黃 琪 (湖南省馬王堆醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)沙 410016)

卡馬西平是治療癲癇與外周神經(jīng)痛的一線藥物，亦可用于治療神經(jīng)原性尿崩癥、躁狂抑郁癥、心律失常等，臨床應(yīng)用廣泛。近年來，關(guān)于卡馬西平致不良反應(yīng)的報(bào)道屢見不鮮，以藥疹最為常見，其中不乏誤診病例［1-2］。本文通過檢索文獻(xiàn)，對(duì)55 例卡馬西平相關(guān)性藥疹進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在探討卡馬西平致藥疹的一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床鑒別診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，并查閱原文獻(xiàn)，對(duì)2000 年1 月—2013 年12 月國(guó)內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上有關(guān)卡馬西平致藥疹的個(gè)案病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道、臨床分析及綜述性文獻(xiàn)后，查閱到相關(guān)文獻(xiàn)49 篇，共計(jì)55 例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對(duì)55 例卡馬西平相關(guān)性藥疹患者，按年齡、性別、既往過敏史、原患疾病、給藥方法和劑量、皮疹出現(xiàn)的時(shí)間及特點(diǎn)、合并癥累及器官和(或)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段患者的年齡分布

55 例患者中，男性26 例(占47.27%)，女性29 例(占52.73%)，男女比例接近;在各年齡段均有分布，其中，年齡最小為5 歲，最大為82 歲，見表1［2-3］。

表1 不同年齡段卡馬西平相關(guān)性藥疹患者的年齡分布Tab 1 Distribution of gender on different age of carbamazepine-induced drug eruption patients

2.2 患者的原患疾病、過敏史

55 例患者的原發(fā)疾病包括癲癇26 例、精神疾病5 例、帶狀皰疹神經(jīng)痛4 例、三叉神經(jīng)痛及神經(jīng)性頭痛13 例、腦萎縮2 例、肌肉神經(jīng)病變5 例;既往有藥物過敏史者7 例(2 例對(duì)青霉素和(或)磺胺類藥過敏、4 例對(duì)卡馬西平過敏、1 例對(duì)氯丙嗪過敏)，注明無過敏者13 例，其余35 例不詳。

2.3 卡馬西平的劑型及用藥情況

55 例患者中，僅1 例為皮下埋置，其余均為口服制劑。卡馬西平起始劑量100 ～900 mg/d，其中，100 mg/d 者1 例，150 mg/d 者1 例，200 mg/d 者7 例，250 mg/d 者1 例，300 mg/d者32 例，400 mg/d 者3 例，600 mg/d 者9 例，900 mg/d 者1 例，1 例不詳;5 例在治療過程中增加了劑量。聯(lián)合用藥方面，46 例未提及;9 例提及聯(lián)合用藥的患者中，同時(shí)口服糖皮質(zhì)激素者3 例(分別為甲潑尼龍4 mg/d、潑尼松龍30 mg/d、地塞米松5 mg/d 各1 例)，合用依那普利1 例、丙戊酸鈉2 例、托吡酯片1 例、拉莫三嗪1 例、氯丙嗪1 例。

2.4 卡馬西平相關(guān)性藥疹出現(xiàn)的時(shí)間分布

53 例藥疹均發(fā)生于用藥過程中，最短為用藥后4 h(該患者7 年前曾出現(xiàn)過類似癥狀)，最長(zhǎng)為連續(xù)用藥2 個(gè)月后，見表2［4-5］。非重癥藥疹與重癥藥疹的潛伏期分布，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，Z值為1.952(P＞0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 卡馬西平相關(guān)性藥疹累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

55 例患者中，8 例為非重癥藥疹(占14.55%)，47 例為重癥藥疹(占85.45%);其中，重癥多形性紅斑16 例，大皰性表皮性松解癥22 例，剝脫性皮炎2 例，重癥過敏性皮炎8 例。38 例(占69.09%)重癥藥疹患者合并有其他系統(tǒng)損害，累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，見表3。

表2 卡馬西平相關(guān)性藥疹出現(xiàn)的時(shí)間分布Tab 2 Time distribution of carbamazepine-induced drug eruption

表3 卡馬西平相關(guān)性藥疹合并癥累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs and(or)systems involved in carbamazepineinduced drug eruption complications

