成向榮， 王 偉， 施用暉， 樂國偉*

（1.江南大學 食品學院，江蘇 無錫 214122；2.食品科學與技術國家重點實驗室 江南大學，江蘇 無錫 214122）

甘露寡糖中間體的微波輔助合成

成向榮1，2， 王 偉1， 施用暉1，2， 樂國偉*1，2

（1.江南大學 食品學院，江蘇 無錫 214122；2.食品科學與技術國家重點實驗室 江南大學，江蘇 無錫 214122）

對3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖、1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖、4，6-O-苯亞甲基-1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖這3種重要的甘露寡糖中間體合成方法進行改進。同時首次通過微波輔助的方法合成了這3種產(chǎn)物，并在單因素實驗的基礎上，采用正交實驗優(yōu)化最佳合成工藝。結果表明微波輔助條件下，這3種物質(zhì)的最佳合成工藝分別為：微波功率600 W、反應時間3.5 h、反應溫度35℃、硼氫化鈉質(zhì)量2.5 g；微波功率600 W、反應時間30 min、反應溫度30℃、甲醇鈉質(zhì)量0.4 g；微波功率800 W、反應時間1.5 h、反應溫度35℃、對甲基苯磺酸質(zhì)量0.2 g。優(yōu)化后的產(chǎn)率分別為80.3%、98.3%、91.9%。

甘露寡糖；中間體；微波輔助

目前，甘露糖不僅僅作為甜味劑應用于食品工業(yè)，也已經(jīng)用于醫(yī)藥、生物領域，在對糖尿病、便秘及高膽固醇等的輔助治療中顯現(xiàn)出良好的功效[1]。其聚合物形式甘露聚糖具有免疫活性，能夠刺激機體免疫應答，促進生長，調(diào)節(jié)動物腸胃微生物生態(tài)系統(tǒng)，治療肥胖癥，吸附霉菌毒素，抑制病毒、細菌等微生物的黏附作用[2-3]；甘露糖蛋白在細胞識別、HIV感染、病體惡化等方面起著很重要的作用[4-6]。德國的Lindhorst等人合成的三價、四價甘露糖簇分子，通過ELISA實驗發(fā)現(xiàn)其對大腸桿菌具有十分有效的黏附作用，從而抑制了其與宿主細胞的結合[7-8]。

近年來，微波輻射技術在有機合成領域中的應用日趨廣泛，理論上來說，常規(guī)加熱的有機反應都可使用微波加速[9]。微波輻射最突出的特點便是大幅度加快反應速率，同時提高收率[10]。常規(guī)傳統(tǒng)方法需要十幾個小時完成的反應，在微波條件下有的只需要數(shù)分鐘甚至數(shù)秒鐘就可以完成，往往收率也較高；微波作為一種新型反應條件，可以減少常規(guī)方法中的有毒、有害催化劑或者試劑的使用，因此也具備了綠色環(huán)保的特點；此外，微波能夠產(chǎn)生微波等離子體，而其中常存在一般熱力學方法中不可能得到的高能態(tài)離子、原子和分子，正是因為這些微波等離子體的存在，一些熱力學上不能發(fā)生或者很難發(fā)生的反應在微波條件下也可以進行[11-12]。

作者就3，4，6-三-O-乙?；?1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖、1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖、4，6-O-苯亞甲基-1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖這3種重要的甘露寡糖中間體的合成方法進行了較為詳實的研究，它們均為重要的糖苷化試劑，它們的合成為低聚甘露糖、甘露糖蛋白的后續(xù)合成做了良好的鋪墊。針對各反應的特點，對它們常用的合成方法進行了改進，并首次通過微波輔助法合成了上述3種產(chǎn)物，并在單因素實驗基礎上，通過正交實驗得到了最佳合成工藝。合成路線如圖1所示。

圖1 反應路線路Fig.1 Synthetic route

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

XH-200A型微波固液相合成儀：北京祥鵠公司產(chǎn)品；R-205旋轉蒸發(fā)儀：無錫申科公司產(chǎn)品；UPLC-TQD型超高效液相色譜串聯(lián)四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀：美國waters公司產(chǎn)品；Bruker ARx-400型核核磁共振儀儀：TMS內(nèi)標：瑞士Bruker公司產(chǎn)品；GF254硅膠層析板：青島海洋化工廠產(chǎn)品；200-300目柱層析用硅膠：青島海洋化工廠產(chǎn)品。

