苗治國 呂聰枝 趙高峰 劉繼民

（河南省鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

·研究報告·

腦脈通膠囊穩(wěn)定頸動脈易損斑塊的臨床研究*

苗治國 呂聰枝 趙高峰 劉繼民

（河南省鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

目的探討腦脈通膠囊穩(wěn)定頸動脈易損斑塊和在缺血性卒中二級預防中的作用。方法對100例存在頸動脈易損斑塊的缺血性卒中患者隨機分為對照組和治療組，對照組服用辛伐他汀片20 mg/次，每日1次，治療組在對照組基礎上給予腦脈通膠囊，觀察1年后中醫(yī)證候評分、頸動脈斑塊積分、易損斑塊和穩(wěn)定斑個數(shù)、缺血性卒中事件的發(fā)生率。結果治療組在中醫(yī)證候評分、頸動脈斑塊積分、易損斑塊和穩(wěn)定斑個數(shù)、缺血性卒中事件的發(fā)生率均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結論腦脈通膠囊能穩(wěn)定頸動脈易損斑塊，減少缺血性卒中事件的發(fā)生率。

腦脈通膠囊 頸動脈易損斑塊 卒中二級預防

頸動脈易損斑塊患者卒中發(fā)生率為無易損斑塊患者的5.596倍［1］，斑塊脫落是卒中發(fā)生的重要危險因素，對于易損斑塊藥物防治主要是調(diào)脂、降壓、抗炎、抑制血小板聚集等，但由于其形成和破損機制的復雜，必須深入研究和開發(fā)綜合預防和復合治療的方法和藥物。近年來，關于易損斑塊與痰濁血瘀的理論受到許多學者的重視，有研究證實活血通絡類中藥具有大劑量他汀類似的穩(wěn)定斑塊作用［2］。腦脈通膠囊是我院院內(nèi)制劑，具有活血通絡、化痰軟脈的作用，對屬于痰瘀阻絡的腦梗死患者，通過穩(wěn)定斑塊，能明顯改善腦缺血癥狀，預防卒中的發(fā)生。本研究將通過腦脈通膠囊對易損斑塊的干預，探討其穩(wěn)定斑塊及在缺血性卒中二級預防中的作用。

1 資料與方法

1 病例選擇 選取河南省鄭州市中醫(yī)院腦病科門診及住院患者100例。納入年齡40~80歲。符合痰瘀阻絡證的診斷標準［3-5］，主癥：頭暈，頭痛，面色晦暗、痰多而黏，紫暗，或舌邊尖有瘀點，脈弦滑或細澀；次癥：倦怠乏力、心悸胸悶、心煩易怒。符合2個主癥或1個主癥、2個次癥者即可診斷。經(jīng)彩超檢測屬于易損斑塊［6-7］。既往發(fā)生過腦梗死或者TIA；簽署知情同意書。 排除標準：年齡＜40歲，＞80歲；伴肝臟疾病者；伴惡性腫瘤、血液病、膠原病、嚴重的心、肺、腎臟系統(tǒng)疾??；對試驗藥物中任何之一成分過敏者。

1.2 臨床資料 100例患者按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各50例。治療組男性27例，女性23例；年齡（62.50±9.23）歲；病程（2.1±0.72）年。對照組男性26例，女性24例；年齡（64.7±10.24）歲；病程（2.2±0.71）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組給予辛伐他汀片（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，批號070510，每片20 mg）20 mg/次，每日1次，治療組在對照組基礎上給予本院院內(nèi)制劑腦脈通膠囊（組成：大黃、土鱉蟲、桃仁、水蛭、葶藶子、山楂、白術、赤芍、杏仁、人參、當歸、生地黃、黃芪，每粒0.3 g）每次2粒，每天3次。兩組治療時間均為1年。第6個月和1年各檢測1次血尿糞常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血脂、心電圖。

1.4 觀測指標 觀察患者一般指標（包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史、血壓、血尿糞常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血脂、心電圖等），治療前后痰瘀阻絡中醫(yī)證候評分，頸動脈斑塊積分，頸動脈易損斑塊和穩(wěn)定斑塊的個數(shù)。治療后缺血性卒中的發(fā)生率，兩組不良反應的發(fā)生率。

