朱俊,周殷,陳云飛

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

·綜 述·

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)電針干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛研究進(jìn)展

朱俊,周殷,陳云飛

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)在機(jī)體內(nèi)有顯著的免疫調(diào)節(jié)的介導(dǎo)作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),GPCRs在電針干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎性疼痛效應(yīng)機(jī)制中起著重要作用,其中腎上腺素受體、5-羥色胺受體、腺苷受體、阿片肽受體、多巴胺受體和大麻素受體等諸多受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥局部都分別介導(dǎo)電針對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠炎性疼痛的影響。對(duì)電針促進(jìn)GPCRs表達(dá)增加的發(fā)生機(jī)制的探討是我們今后研究的方向。

針刺療法;電針;關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;炎性疼痛;G蛋白偶聯(lián)受體

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性、自身免疫性炎癥疾病,以外周小關(guān)節(jié)炎癥為特征,自身免疫紊亂是其主要發(fā)病機(jī)制[1]。在臨床研究中,患者多以關(guān)節(jié)腫痛為主訴,系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)[2],針刺可緩解炎性疼痛,減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù),減少晨僵時(shí)間,降低紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白表達(dá)水平。臨床研究顯示[3],電針可以顯著降低白介素1(interleukin-1, IL-1)、白 介 素 6(interleukin-6,IL-6),提 高 白 介 素4(interleukin-4,IL-4)、白介素10(interleukin-10, IL-10)在RA患者血清中和關(guān)節(jié)滑液中的表達(dá)水平,改善患者的免疫內(nèi)環(huán)境?；谂R床試驗(yàn)的有效性,運(yùn)用分子生物學(xué)理論闡述針灸對(duì) RA的免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制也越來(lái)越多。

Robert J. Lefkowitz 和Brian K. Kobilka因?yàn)樵?G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)領(lǐng)域做出的杰出貢獻(xiàn),而獲得了2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),GPCRs因此也再次受到了國(guó)內(nèi)外研究者們的高度重視[4]。GPCRs是機(jī)體內(nèi)的一類7次跨膜受體,通過(guò)參與細(xì)胞膜上不同途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,發(fā)揮特定的生物學(xué)效應(yīng),同時(shí)也參與和介導(dǎo)諸多疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,包括風(fēng)濕類疾病如 RA、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎等[5]。近年來(lái),在電針對(duì) RA的分子機(jī)制研究中,GPCRs介導(dǎo)的多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已經(jīng)廣泛參與其中。筆者現(xiàn)對(duì)GPCRs介導(dǎo)電針干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 G蛋白偶聯(lián)受體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1.1 G蛋白偶聯(lián)受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

GPCRs是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)超家族,GPCRs 主要包括視紫紅質(zhì)類、谷氨酸鹽亞家族、卷曲類受體、分泌素受體類和代謝型谷氨酸受體類。其中視紫紅質(zhì)類在人體接受光刺激、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)系統(tǒng)等方面均有重要的調(diào)節(jié)作用,它們主要接受神經(jīng)遞質(zhì)、代謝物及信號(hào)分子、肽類等配體的激活,產(chǎn)生如腎上腺素受體和膽堿能受體控制血壓等自主神經(jīng)功能,多巴胺受體、5-羥色胺(5-HT)受體控制行為與情緒以及免疫調(diào)節(jié)等多種生理學(xué)效應(yīng)[6]。

GPCRs出現(xiàn)多種多樣的可能組合方式,在細(xì)胞膜上和效應(yīng)蛋白特異性結(jié)合而產(chǎn)生不同的作用。GPCRs與配體結(jié)合后,G蛋白上的亞基與GTP結(jié)合,使結(jié)合的α、β、γ亞基分離,通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶 C或者離子通道等,進(jìn)一步激活第二信使腺苷、甘油二脂、三磷酸肌醇等,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化變化,進(jìn)而在免疫系統(tǒng)中參與和介導(dǎo)炎癥的反應(yīng)[7]。