1.2 傳統(tǒng)方法合成

1.2.1 3，4，6-三-O-乙?；?1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖（3）的合成取D-甘露糖（1）10 g，于冰水浴中加到25 mL乙酸酐、11 mL體積分數(shù)13%溴化氫乙酸溶液攪拌，溶解后用滴液漏斗滴加64 mL體積分數(shù)13%溴化氫乙酸溶液，滴加完畢后室溫避光反應10 h，柱純化得產(chǎn)物（2）。取1.5 g產(chǎn)物（2）加入30 mL乙腈、2.5 g硼氫化鈉，室溫下攪拌12 h，TLC（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）顯示反應完成。用氯仿稀釋，純水清洗3次，無水Na2SO4干燥過夜，過濾并真空濃縮，用甲醇重結晶得白色粉末狀固體（3）。

1.2.2 1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖（4）的合成取上述產(chǎn)物（3）3.34 g，溶解于50 mL新蒸甲醇，加入甲醇鈉0.4 g，室溫攪拌4 h，TLC（石油醚∶乙酸乙酯= 1∶1）顯示反應完成，用洗脫劑（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）進行柱純化得產(chǎn)物（4）。

1.2.3 4，6-O-苯亞甲基-1，2-O-亞乙基-β-D-甘露糖（5）的合成50 mL無水DMF中依次加入2.06 g（4），5.0 mL原甲酸三乙酯，3.0 mL干燥的苯甲醛，200 mg對甲基苯磺酸及3 g 4A分子篩，80℃攪拌過夜。TLC（v（石油醚）∶v（乙酸乙酯）=2∶1）顯示反應完成，加人碳酸氫鈉3 g，繼續(xù)攪拌3 h后加入二氯甲烷100 mL充分震蕩后水洗，無水Na2SO4干燥過夜，濃縮后趁熱加入體積比1∶1的乙酸乙酯、石油醚混合溶液20 mL溶解，冷卻得白色晶體（5）。

1.3 新型微波輔助合成

1.3.1 產(chǎn)物（3）的微波輔助合成原料配比、反應步驟同1.2.1。微波功率設定為600 W攪拌，溫度設定35℃，反應3 h。

1.3.2 產(chǎn)物（4）的微波輔助合成原料配比、反應步驟同1.2.2。微波功率設定為550 W攪拌，溫度設定30℃，反應30 min。

1.3.3 產(chǎn)物（5）的微波輔助合成原料配比、反應步驟同1.2.3。微波功率設定為700 W攪拌，溫度設定40℃，反應1.5 h。

1.4 微波輔助法單因素實驗

1.4.1 產(chǎn)物（3）的單因素實驗選取微波功率分別為400、500、600、700、800 W，反應時間分別為2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 h，反應溫度分別為25、30、35、40、45℃，硼氫化鈉質(zhì)量數(shù)分別為1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 g，固定各因素水平分別為600 W、3 h、35℃、2.5 g，考察其余3個因素的不同水平對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.4.2 產(chǎn)物（4）的單因素實驗選取微波功率分別為450、500、550、600、650 W，反應時間分別為10、20、30、40、50 min，反應溫度分別為20、25、30、35、40℃，甲醇鈉質(zhì)量數(shù)分別0.2、0.4、0.4、0.6、0.8 g，固定各因素水平分別為550 W、30 min、30℃、0.4 g，考察其余3個因素的不同水平對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.4.3 產(chǎn)物（5）的單因素實驗選取微波功率分別為500、600、700、800、900 W，反應時間分別為0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 h，反應溫度分別為30、35、40、45、50℃，對甲基苯磺酸質(zhì)量數(shù)分別為0.10、0.15、0.20、0.25、0.30 g，固定各因素水平分別為700 W、1.5 h、40℃、0.20 g，考察其余三個因素的不同水平對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

1.5 正交實驗

在單因素實驗的基礎上，采用4因素3水平的正交設計實驗表L9（34）。由于產(chǎn)物（4）的單因素實驗中產(chǎn)率已經(jīng)達到98.0%，且反應時間也只需0.5 h，所以未對其進行正交設計實驗，采用單因素較優(yōu)條件進行驗證實驗。產(chǎn)物（3）、（5）的正交設計實驗見表1、表2。