1.5 頸動脈斑塊積分 記錄斑塊厚度采用Crouse氏［8］方法，計算頸動脈斑塊積分，即不考慮各個斑塊的長度，而分別將同側頸總動脈、分叉、頸內(nèi)動脈各個孤立性動脈粥樣硬化斑塊的最大厚度相加，從而得到該例動脈斑塊積分。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以（±s）表示，滿足方差齊性和正態(tài)性的計量資料采用兩獨立樣本的t檢驗，不滿足則采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分變化 見表1。與治療前相比，兩組在治療后6個月及1年均能降低患者的中醫(yī)證候積分（P＜0.05）；兩組證候積分均有明顯差異（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同。

組別 治療后6個月 治療后1年治療組 9.43±3.13*△6.27±2.48*△對照組 16.76±5.90*15.37±5.82*n 治療前47 22.23±7.73 48 22.78±7.30

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊積分變化 見表2。與本組治療前相比，兩組在治療后6個月及1年均能降低患者的斑塊積分（P＜0.05）；兩組療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后頸動脈斑塊積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后頸動脈斑塊積分比較（分，±s）

組別 治療后6個月 治療后1年治療組 5.69±1.76*5.38±1.68*對照組 5.86±1.84*5.15±1.63*n 治療前47 6.37±2.25 48 6.25±2.12

2.3 兩組治療前后易損斑塊和穩(wěn)定斑塊的變化 見表3。與治療前相比，兩組在治療后6個月時易損斑塊的個數(shù)無明顯差異（P＞0.05）；兩組藥物在1年均能減少患者的易損斑塊個數(shù)（P＜0.05）；兩組療效差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組。兩組對穩(wěn)定斑塊均無明顯療效（P＞0.05）。

表3 兩組易損斑塊和穩(wěn)定斑塊的變化比較（個，±s）

表3 兩組易損斑塊和穩(wěn)定斑塊的變化比較（個，±s）

組別 時間 易損斑塊 穩(wěn)定斑塊治療組 治療前 2.34±0.75 1.74±0.58（n＝47） 治療后6個月 2.08±0.57 1.62±0.56治療后1年 1.86±0.63*△1.62±0.56對照組 治療前 2.27±0.71 1.68±0.54（n＝48） 治療后6個月 1.93±0.65 1.65±0.48治療后1年 1.63±0.44*1.67±0.44

2.4 兩組終點事件的發(fā)生情況 治療組50例患者中，1例因谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高改用血脂康口服降脂治療，1例服藥后大便次數(shù)增多不成形退出試驗，1例失訪，共有47例進入治療組，其中1例發(fā)生腦梗死，終點事件發(fā)生率為2.13%。對照組50例患者中，1例因谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高退出，1例失訪，共有48例完整病例。其中2例發(fā)生腦梗死，1例發(fā)生TIA，終點事件發(fā)生率為6.25%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組。

2.5 兩組不良事件的發(fā)生情況 治療組和對照組中各有1例因谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥1月后復查恢復正常，治療組1例因服藥后感大便次數(shù)增多不成形，退出試驗。兩組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

3 討 論

據(jù)國外資料，約1/3的缺血性腦血管病由頸動脈病變引起。最常見的頸動脈病變就是動脈粥樣硬化斑塊形成。斑塊形成可引起管腔狹窄，使相應供血腦區(qū)缺血；同時粥樣斑塊脫落可引起腦內(nèi)血管栓塞，兩者均可引發(fā)腦卒中。穩(wěn)定的頸動脈斑塊引起的輕中度狹窄是良性的，而易損斑塊不僅導致血管嚴重狹窄，也會因斑塊脫落造成不同程度的缺血性卒中。因此，與心血管易損斑塊一樣，近年來腦血管易損斑塊的研究成為卒中研究的熱點與前沿。易損斑塊定義為易導致血栓形成或能快速發(fā)展為罪犯病變的所有斑塊，具有以下組織病理學特征［9］：1）主要標準：（1）活動性炎癥（單核細胞/巨噬細胞或T淋巴細胞浸潤）；（2）大脂核（斑塊總體積的40%，薄纖維帽＜100 μm）；（3）內(nèi)皮脫落，表面血小板聚集；（4）斑塊裂隙，可以反映斑塊近期破裂；（5）嚴重狹窄，導致斑塊更易于受剪切應力損傷。2）次要標準：（1）表面鈣化結節(jié)；（2）斑塊呈亮黃色；（3）斑塊內(nèi)出血；（4）內(nèi)皮功能異常；（5）血管正性重構。存在至少1項主要標準者提示斑塊易損性高，其所致并發(fā)癥較高。頸動脈存在易損斑塊患者的卒中發(fā)生率是無易損斑塊人群的5.596倍［1］，國外研究也表明，易損斑塊是卒中發(fā)生的重要原因，相對于狹窄，易損斑塊更容易引發(fā)缺血性卒中，針對易損斑塊的治療更有利于預防卒中。