1.2 G蛋白偶聯(lián)受體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫反應(yīng)中的介導(dǎo)作用

許多的GPCRs均參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫應(yīng)答的過(guò)程,主要是通過(guò)特異性的接受如細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞表面成分等配體的激活,活化細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路,產(chǎn)生特定的基因和蛋白質(zhì)表達(dá),實(shí)現(xiàn)其免疫效應(yīng)。如腺苷受體(A1R、A2AR、A2BR、A3R)是屬于視紫紅質(zhì)類GPCRs,其中 A2AR的缺失可以導(dǎo)致更加嚴(yán)重炎癥和組織損傷,說(shuō)明A2AR是抗炎的重要介導(dǎo)受體[8]。其他視紫紅質(zhì)類GPCRs,如腎上腺素受體、5-羥色胺受體、阿片肽受體、多巴胺受體和大麻素受體等均參與了炎癥的免疫抑制過(guò)程。

1.3 電針干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性疼痛機(jī)制的動(dòng)物模型選擇

關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型是電針干預(yù)RA炎性疼痛的載體,目前在實(shí)驗(yàn)中使用較多的是佐劑性關(guān)節(jié)炎模型和Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型。它們因?yàn)樵谂R床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)方面與RA更加近似,且在臨床表現(xiàn)、病理、免疫方面有許多相似之處,是目前電針干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究較為常用的RA 的動(dòng)物模型。

AA模型造模方法較簡(jiǎn)單,病理變化與RA類似,致炎后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、滑膜炎、滑膜纖維素沉著和關(guān)節(jié)囊腫脹為特征的炎癥,在電針干預(yù)RA炎性疼痛效應(yīng)方面較多涉及[9]。而其疾病模型具有自限性,且在免疫學(xué)方面與RA 存在一定的差異,與RA 多關(guān)節(jié)侵害、長(zhǎng)期慢性病變的特點(diǎn)不盡相同。CIA模型是運(yùn)用Ⅱ型膠原兩次誘導(dǎo)形成的慢性關(guān)節(jié)炎,其免疫功能變化包括體液免疫和細(xì)胞免疫,體內(nèi)存在針對(duì)自身CII 的IgG 抗體,以及免疫應(yīng)答模式更接近于 RA,在電針干預(yù)關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制方面運(yùn)用較多[10]。

2 G蛋白偶聯(lián)受體在電針干預(yù)炎性疼痛中的介導(dǎo)作用

GPCRs在近年來(lái)的電針干預(yù)RA相關(guān)的炎性疼痛中的介導(dǎo)作用研究較多,其中主要包括腎上腺素受體、5-HT受體、腺苷受體、阿片肽受體、多巴胺受體和大麻素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體。這些受體中,除阿片肽受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體外,其余均屬于視紫紅質(zhì)類 GPCRs,接受對(duì)應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)配體調(diào)控;而阿片肽受體接受肽類物質(zhì)如內(nèi)啡肽等的調(diào)控。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體屬于分泌素受體類型,對(duì)痛覺(jué)有重要的調(diào)節(jié)作用[11]。它們中的部分受體通過(guò)介導(dǎo)電針的干預(yù),抑制了RA的炎性疼痛的發(fā)展,對(duì)電針干預(yù)炎性疼痛的機(jī)制提供了更多的理論依據(jù)。

2.1 腎上腺素受體

腎上腺素受體是介導(dǎo)兒茶酚胺的一類 GPCRs,在介導(dǎo)電針干預(yù)炎性疼痛上起著重要作用。根據(jù)對(duì)去甲腎上腺素敏感性的不同,分為對(duì)去甲腎上腺素敏感的α受體和對(duì)腎上腺素敏感的β受體,α受體包括α1、α2受體;β受體包括β1、β2和β3受體。其中α2受體和β受體介導(dǎo)了電針干預(yù)炎性疼痛的作用機(jī)制。