表1 產(chǎn)物（3）實驗因素水平表Table 1 Factors and levels of orthogonal test of product（3）

表2 產(chǎn)物（5）實驗因素水平表Table 2 Factors and levels of orthogonal test of product（5）

2 結果與討論

2.1 傳統(tǒng)合成方法改進

1.2.1 中，國內(nèi)外文獻報道中，產(chǎn)物（3）的合成方法較少，經(jīng)典的方法是由Betaneli[13]采用硼氫化鈉作為還原劑的合成方法。此合成方法最后通過柱層析得到樣品，產(chǎn)率80%左右。通過多次嘗試用甲醇結晶法得到白色固體，減少了柱純化的步驟，且產(chǎn)率也達到了75%以上。

1.2.2 中，產(chǎn)物（4）的合成，在乙?；倪x擇性脫保護條件中，一般采用堿條件下醇解，常用堿性物質(zhì)包括碳酸鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等，但是不同產(chǎn)物上的乙酰基脫保護選用的堿性物質(zhì)對反應的影響較大。在采用甲醇鈉/甲醇體系進行反應的文獻[14]中，并未研究pH值對醇解反應的影響，通過單因素實驗，得出pH值為8.0-9.0是醇解的最佳pH值，產(chǎn)率94.1%。

1.2.3 中，產(chǎn)物（5）的合成，目前報道的合成方法只有兩種[15]，由于反應是可逆反應，所以控制條件使得反應向正反應進行是關鍵。改進之處除了加入原甲酸三乙酯外還加入了剛剛活化的分子篩，及時除去反應生成的水，同時提高反應溫度至80℃，產(chǎn)率85.6%，與參考文獻[15]80.5%的產(chǎn)率相比提高5.1%。

2.2 產(chǎn)物（3）單因素實驗結果

2.2.1 微波功率對產(chǎn)率的影響由圖2可知，提高功率，產(chǎn)率增加，當增加到600 W時，微波功率對產(chǎn)率基本沒影響，功率過大產(chǎn)率反而下降，但是下降并不明顯。正交實驗選取微波功率600、700、800 W 3個水平。

圖2 微波功率對產(chǎn)率的影響Fig.2 Effect of microwave power on the yield

2.2.2 反應時間對產(chǎn)率的影響由圖3可知，隨著反應時間的增加，產(chǎn)率提高，3 h達到最高產(chǎn)率，進一步增加反應時間產(chǎn)率有所下降，但是下降并不明顯。正交實驗選取反應時間3.0、3.5、4.0 h 3個水平。

圖3 反應時間對產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of reaction time on the yield

2.2.3 反應溫度對產(chǎn)率的影響由圖4可知，升高反應溫度，產(chǎn)率增加，當溫度增加至35℃時，反應溫度對產(chǎn)率基本沒影響，溫度過高產(chǎn)率明顯下降。原因可能在于高溫導致溶劑揮發(fā)明顯，造成整個體系溫度偏高，副產(chǎn)物增多，且高溫造成了部分反應物和生成物的分解及碳化，導致產(chǎn)率下降。正交實驗選取反應溫度30、35、40℃3個水平。

圖4 反應溫度對產(chǎn)率的影響Fig.4 Effect of reaction temperature on the yield

2.2.4 硼氫化鈉質(zhì)量對產(chǎn)率的影響由圖5可知，增加硼氫化鈉質(zhì)量，產(chǎn)率增加，當增加至2.5 g時，對產(chǎn)率基本沒影響。因此為了獲得更高的產(chǎn)率，在此反應中可以增加硼氫化鈉的添加量，而后續(xù)的處理只需要加水就可以容易地除去硼氫化鈉。正交實驗選取硼氫化鈉質(zhì)量為2.0、2.5、3.0 g共3個水平。

圖5 硼氫化鈉質(zhì)量對產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of mass number on the yield

2.3 產(chǎn)物（4）單因素實驗結果

2.3.1 微波功率對產(chǎn)率的影響由圖6可知，提高功率，產(chǎn)率增加，當增加到600 W時，微波功率對產(chǎn)率基本沒影響，功率過大產(chǎn)率反而有所下降，但是下降并不明顯。

圖6 微波功率對產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of microwave power on the yield

2.3.2 反應時間對產(chǎn)率的影響由圖7可知，增加反應時間，產(chǎn)率提高，30 min達到最高產(chǎn)率，反應時間過長產(chǎn)率反而有所下降，但是下降并不明顯。

