōu)點(diǎn)，是良好的藥物控制釋放載體材料。以殼聚糖為基材，通過(guò)物理方法或化學(xué)方法，可制備出pH敏感型、溫敏型、光敏型等多種形式不同性能的水凝膠[34]。因此殼聚糖水凝膠緩釋體系得到了廣泛的研究。

陳建澍,等[35]為了得到水溶性佳、毒性低的N－琥珀酰殼聚糖，改進(jìn)了其合成工藝，并將其共混海藻酸鈉制備出性能優(yōu)良的水凝膠。研究結(jié)果表明，在不使用吡啶的條件下，用丁二酸酐?；瘹ぞ厶?，可制得水溶性較高的N－琥珀酰殼聚糖。在底物質(zhì)量比為1∶2，50℃條件下反應(yīng)4h，產(chǎn)物水溶性最佳，達(dá)到9.70g/L，用合成的N－琥珀酰殼聚糖與海藻酸鈉共混，在相對(duì)分子質(zhì)量比為1∶3時(shí)，制得結(jié)構(gòu)優(yōu)良的水凝膠，其溶脹率和水蒸氣透過(guò)率分別達(dá)到557.9%和2954.6 g/（m2·d），且無(wú)皮膚刺激性，該水凝膠具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成一種優(yōu)良敷料的研究?jī)r(jià)值。

FWU-LONG MI等[36]采用聚電解質(zhì)絡(luò)合方法以酶水解殼聚糖為原材料制備殼聚糖-三聚磷酸鹽凝膠珠和殼聚糖多磷酸凝膠珠，并研究其對(duì)抗癌劑6-MP的緩釋效果，殼聚糖凝膠珠的脹大pH響應(yīng)性、藥物釋放特性和殼聚糖凝膠珠的形態(tài)取決于聚電解質(zhì)絡(luò)合機(jī)制和酶水解殼聚糖的相對(duì)分子質(zhì)量，殼聚糖凝膠珠的聚電解質(zhì)絡(luò)合機(jī)理是離子交聯(lián)，殼聚糖凝膠珠在pH值6.8時(shí)的似乎基于擴(kuò)散，可能按照Higuchi模型，而聚磷酸凝膠珠在pH值1.2時(shí)的藥物釋放模式，似乎是由于溶脹或基體浸蝕而產(chǎn)生的non-Fickian擴(kuò)散控制。研究結(jié)果表明，殼聚糖多磷酸凝膠珠在模擬腸道和胃液中是一種比殼聚糖-三聚磷酸鹽凝膠珠更好的聚合物載體持續(xù)釋放抗癌藥物。

Sungwoo Kim等[37]研究了殼聚糖凝膠對(duì)骨形成蛋白的緩釋性能。研究結(jié)果表明，殼聚糖凝膠可以控制骨形成蛋白的釋放和鈣礦沉積效果，而且對(duì)不同類型的細(xì)胞影響的效果不同。

2 殼聚糖緩釋體系在醫(yī)藥系統(tǒng)的應(yīng)用

易兵鴻[38]采用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備5-氟脲嘧啶殼聚糖緩釋微球，用于胃癌治療研究。研究結(jié)果表明，5-氟脲嘧啶殼聚糖緩釋微球粒徑分布均勻，具有較好的藥物包封率及藥物緩釋性，用于胃癌腹腔化療可明顯抑制祼鼠腹腔種植胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，改善胃癌細(xì)胞腹腔種植祼鼠的預(yù)后。

劉朝陽(yáng)等[39]探討生物可降解氟尿嘧啶殼聚糖注射膠用于腫瘤內(nèi)局部給藥的抗腫瘤活性,為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)果表明，瘤內(nèi)注射氟尿嘧啶殼聚糖緩釋液組小鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢，瘤體明顯小于氟尿嘧啶腹腔注射給藥組，并呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。瘤內(nèi)應(yīng)用氟尿嘧啶殼聚糖緩釋劑的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于局部和全身單純氟尿嘧啶給藥，具有重要研發(fā)價(jià)值。

楊紅梅，等[40]采用隨機(jī)分組自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)，分別給予家兔口服阿司匹林殼聚糖緩釋片和阿司匹林腸溶片，研究阿司匹林殼聚糖緩釋片的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，阿司匹林殼聚糖緩釋片在家兔體內(nèi)有緩釋特征，可望為預(yù)防和治療血栓形成提供一個(gè)新的劑型。

秦帥[41]探索GICS-TA植入脈絡(luò)膜上腔防治外傷性aPVR的有效性，比較殼聚糖緩釋給藥系統(tǒng)植入脈絡(luò)膜上腔與玻璃體腔注射曲安奈德防治外傷性眼部增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的療效，結(jié)果顯示殼聚糖緩釋給藥系統(tǒng)（載藥曲安奈德）和玻璃體注射曲安奈德均能夠有效的預(yù)防aPVR的發(fā)生，并且殼聚糖緩釋給藥系統(tǒng)防治前部PVR的效果優(yōu)于玻璃體注射曲安奈德。

孟麗娜[42]以殼聚糖作為藥物載體，環(huán)丙沙星作為研究藥物，以羥乙基纖維素作為緩釋微球的輔料，應(yīng)用乳化交聯(lián)法制備環(huán)丙沙星殼聚糖緩釋微球，并對(duì)其粒徑、粒徑分布、載藥量、包封率、通針性、降解度、肺部滯留性、緩釋性、安全性等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)而評(píng)估其經(jīng)支氣管鏡介入給藥的可行性，以期達(dá)到環(huán)丙沙星肺部緩慢持續(xù)釋放，減少給藥次數(shù)，提高患者的依從性。

