凌繼勇 李 龍 蘇亦明

神經(jīng)手術(shù)重癥患者以顱腦損傷居多，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，重癥顱腦損傷的發(fā)生率持續(xù)升高，已成為影響人類健康的重要困擾［1］。所以，降低重癥顱腦損傷患者的致殘率和致死率一直是當(dāng)前急診和神經(jīng)科的重點(diǎn)課題。對于重癥顱腦損傷的機(jī)理研究顯示，腦組織損傷后引起的局部和全身性炎癥反應(yīng)以及顱內(nèi)壓力的改變都在顱腦損傷患者的病情中發(fā)揮重要作用［2-3］。已有研究證實(shí)腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等炎癥因子與顱腦損傷密切相關(guān)［4］。而亞低溫治療具有保護(hù)腦組織的作用已得到了越來越多的認(rèn)同［5-7］，且局部亞低溫治療方法由于并發(fā)癥較少已逐步取代了全身性亞低溫治療［8］。因此，考察亞低溫治療在神經(jīng)手術(shù)重癥患者中的應(yīng)用效果，并對炎癥因子水平的變化進(jìn)行對比，有助于了解亞低溫治療的效果和作用機(jī)理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

完全隨機(jī)法選取2012 年1 月～2014 年1 月間收治手術(shù)治療的重癥顱腦損傷患者82 例。所有患者均經(jīng)顱腦CT 掃描確診，GCS 評分小于等于8 分，近期無感染或其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。所有患者均知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組41 例。兩組患者在年齡、性別等一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p ＞0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (n，±s)

表1 兩組患者一般資料比較 (n，±s)

病理類型男性 女性 單純腦挫裂 單純膜下血腫 單純膜外血腫 單純實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫研究組組別n 性別 年齡(歲)41 32 9 41.0±14.4 18 10 7 6對照組41 31 10 40.6±14.5 17 12 6 6

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療方法 所有患者均進(jìn)行生命體征監(jiān)護(hù)，并記錄GCS 評分，依據(jù)病情進(jìn)行手術(shù)治療并給予脫水、抗炎和腦保護(hù)等對照組治療。術(shù)后給予常規(guī)腦室外引流，持續(xù)監(jiān)測ICP。記錄出院時(shí)和傷后6 個(gè)月的GOS 評分。

1.2.2 亞低溫治療方法 治療組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施局部亞低溫治療。采用由康諾公司提供的KN01 型冰毯機(jī)對患者顱部和頸部進(jìn)行降溫，將冰毯貼敷于患者頭部并將水溫設(shè)置為6 ℃，將溫度感應(yīng)器放置于患者病灶側(cè)耳內(nèi)測量溫度。同時(shí)給予冬眠合劑輔助降溫，4 ～8 h 內(nèi)將患者顱腦溫度降低至35 ℃以下，并維持48 h。采取緩慢升溫法進(jìn)行復(fù)溫。每6 h 復(fù)溫1 ℃。

1.2.3 腦脊液TNFα、IL-6 和IL-8 的測定 研究組患者于治療前，亞低溫治療后1、2 d，復(fù)溫后1 d 和傷后一個(gè)月取腦脊液5 ml，對照組于相對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取腦脊液各5 ml，采用生工公司提供的細(xì)胞因子試劑盒測定腦脊液中的各炎癥因子水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件分析，對于符合正態(tài)性的計(jì)量資料采用(±s)表示，組間比較采用重復(fù)性資料采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)采用雙因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2分析，p ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者炎癥因子水平比較

兩組患者TNFα、IL-6 和IL-8 治療前均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p ＞0.05)，亞低溫治療后均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體見表2 ～表4(p ＜0.01)。

2.2 兩組患者預(yù)后比較

治療后兩組患者ICP 和GOS 評分均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p ＜0.05)，具體結(jié)果見表5、表6。

表2 兩組患者腦脊液TNFα 水平比較 (±s，ng/ml)

表2 兩組患者腦脊液TNFα 水平比較 (±s，ng/ml)

組別 n 治療前1 h 亞低溫后1 d 亞低溫后2 d 復(fù)溫后1 d 傷后1個(gè)月研究組41 14.8 ±2.4 3.3 ±1.1 1.0 ±0.1 1.0 ±0.1 0.5 ±0.1對照組 41 14.2 ±1.6 9.8 ±1.6 9.3 ±1.3 8.8 ±1.9 0.8 ±0.2 F 值 1.33 22.71 40.76 20.25 4.31 p ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表3 兩組患者腦脊液IL-6 水平比較 (±s，pg/ml)