圖7 反應時間對產(chǎn)率的影響Fig.7 Effect of reaction time on the yield

2.3.3 反應溫度對產(chǎn)率的影響由圖8可知，隨著反應溫度的升高，產(chǎn)率增加，當溫度增加至30℃時，反應溫度對產(chǎn)率基本沒影響，溫度過高產(chǎn)率反而降低，但是下降并不明顯。

圖8 反應溫度對產(chǎn)率的影響Fig.8 Effect of reaction temperature on the yield

2.3.4 甲醇鈉質(zhì)量對產(chǎn)率的影響由圖9可知，增加甲醇鈉，產(chǎn)率增加，當增加至0.4 g時，產(chǎn)率達到最大值，量過多產(chǎn)率反而降低。原因可能在于甲醇鈉的量調(diào)節(jié)體系pH值，pH值過大會影響乙?；拿摮抑鳟a(chǎn)物也會發(fā)生改變，質(zhì)譜證實主產(chǎn)物相對分子質(zhì)量比正確的相對分子質(zhì)量多了16，這導致了反應產(chǎn)率下降明顯

2.4 產(chǎn)物（5）單因素實驗結果

2.4.1 微波功率對產(chǎn)率的影響由圖10可知，提高功率，產(chǎn)率增加，當增加到700 W時，微波功率對結果基本沒影響，功率過大產(chǎn)率反而下降。原因可能在于功率過大導致反應試劑部分揮發(fā)，且會造成物質(zhì)碳化影響產(chǎn)量。正交實驗選取微波功率600、700、800 W 3個水平。

圖9 甲醇鈉質(zhì)量對產(chǎn)率的影響Fig.9 Effect of mass number on the yield

圖10 微波功率對產(chǎn)率的影響Fig.10 Effect of microwave power on the yield

2.4.2 反應時間對產(chǎn)率的影響由圖11可知，隨著反應時間的增加，產(chǎn)率提高，1.5 h達到最高產(chǎn)率，反應時間過長產(chǎn)率反而有所下降，且下降較為明顯。原因可能在于反應時間過長，體系內(nèi)溫度過高，導致副產(chǎn)物增多，且時間過長會引發(fā)更多的副反應發(fā)生。正交實驗選取反應時間1.0、1.5、2.0 h 3個水平。

圖11 反應時間對產(chǎn)率的影響Fig.11 Effect of reaction time on the yield

2.4.3 反應溫度對產(chǎn)率的影響由圖12可知，升高反應溫度，產(chǎn)率增加，當溫度增加至40℃時，反應溫度對產(chǎn)率基本沒影響，溫度過高產(chǎn)率反而降低且下降明顯，原因可能在于隨著溫度的升高，溶劑揮發(fā)明顯，造成整個體系溫度偏高，副產(chǎn)物增多，且高溫造成了部分反應物和生成物的分解及碳化，導致產(chǎn)率下降。正交實驗選取反應溫度35、40、45℃3個水平。

2.4.4 對甲基苯磺酸質(zhì)量對產(chǎn)率的影響由圖13可知，增加對甲苯磺酸質(zhì)量數(shù)，產(chǎn)率增加，當增加至200 mg時，產(chǎn)率達到最大值，量過多產(chǎn)率反而降低。原因可能在于對甲苯磺酸在反應中不但起到催化作用，同時還調(diào)節(jié)體系pH值，隨著量的增多易發(fā)生催化劑中毒，且pH值過小導致反應產(chǎn)率降低。正交實驗選取對甲苯磺酸質(zhì)量數(shù)150、200、250 mg 3個水平。

圖12 反應溫度對產(chǎn)率的影響Fig.12 Effect of reaction temperature on the yield

圖13 甲基苯磺酸質(zhì)量對產(chǎn)率的影響Fig.13 Effect of mass number on the yield

2.5 正交實驗

產(chǎn)物（4）采用單因素實驗中的較優(yōu)條件：微波功率600 W、反應時間30 min、反應溫度30℃、甲醇鈉0.4 g，進行多次驗證實驗后得產(chǎn)率平均為98.3%。

根據(jù)單因素實驗結果，產(chǎn)物（3）按表1所示的因素水平進行正交實驗，結果見表3，通過因素分析及考察指標之間關系的分析，可知產(chǎn)物（3）4個因素對產(chǎn)率影響次序分別為C＞A＞D＞B，即反應溫度＞反應功率＞硼氫化鈉質(zhì)量＞反應時間。合成產(chǎn)率最高的組合為A1B2C2D2，即微波功率600 W、反應時間3.5 h、反應溫度35℃、硼氫化鈉質(zhì)量2.5 g。此組合未在正交9組實驗中出現(xiàn)，驗證此條件下合成產(chǎn)率平均值為80.3%。