運(yùn)用免疫雙標(biāo)技術(shù)顯示,α2受體廣泛分布于脊髓背角和星形膠質(zhì)細(xì)胞上,對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏起著顯著的抑制作用[12]。運(yùn)用特異性α2a受體和α2b受體拮抗劑分別干預(yù)電針對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠縮爪潛伏期(PWL)的影響,發(fā)現(xiàn)α2a受體拮抗劑阻斷了電針環(huán)跳(GB30)對(duì)大鼠痛覺(jué)過(guò)敏的影響,降低了PWL的時(shí)間,而α2b受體拮抗劑對(duì)電針干預(yù)痛覺(jué)過(guò)敏沒(méi)有介導(dǎo)作用[13]。

β類腎上腺素受體中,β2受體與神經(jīng)生長(zhǎng)因子一起促進(jìn)在RA的炎性痛覺(jué)過(guò)敏[14]。在CIA大鼠模型中,分別運(yùn)用特異性α1受體、α2受體拮抗劑以及非選擇性β受體拮抗劑抑制電針足三里干預(yù)關(guān)節(jié)炎大鼠的甩尾潛伏期效應(yīng),發(fā)現(xiàn)α2受體拮抗劑和非選擇性β受體拮抗劑抑制了電針對(duì)CIA大鼠TFL改變率的影響,而α1受體拮抗劑沒(méi)有改變電針的干預(yù)效應(yīng),說(shuō)明在 CIA大鼠體內(nèi),α2受體和β受體介導(dǎo)電針對(duì) CIA大鼠的炎性疼痛的干預(yù)作用,而α1受體沒(méi)有介導(dǎo)該作用[15]。

2.2 5-HT受體

5-HT廣泛分布于機(jī)體的組織中,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如松果體、下丘腦中呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài),作為神經(jīng)遞質(zhì)參與機(jī)體的睡眠、痛覺(jué)、體溫等生理作用的調(diào)節(jié)。5-HT受體也是GPCR家族成員之一,5-HTRs主要包括7種亞型,可以介導(dǎo) 5-HT產(chǎn)生的多種生物學(xué)效應(yīng),其中5-HT1R介導(dǎo)了炎性疼痛的發(fā)生,5-HT3R介導(dǎo)炎性疼痛的效應(yīng)目前尚存爭(zhēng)議。

高效液相色譜顯示,電針足三里可以上調(diào)5-HT在正常大鼠下丘腦局部的表達(dá)情況[16]。外源性注射5-HT可以部分模擬電針的鎮(zhèn)痛作用,其中 5-HT1aR和5-HT3R拮抗劑抑制了電針足三里干預(yù)CIA大鼠的TFL效應(yīng),而5-HT2R沒(méi)有參與介導(dǎo)作用[17]。Zhang Y等[13]分別用5-HT1AR、5-HT2R和5-HT3R的拮抗劑拮抗電針環(huán)跳對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠PWL的作用,發(fā)現(xiàn)5-HT1aR拮抗劑阻斷了電針的干預(yù)效應(yīng),而5-HT2R和5-HT3R的拮抗劑沒(méi)有影響電針的干預(yù)效應(yīng),證實(shí) 5-HT1aR介導(dǎo)了電針干預(yù)炎性疼痛的作用,而5-HT2R和5-HT3R沒(méi)有參與介導(dǎo)作用。Zhang Y等[18]研究也證實(shí)了5-HT1aR介導(dǎo)了電針干預(yù)炎性痛覺(jué)過(guò)敏的作用,而5-HT2R沒(méi)有參與介導(dǎo)作用。

2.3 腺苷受體

腺苷是一種內(nèi)源性的核苷酸,在炎性反應(yīng)中作為抑制炎癥的內(nèi)源性物質(zhì),是重要的內(nèi)源性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,通過(guò)激活腺苷受體參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛作用,腺苷受體是GPCRs之一,研究證實(shí)注射外源性腺苷可以實(shí)現(xiàn)類似電針足三里干預(yù)疼痛的效應(yīng),且電針可以增加內(nèi)源性腺苷的表達(dá)[19]。