表3 兩組患者腦脊液IL-6 水平比較 (±s，pg/ml)

組別 n 治療前1 h 亞低溫后1 d 亞低溫后2 d 復(fù)溫后1 d 傷后1個(gè)月研究組 41 84.9 ±62.5 79.3 ±25.2 24.8 ±8.8 19.4 ±5.0 27.4 ±10.8對照組 41 87.4 ±21.8 98.5 ±26.6 81.1 ±21.1 92.7 ±17.3 100.7 ±18.3 F 值 0.24 3.04 10.71 19.84 20.87 p ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表4 兩組患者腦脊液IL-8 水平比較 (±s，ng/ml)

表4 兩組患者腦脊液IL-8 水平比較 (±s，ng/ml)

組別 n 治療前1 h 亞低溫后1 d 亞低溫后2 d 復(fù)溫后1 d 傷后1個(gè)月研究組41 19.2 ±6.8 3.7 ±1.0 0.2 ±0.1 0.2 ±0.1 0.3 ±0.1對照組 41 18.2 ±4.1 12.7 ±5.9 8.0 ±3.0 1.2 ±0.1 0.3 ±0.1 F 值 0.86 10.73 10.96 15.72 0 p ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05

表5 兩組患者間ICP 值比較 (±s，mmHg)

表5 兩組患者間ICP 值比較 (±s，mmHg)

組別 n 治療前1 h 亞低溫后1 d 亞低溫后2 d 復(fù)溫后1 d 傷后1個(gè)月研究組 41 26.2 ±7.8 19.3 ±7.5 12.3 ±5.0 11.7 ±5.1 11.0 ±2.2對照組 41 25.4 ±8.3 25.4 ±6.5 22.1 ±5.1 22.4 ±6.2 17.9 ±8.3 F 值 0.45 3.94 8.07 8.53 5.15 p ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表6 兩組患者預(yù)后GOS 評分比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究組患者并發(fā)肺炎2 例，尿路感染2 例，心率失常1例，總不良反應(yīng)率12.2%(5/41)，對照組并發(fā)肺炎2 例，尿路感染1 例，總不良反應(yīng)率7.3%(3/41)，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.55，p ＞0.05)。

3 討論

由于現(xiàn)代交通工具和工業(yè)的發(fā)展，嚴(yán)重顱腦損傷的發(fā)生率也在逐漸增加。顱腦損傷不僅有較高的致死率，其幸存患者大多數(shù)也會遺留有不同程度的神經(jīng)功能缺失。隨著神經(jīng)分子生物學(xué)和神經(jīng)免疫學(xué)相關(guān)研究的逐步深入，細(xì)胞因子在顱腦損傷中發(fā)揮的級聯(lián)放大作用也逐漸為人們所熟知［9］。FAN 等［10］證實(shí)大鼠后腦創(chuàng)傷區(qū)域的TNF 表達(dá)量顯著增加并可誘導(dǎo)花生四烯酸產(chǎn)物的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和腦水腫。ROTHWELL 等［11］對小鼠顱腦創(chuàng)傷模型中的IL -6 水平進(jìn)行的檢測證實(shí)其存在高水平的IL -6 表達(dá)并介導(dǎo)了顱腦損傷的眾多生理反應(yīng)。LIANG 等［12］證實(shí)顱腦損傷的神經(jīng)內(nèi)分泌和椎體外系改變與IL-8 的過量表達(dá)相關(guān)。

亞低溫治療主要機(jī)制包括:降低大腦耗氧量，減輕腦組織酸中毒;抑制白三烯LTS 生成，保護(hù)血腦屏障，以減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓力;抑制兒茶酚胺、乙酰膽堿和興奮性氨基酸等有害因子的釋放;減少鈣離子內(nèi)流，以阻斷鈣離子對神經(jīng)元的損傷;減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的損傷和消耗;促進(jìn)細(xì)胞間信號傳遞恢復(fù)。