對于易損斑塊藥物防治主要是調(diào)脂、降壓、抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集等，但由于其形成和破損機制的復雜與因素眾多，必須深入研究和開發(fā)綜合預防和復合治療的方法和藥物。近年來，關于易損斑塊與痰濁血瘀的理論受到許多學者的重視，通心絡穩(wěn)定斑塊的研究在《美國生理學雜志》發(fā)表初步證實活血通絡中藥具有穩(wěn)定斑塊作用。

腦脈通膠囊為長期應用的院內(nèi)制劑，由大黃、土鱉蟲、桃仁、水蛭、葶藶子、山楂、白術、赤芍、杏仁、人參、當歸、生地黃、黃芪等組成，具有祛瘀化痰、軟脈通絡的作用，已有研究表明，山楂提取物能夠降低NF-κB和hs-CRP表達，發(fā)揮抗易損斑塊的形成作用［10］，大黃醇提物有改善斑塊內(nèi)部成分，穩(wěn)定斑塊的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，大黃或其提取物能顯著降低血清膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與斑塊面積、斑塊負重水平，以及TOLL樣受體2、TOLL樣受體4、NF-κB的表達，改善斑塊成分，有效減少易損斑塊破裂［11-12］。水蛭粉喂食可能通過降低apoE-/-小鼠的血脂及炎癥水平，進一步抑制動脈粥樣硬化斑塊中SMC增殖而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的功能。黃芪水醇提液、當歸水醇提液，當歸揮發(fā)油對膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇均具有升高作用，從而穩(wěn)定大鼠粥樣硬化的易損斑塊［13-14］。

中藥黃芪中的黃芪多糖可通過NF-κB誘導巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮和腫瘤壞死因子，黃芪多糖能通過增加腺三磷結合盒轉(zhuǎn)運體的表達，促進THP-1巨噬細胞源性泡沫細胞膽固醇的流出，減少易損斑塊形成［15-16］。本研究通過腦脈通膠囊聯(lián)合辛伐他汀口服，觀察到其能夠改善患者痰瘀阻絡患者的中醫(yī)證候積分，穩(wěn)定易損斑塊，降低缺血性卒中事件的發(fā)生，具體機制有待于進一步深入研究。

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The Clinical Research of Naomaitong Capsule in Stabilizing Vulnerable Atherosclerotic Plaque of Carotid Artery

MIAO Zhiguo，LV Congzhi，ZHAO Gaofeng，et al. Zhengzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Henan，Zhengzhou 450007，China

Objective：To discuss the function of Naomaitong Capsule in stabilizing vulnerable atherosclerotic plaque of carotid artery and secondary prevention of ischaemic stroke.Methods：100 patients were randomly divided in the control group and the treatment group.The control group took 20 mg of simvastatin tablet once per day.The treatment group took Naomaitong Capsule additionally.After 1 year，the following data was observed：TCM syndrome evaluation，calculus of carotid plaque，Vulnerable atherosclerotic plaque and the number of stable plaque，the incidence of ischaemic stroke.Results：the treatment group was better than the control group in TCM syndrome evaluation，calculus of carotid plaque，vulnerable atherosclerotic plaque and the number of stable plaque，the incidence of ischaemic stroke.Conclusion：Naomaitong Capsule can stabiliz vulnerable atherosclerotic plaque of carotid artery，reduce the incidence of ischaemic stroke.

NaomaitongCapsule；VulnerableAtheroscleroticplaqueofcarotidartery；Secondarypreventionofstroke

R543.5

B

1004-745X（2015）07-1139-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.004

2015-01-19）

河南省鄭州市博士創(chuàng)業(yè)基金［2013（62號）］