柳國(guó)英等[20]運(yùn)用腺苷受體非特異性拮抗劑咖啡因干預(yù)電針足三里、三陰交對(duì)CIA大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)電針的免疫調(diào)節(jié)作用被抑制,血清和滑膜的TNF-α均有所升高,推測(cè)咖啡因抑制了針刺對(duì)CIA大鼠的抗炎效應(yīng),而AR則可能介導(dǎo)了相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2A受體(A2A receptor,A2AR)也介導(dǎo)了電針足三里、三陰交對(duì)CIA大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)電針的免疫調(diào)節(jié)作用被抑制,血清和滑膜的TNF-α均有干預(yù)疼痛的作用,A2AR拮抗劑減輕了電針對(duì)CIA小鼠關(guān)節(jié)炎局部病理的改變和炎性細(xì)胞因子的下調(diào)作用,A2AR激動(dòng)劑則和電針發(fā)揮了類似的減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎的病理改變和降低TNF-α的水平,以及減輕了X線的變化,推測(cè)腺苷A2AR介導(dǎo)了電針的免疫調(diào)節(jié)和抗炎鎮(zhèn)痛作用[21]。

2.4 阿片肽受體

阿片肽受體也是GPCRs之一,主要包括3種亞型(μ、κ、δ),它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中主要接受內(nèi)源性阿片肽配體的作用,實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的效應(yīng)。

放射免疫顯像顯示,在AA大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,β內(nèi)啡肽表達(dá)顯著升高,而電針可以進(jìn)一步升高β內(nèi)啡肽的表達(dá),實(shí)現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用[22];原位雜交技術(shù)顯示在關(guān)節(jié)炎局部,阿片肽家族主要成員 POMC mRNA 和PENK mRNA的表達(dá)均顯著升高,電針干預(yù)后,二者的表達(dá)進(jìn)一步升高,實(shí)現(xiàn)了電針干預(yù)炎性疼痛的作用[23]。而μ-阿片肽受體、δ-阿片肽受體、κ-阿片肽受體在炎癥局部均介導(dǎo)了電針干預(yù)炎性疼痛的作用[24-26]。

2.5 多巴胺受體和大麻素受體

多巴胺受體(dopamine receptor,DR)和大麻素受體(cannabinoid receptor,CBR)都是介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的GPCRs,在調(diào)節(jié)疼痛上都具有較好的作用,而且相互關(guān)聯(lián)[27-29]。實(shí)時(shí)熒光定量PCR顯示,DR1和CBR1在AA大鼠的富含多巴胺神經(jīng)元的伏膈核-尾狀核區(qū)表達(dá)均顯著升高,介導(dǎo)了電針足三里、昆侖的干預(yù)炎性疼痛的中樞機(jī)制[30];免疫組化顯示,CBR2受體在電針患側(cè)環(huán)跳、陽(yáng)陵泉干預(yù)后的炎癥局部的表達(dá)也顯著提高,調(diào)控了炎性痛病灶局部組織中致炎致痛物質(zhì)與鎮(zhèn)痛物質(zhì)之間的平衡,顯著減輕了關(guān)節(jié)炎癥局部的疼痛[31]。

2.6 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasing hormone, CRH)有顯著的免疫抑制作用,保護(hù)著機(jī)體的功能。在正常人體的關(guān)節(jié)滑膜組織,CRH受體(CRHR)表達(dá)為陰性,在關(guān)節(jié)炎的滑膜組織,CRHR表達(dá)為陽(yáng)性,介導(dǎo)了CRH對(duì)炎性損傷的修復(fù)作用。免疫組化顯示,關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)局部CRHR表達(dá)率在電針環(huán)跳、陽(yáng)陵泉干預(yù)下進(jìn)一步升高,實(shí)現(xiàn)其抗炎鎮(zhèn)痛,改善大鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用[32]。