Hong-Ru Lin等[43]采用具有核殼結(jié)構(gòu)的普蘭尼克-殼聚糖納米膠束緩沖體系對(duì)美替卜拉格的承載和緩沖效果進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明，該膠束體系載藥率可達(dá)到83%，并具有良好的緩釋效果，可以顯著延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，降低用藥次數(shù)。

3 吸附-控釋復(fù)合體系的研究

李世成等[44]采用乳化交聯(lián)法成功地制備出形貌好、去除Cu2+能力強(qiáng)的殼聚糖/羥基磷灰石復(fù)合材料，用SEM對(duì)其形貌進(jìn)行了表征，并研究了其對(duì)水體中Cu2+的吸附行為，研究結(jié)果表明，復(fù)合材料為表面粗糙、粒徑為微米級(jí)的規(guī)則球形顆粒，并有類網(wǎng)球的結(jié)構(gòu)，復(fù)合材料在Cu2+溶液中180 min時(shí)達(dá)到吸附平衡，吸附能力明顯強(qiáng)于改性前的殼聚糖單體的吸附能力，吸附符合準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)方程和Freundlich等溫吸附模型。

何為媛等[45]采用批處理等溫吸附－解吸試驗(yàn)，研究了初始Cu2+濃度、殼聚糖用量、吸附時(shí)間、pH值和溫度等單因子對(duì)殼聚糖吸附Cu2+的影響，在此基礎(chǔ)上采用正交試驗(yàn)獲得最優(yōu)吸附條件為殼聚糖用量0.025g/L，溫度35℃，吸附時(shí)間60min初始Cu2+濃度為1000mg/L，得出最大吸附量為256mg/L；因子影響排序由大到小為：殼聚糖用量，溫度，初始Cu2+濃度，吸附時(shí)間，吸附銅后的殼聚糖，制作殼聚糖載銅滅藻劑（CCA），其Cu2+釋放動(dòng)力學(xué)特征可用Elovich方程、Langmuir方程和二級(jí)動(dòng)力學(xué)方程加以描述。

張正紅，等[46]針對(duì)鳥(niǎo)糞石結(jié)晶法回收沼液中氨氮和磷酸鹽時(shí)生成的晶體細(xì)小、不易與水分離等問(wèn)題，采用鳥(niǎo)糞石結(jié)晶法和改性殼聚糖絮凝劑相結(jié)合的工藝處理沼液，同步富集回收沼液中氮、磷及各種有機(jī)質(zhì)，研究了pH值、反應(yīng)物的物質(zhì)的量比、攪拌速度、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)沼液中氨氮、總磷和COD去除效果的影響，考察了改性殼聚糖絮凝劑的優(yōu)化反應(yīng)條件，并對(duì)富集物的成分做了較全面分析。

4 結(jié) 語(yǔ)

殼聚糖衍生物緩釋體系的研究是當(dāng)前相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，殼聚糖衍生物緩釋體系可分為殼聚糖衍生物緩釋微球、殼聚糖納米粒、殼聚糖緩釋片、殼聚糖緩釋微囊、殼聚糖緩釋膜和殼聚糖水凝膠緩釋體的研究等六部分。隨著新型殼聚糖衍生物緩釋體系制備及改性方法的研究開(kāi)發(fā)，殼聚糖衍生物緩釋體系的應(yīng)用也將會(huì)越來(lái)越廣泛。

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圖5 交聯(lián)劑的用量對(duì)丙烯酸乳液壓敏膠性能的影響Fig．5 The effect of crosslinking agent content on properties of acrylic emulsion pressure sensitive adhesive

3 結(jié)論

綜上所述，實(shí)驗(yàn)采用預(yù)乳化聚合工藝獲得乳液型丙烯酸壓敏膠適宜的反應(yīng)條件為：?jiǎn)误wBA/EHA的質(zhì)量比為45∶45，引發(fā)劑的用量為0.15%（wt）～0. 2%（wt），乳化劑的用量為0.8%（wt）～1.0%（wt），交聯(lián)劑的用量為 0.1%（wt）～0.3%（wt），反應(yīng)溫度為82～85℃。

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Research Progress in Chitosan Sustained Release System

JIN Zheng1,LIU Mei-hua1,LIU Zhen-mei2,ZHAO Dong-yu1,BAI Xu-duo1and ZHAO Kai1
（1.College of Chemistry and Materials Science,Heilongjiang University,Harbin 150080,China;2.Zhejiang University,Hangzhou 310058,China）

The latest research progress in chitosan sustained release system is introduced,including chitosan derivatives sustained release system, application of chitosan sustained release system in medicine system and adsorption-controlled release compound system.The research on chitosan derivatives sustained release system is introduced in detail,chitosan derivatives sustained release system is divided into six parts,such as chitosan derivatives sustained release microspheres,chitosan nanoparticles,chitosan sustained release tablet,chitosan sustained release microcapsules,chitosan sustained release membrane and chitosan sustained release hydrogel.The chitosan sustained release system has a extensive application prospect in the medicine system as a new technology.

Chitosan;sustained release;preparation;application

TQ325.4

A

1001-0017（2015）01-0065-07

2014-11-10 *基金項(xiàng)目：黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究面上項(xiàng)目（編號(hào)：12521408）。

金政（1971-），男，黑龍江哈爾濱人，教授，博士，主要研究方向?yàn)楦叻肿庸δ懿牧稀-mail：jinzhengdvd@163.com