2.6 卡馬西平相關(guān)性藥疹的治療與預(yù)后

55 例患者中，27 例在藥疹發(fā)生當(dāng)日停藥，13 例在藥疹發(fā)生后次日停藥，11 例在藥疹發(fā)生后第3 d 及以后停藥，4 例停藥時(shí)間不詳，最長(zhǎng)為藥疹發(fā)生后1 個(gè)月停藥［5］。首發(fā)癥狀為皮疹的病例較易鑒別，大多能及時(shí)停藥;首發(fā)癥狀為發(fā)熱、嗜睡、結(jié)膜充血等的病例早期不易鑒別，在出現(xiàn)明顯皮疹后才確診停藥，見表4。經(jīng)過糖皮質(zhì)激素(地塞米松、甲潑尼龍)、抗組胺(異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏、依匹斯汀等)、丙種球蛋白、酌情使用抗菌藥物及對(duì)癥支持治療，34 例在停藥初治后皮疹仍有進(jìn)展，最終50 例患者痊愈或好轉(zhuǎn)出院，1 例放棄治療，2 例轉(zhuǎn)院治療，2 例死亡，死亡原因?yàn)橹卸拘愿窝准岸嗥鞴俟δ芩ソ??；颊咂骄≡簳r(shí)間16.24 d;治愈或好轉(zhuǎn)患者中，24 h 內(nèi)停藥患者平均住院時(shí)間14.04 d，24 ～48 h 停藥患者平均住院時(shí)間16.38 d，＞48 h 停藥患者平均住院時(shí)間21.27 d。

表4 卡馬西平相關(guān)性藥疹不同首發(fā)癥狀患者的停藥時(shí)間分布Tab 4 Distribution of withdrawal time on different first symptom of carbamazepine-induced drug eruption patients

3 討論

3.1 卡馬西平相關(guān)性藥疹的發(fā)生機(jī)制

卡馬西平相關(guān)性藥疹的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，有研究結(jié)果顯示，史-約綜合征(Stevens-Johnson 綜合征)/中毒性表皮壞死松解癥和藥物超敏反應(yīng)綜合征是T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)性疾病，在卡馬西平超敏反應(yīng)的患者血液中也發(fā)現(xiàn)特異性激活增殖的T 細(xì)胞，故認(rèn)為卡馬西平相關(guān)性藥疹是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)［6］?？R西平導(dǎo)致的重癥藥疹受遺傳等多因素影響，與人類白細(xì)胞抗原存在關(guān)聯(lián)性［7］。

3.2 卡馬西平相關(guān)性藥疹與患者性別、年齡、原患疾病的關(guān)系

由表1 可見，卡馬西平相關(guān)性藥疹的發(fā)生率方面，男性與女性患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從年齡分布來看，各個(gè)年齡組均有發(fā)生，且比例接近、分布比較均勻。周玨倩等［8］的研究結(jié)果顯示，患者的性別、年齡、癲癇等原發(fā)疾病情況、既往過敏史等，與卡馬西平致藥疹的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，但并未說明是否與卡馬西平相關(guān)性藥疹的發(fā)生率有關(guān)。陳澤蓮等［9］的研究結(jié)果顯示，兒童因其自身免疫功能低下、各器官和(或)系統(tǒng)發(fā)育還不成熟等，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，提示兒童需慎用卡馬西平。55例卡馬西平相關(guān)性藥疹患者中，原發(fā)疾病以癲癇居多，占49.09%，可能與卡馬西平為癲癇一線用藥、使用頻率高有關(guān)。

3.3 卡馬西平相關(guān)性藥疹與既往過敏史關(guān)系

4 例有卡馬西平過敏史的患者中，1 例為非重癥藥疹，其他3 例均為重癥藥疹，且有1 例重癥藥疹患者死亡，說明有卡馬西平過敏史者服藥后可再發(fā)。55 例患者中，63.64%的患者未注明是否有過敏史，說明醫(yī)護(hù)人員可能沒有充分重視患者過敏史。建議在臨床使用卡馬西平前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的過敏史，尤其是有卡馬西平過敏史者應(yīng)終身禁用。

3.4 卡馬西平相關(guān)性藥疹與藥物劑型、給藥方案的關(guān)系

卡馬西平的常用劑型為口服制劑，口服劑型導(dǎo)致藥疹的報(bào)道多見，僅1 例為皮下埋置，由于樣本量太少，無法確定藥疹發(fā)生率與劑型的關(guān)系。卡馬西平推薦起始劑量為200 ～400 mg/d，有10 例患者起始劑量超過400 mg/d，均為重癥藥疹，表明卡馬西平的起始劑量與藥疹的發(fā)生相關(guān)，起始劑量大易造成重癥藥疹［8］。臨床醫(yī)師應(yīng)注意給藥時(shí)應(yīng)從小劑量開始，緩慢加量。卡馬西平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的個(gè)體差異大，經(jīng)肝藥酶CYP3A4、CYP2C8 代謝，受到卡馬西平自身誘導(dǎo)或被其他酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)而產(chǎn)生藥物相互作用，聯(lián)合用藥的種類越多，不良反應(yīng)的發(fā)生率越高［9］。因此，卡馬西平應(yīng)盡可能單用，必需與其他藥物合用時(shí)，應(yīng)注意藥物的相互作用。值得注意的是，有3 例患者同時(shí)口服糖皮質(zhì)激素，說明小劑量糖皮質(zhì)激素并不能防止過敏反應(yīng)的發(fā)生，但治療時(shí)增大糖皮質(zhì)激素給藥劑量仍然有效。