3 討論

GPCRs在電針干預(yù)炎性疼痛的研究中有較多的涉及,在AA模型和CIA模型的研究中,腎上腺素受體、5-HT受體、腺苷受體、阿片肽受體、多巴胺受體和大麻素受體等諸多受體均參與了電針的干預(yù)效應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,電針可以活化神經(jīng)細(xì)胞上 GPCRs的表達(dá),實(shí)現(xiàn)特定的信號(hào)傳遞,促進(jìn)抑制炎性疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞,實(shí)現(xiàn)電針的干預(yù)炎性疼痛的作用[22,30];在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,通過(guò)相應(yīng)的激動(dòng)劑和拮抗劑的影響,實(shí)現(xiàn)或者抑制了類似電針的干預(yù)炎性疼痛的效應(yīng)[12-13,15];在關(guān)節(jié)炎癥的局部,電針通過(guò)上調(diào)陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)數(shù)目,達(dá)到了減輕炎性疼痛的作用[31-32]。

目前的研究多為探討電針刺激某個(gè)特定穴位如足三里、環(huán)跳等對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者關(guān)節(jié)炎局部的疼痛效應(yīng)的干預(yù),如果能夠增加動(dòng)物神經(jīng)解剖學(xué)的定位說(shuō)明穴位的特異性,則能更好地說(shuō)明電針對(duì)炎性疼痛的干預(yù)作用。目前的研究在電針干預(yù)和效應(yīng)之間的聯(lián)系探討較少,予以拮抗劑和激動(dòng)劑比較能夠闡明部分效應(yīng)機(jī)制,而在電針刺激穴位到實(shí)現(xiàn)效應(yīng)機(jī)制之間的聯(lián)系的探討也應(yīng)該是我們以后的研究方向,這樣才能夠勾畫(huà)出完整的電針的干預(yù)效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。

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·書(shū) 訊·

《針灸二賦譯注》簡(jiǎn)介

由上海中醫(yī)藥大學(xué)李鼎教授編著的《針灸二賦譯注》一書(shū),已由上海中醫(yī)藥大學(xué)出版社出版。該書(shū)對(duì)金元時(shí)期針灸學(xué)大家竇漢卿的主要作品《針經(jīng)標(biāo)幽賦》和《通玄指要賦》進(jìn)行了校訂和評(píng)注,并由各專業(yè)博士生分別譯成英文、日文和韓文。全書(shū)先對(duì)二賦的歷代注釋進(jìn)行評(píng)析,再將賦文分段譯成現(xiàn)代語(yǔ),既表達(dá)了其原來(lái)的意義,又保存了其韻味,且中、英、日、韓四種語(yǔ)言對(duì)照,更有利于各國(guó)針灸工作者和愛(ài)好者的閱讀參考,是針灸臨床和理論研究的重要參考文獻(xiàn)。

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Research Advances in G Protein Coupled Receptor-mediated Electroacupuncture Intervention in Rheumatoid Arthritis Pain

ZHU Jun, ZHOU Yin, CHEN Yun-fei. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Yueyang Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai 200437,China

G protein coupled receptors (GPCRs) have a marked mediating effect on bodily immunoregulation. Recent years’studies found that GPCRs plays an important role in the mechanism of the intervening effect of electroacupuncture on rheumatoid arthritis pain. Of them, adrenergic receptors, 5-hydroxytryptamine receptors, adenosine receptors, opioid peptide receptors, dopamine receptors and cannabinoid receptors separately mediate the effect of electroacupuncture on rheumatoid arthritis pain in the central and peripheral nervous systems and the inflammatory region. The exploration of the mechanism by which electroacupuncture increases GPCRs expression is our future research direction.

Acupuncture therapy; Arthritis, rheumatoid; Inflammatory pain; G protein coupled receptors

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2015.03.0273

1005-0957(2015)03-0273-04

2014-10-12

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(重大研究)(ZYSNXD-CCZDYJ052);上海市科委資助項(xiàng)目(12401904100)

朱俊(1985 - ),男,2012級(jí)博士生

陳云飛(1968 - ),男,研究員,博士,研究方向?yàn)獒樉闹委熋庖呦嚓P(guān)疾病,E-mail:icyf1968@163.com