從表4的方差分析可以得出，微波功率、反應溫度對產(chǎn)率影響極為顯著（p＜0.01），反應時間、硼氫化鈉質(zhì)量數(shù)對產(chǎn)率影響不顯著。

表3 產(chǎn)物（3）正交實驗結果Table 3 Orthogonal test and results of product（3）

表4 產(chǎn)物（3）方差分析結果Table 4 Orthogonal test analysis of variance table of product（3）

根據(jù)單因素實驗結果，產(chǎn)物（5）按表2所示的因素水平進行正交實驗，結果見表5，通過因素分析及考察指標之間關系的分析，可知產(chǎn)物（5）4個因素對產(chǎn)率影響次序分別為D＞B＞C＞A，即對甲基苯磺酸質(zhì)量＞反應時間＞反應溫度＞反應功率。合成產(chǎn)率最高的組合為A3B1C1D2，即微波功率800 W、反應時間1.5 h、反應溫度35℃、對甲基苯磺酸質(zhì)量數(shù)0.2 g。此組合未在正交9組實驗中出現(xiàn)，驗證此條件下合成產(chǎn)率平均值為91.9%。

從表6的方差分析可以得出，對甲基苯磺酸質(zhì)量、反應時間對產(chǎn)率影響極為顯著（p＜0.01），反應溫度、微波功率對產(chǎn)率影響不顯著。

表5 產(chǎn)物（5）正交實驗結果Table 5 Orthogonal test and results of product（5）

表6 產(chǎn)物（5）方差分析結果Table 6 Orthogonal test analysis of variance table of product（5）

3 結語

通過改變投料比例、反應物濃度、反應溫度、催化劑種類以及滴加速度等手段，對已有合成方法的工藝改進，所得產(chǎn)物產(chǎn)率均得到5%以上的提高，簡便了后續(xù)純化過程，為產(chǎn)物的大量合成進行了有效的探索。

首次將微波輔助技術應用于這3種重要的甘露糖衍生物合成中，減少了有毒試劑的使用，實驗發(fā)現(xiàn)3種產(chǎn)物的產(chǎn)率均得到提高，尤其減少了一些副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡便了柱純化過程，同時大幅減少了反應時間，3個產(chǎn)物的反應速度比傳統(tǒng)反應速度提高了 6、19、6倍，產(chǎn)率分別提高 5.3%、7.6%、11.4%。可見，與傳統(tǒng)方法相比，微波輔助法是一種綠色、高產(chǎn)、快速、簡便的合成方法。

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Microwave Assisted Synthesis of Mannose Oligosaccharide Intermediates

CHENG Xiangrong1，2， WANG Wei1， SHI Yonghui1，2， LE Guowei*1，2
（1.School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；2.State Key Laboratory of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

The existing synthetic methods of 3，4，6-tri-O-acetyl-1，2-O-ethylidene-β-D-mannopyranose，1，2-O-ethylidene-β-D-mannopyranose，4，6-O-benzylidene-1，2-O-ethylidene -β-D-mannopyranose were modified in this paper.And the same time they were synthesized by the microwave assisted method firstly，and the best results were got by orthogonal experiment based on single factor investigation.Their optimum technology of synthesis were 600 W，3.5 h，35℃，mass of sodium borohydride 2.5 g；600 W，30 min，30℃，mass of sodium methoxide 0.4 g；800 W，1.5 h，35℃，mass of p-methylbenzene sulfonic acid 0.2 g.Their optimized yield were 80.3%、98.3%、91.9%.

mannose oligosaccharide，intermediate，microwave assisted

O 629.11；R 914.5

A

1673—1689（2015）01—0021—07

2014-04-16

國家“十二五”科技支撐計劃項目（2012BAD33B05）；江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助項目。

成向榮（1985—），男，浙江永康人，醫(yī)學博士，副教授，主要從事食品營養(yǎng)功能與評價研究。E-mail：cxrjnu@163.com

*通信作者：樂國偉（1956—），男，浙江寧波人，農(nóng)學博士，教授，博士研究生導師，主要從事營養(yǎng)代謝與調(diào)控研究。

E-mail：lgw@jiangnan.edu.cn