3.5 卡馬西平相關(guān)性藥疹與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

卡馬西平相關(guān)性藥疹的潛伏期最短為4 小時(shí)，最長(zhǎng)為2 個(gè)月，非重癥藥疹與重癥藥疹潛伏期分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能說明潛伏期長(zhǎng)短對(duì)藥疹的嚴(yán)重程度有影響，但不排除非重癥藥疹案例數(shù)量較少對(duì)此結(jié)果的影響。78.19%的患者在服藥后2 周內(nèi)出現(xiàn)藥疹，醫(yī)師應(yīng)叮囑患者在服藥過程中觀察皮膚黏膜反應(yīng)，尤其是在開始用藥后的2 周內(nèi)，一旦出現(xiàn)皮膚黏膜異常，應(yīng)立即停藥并就診。50.91%的患者在不良反應(yīng)發(fā)生當(dāng)日未停藥，其原因可能是患者及醫(yī)護(hù)人員對(duì)卡馬西平不良反應(yīng)的認(rèn)知不夠，尤其是重癥藥疹包括重癥多形性紅斑、大皰性表皮性松解癥、剝脫性皮炎等均可出現(xiàn)高熱、咽痛等起始癥狀，容易被誤診為上呼吸道感染而延誤治療。提示服用卡馬西平期間，對(duì)突然發(fā)熱的患者應(yīng)尤為注意。61.82%的患者在停藥后，皮疹仍有繼續(xù)加重的趨勢(shì)，可能與卡馬西平半衰期長(zhǎng)、存在肝腸循環(huán)，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)［10］。但24 h內(nèi)停藥患者的平均住院時(shí)間，明顯短于48 h 以后停藥的患者，說明早期停藥可以縮短治療療程，促進(jìn)皮疹痊愈［11］。

3.6 卡馬西平相關(guān)性藥疹的主要臨床表現(xiàn)與原因

14.55%的患者為非重癥藥疹，主要表現(xiàn)為黏膜水腫及皮膚水泡樣丘疹，受損面積較小，未融合成片，可伴有發(fā)熱。85.45%的患者為重癥藥疹，主要表現(xiàn)為重癥多形性紅斑、剝脫性皮炎、重癥過敏性皮炎、大皰性表皮性松解癥;其中，大皰表皮松解型為最嚴(yán)重的類型，重癥多形性紅斑未得到控制可向大皰表皮松解型發(fā)展;合并癥以發(fā)熱、肝腎損害最多見，未發(fā)現(xiàn)有急性過敏性休克表現(xiàn)，存在一定時(shí)間的潛伏期，考慮為機(jī)體對(duì)藥物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)、抗原抗體反應(yīng)、類過敏反應(yīng)。

綜上所述，臨床醫(yī)師使用卡馬西平前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，有卡馬西平過敏史者禁忌使用，過敏體質(zhì)者慎用。在使用卡馬西平的過程中，應(yīng)對(duì)卡馬西平的不良反應(yīng)有充分的了解，以便在出現(xiàn)可疑的不良反應(yīng)時(shí)，能及時(shí)辨別、及時(shí)停藥、及時(shí)治療。對(duì)于已發(fā)生系統(tǒng)損害的患者，更應(yīng)積極治療，著重維持其器官功能，以改善預(yù)后。

［1］ 李燕，趙生芳，段金菊，等.128 例口服卡馬西平導(dǎo)致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志:電子版，2012，8(3):295-297.

［2］ 王溪濤，班錦想，王喜彬，等. 卡馬西平致重癥多形紅斑型藥疹1 例［J］.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2008，24(5):395.

［3］ 張海霞，計(jì)成.卡馬西平致重癥多形紅斑型藥疹1 例［J］. 藥學(xué)與臨床研究，2012，20(2):165.

［4］ 趙津京，王凱.卡馬西平致龜頭重癥糜爛型藥疹二例［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2010，4(6):896-897.

［5］ 呂新兵，徐慶麗. 卡馬西平致重癥藥疹合并中毒性肝炎1 例［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2004，33(2):191.

［6］ 朱旭，何曉靜，肇麗梅.卡馬西平嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47(18):1462-1464.

［7］ 王倩，周玨倩，周列民，等.中國(guó)大陸漢族人卡馬西平過敏性藥疹與HLA-B*1502 的關(guān)聯(lián)性分析［J］. 中山大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2010，31(6):828-832.

［8］ 周玨倩，潘軍利，陳樹達(dá)，等.卡馬西平重癥藥疹危險(xiǎn)因素的臨床分析［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10(3):158-162.

［9］ 陳澤蓮，吳逢波，唐堯，等.卡馬西平不良反應(yīng)的臨床特征及相關(guān)因素分析［J］.中國(guó)藥房，2007，18(11):864-866.

［10］ 唐哲，文愛東，吳寅，等. HPLC 法測(cè)定人唾液中卡馬西平濃度及其藥代動(dòng)力學(xué)［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24(20):1899-1901.

［11］ 曹育春，陳嵐，李慎秋，等.卡馬西平引起藥疹的特征分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26(12):1512-1514.