研究證實(shí)，通過在術(shù)后進(jìn)行亞低溫治療可以有效降低神經(jīng)手術(shù)重癥患者的炎癥水平，其治療后1 d 的各炎癥因子水平均顯著低于對照組。已有研究證實(shí)腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是顱腦損傷中過量表達(dá)的炎癥因子的主要來源，通過亞低溫治療有效降低了顱腦內(nèi)各細(xì)胞的生理活性和蛋白表達(dá)速率，使得各炎癥因子的產(chǎn)生速率顯著降低。已有學(xué)者證實(shí)過量的炎性細(xì)胞可以導(dǎo)致顱內(nèi)壓力的升高［13］。而在本研究中，治療前兩組患者的顱內(nèi)壓力均明顯高于正常水準(zhǔn)，即便經(jīng)過手術(shù)治療和引流后壓力顯著降低，但仍未恢復(fù)正常水平。而通過亞低溫治療，研究組患者的治療后各時(shí)間點(diǎn)顱內(nèi)壓力均顯著低于對照組，則提示通過抑制炎癥反應(yīng)可以有效降低患者的顱內(nèi)壓力。顱內(nèi)壓力與預(yù)后之間的聯(lián)系已為醫(yī)療工作者所熟知。本研究同樣證實(shí)了降低顱內(nèi)壓力對改善預(yù)后的幫助。研究證實(shí)，研究組患者的GOS 評分顯著高于對照組，提示應(yīng)用亞低溫治療可以通過改善患者炎癥水平和顱內(nèi)壓力而最終改善預(yù)后。在對兩組患者的術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行比較中發(fā)現(xiàn)，研究組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示應(yīng)用局部亞低溫療法而非全身性亞低溫療法可以有效控制不良反應(yīng)的發(fā)生，降低應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，應(yīng)用亞低溫治療神經(jīng)手術(shù)重癥患者安全有效可以有效減輕患者的炎癥反應(yīng)和顱內(nèi)壓力并改善預(yù)后，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］ ROOZENBEEK B，MAAS A I R，MENON D K. Changing patterns in the epidemiology of traumatic brain injury［J］. Nature Reviews Neurology，2013，9(4):231 -236.

［2］ CASSIDY J D，CANCELLIERE C，CARROLL L J，et al. Systematic review of self-reported prognosis in adults after mild traumatic brain injury:results of the International Collaboration on Mild Traumatic Brain Injury Prognosis［J］. Archives of physical medicine and rehabilitation，2014，95(3):S132 -S151.

［3］ XIONG Y，MAHMOOD A，CHOPP M. Animal models of traumatic brain injury［J］. Nature Reviews Neuroscience，2013，14(2):128 -142.

［4］ SCHAIBLE E V，STEINSTR??ER A，JAHN-EIMERMACHER A，et al. Single administration of tripeptide α -MSH (11 -13)attenuates brain damage by reduced inflammation and apoptosis after experimental traumatic brain injury in mice［J］. PloS one，2013，8(8):e71056.

［5］ GEORGIOU A P，MANARA A R. Role of therapeutic hypothermia in improving outcome after traumatic brain injury:a systematic review［J］. British journal of anaesthesia，2013，110(3):357 -367.

［6］ 管玉華，趙東剛，姜 萊，等. 亞低溫治療急性缺血腦卒中的Meta 分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(9):1518 -1521.

［7］ 宋向奇，陳 通，付愛軍，等.亞低溫治療對重型顱腦損傷患者療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)［J］. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30(7):11136 -1141.

［8］ GEURTS M，MACLEOD M R，KOLLMAR R，et al. Therapeutic Hypothermia and the Risk of Infection:A Systematic Review and Meta-Analysis［J］. Critical care medicine，2014，42(2):231-242.

［9］ WOODCOCK T，MORGANTI - KOSSMANN M. The role of markers of inflammation in traumatic brain injury［J］. Frontiers in Neurology［J］，2013，4:1 -18. DOI:10.3389/fneur.2013.00018

［10］ FAN L，YOUNG P R，BARONE F C，et al. Experimental brain injury induces differential expression of tumor necrosis factor - α mRNA in the CNS［J］. Molecular brain research，1996，36(2):287 -291.

［11］ ROTHWELL N J，RELTON J K. Involvement of cytokines in acute neurodegeneration in the CNS［J］. Neuroscience&Biobehavioral Reviews，1993，17(2):217 -227.

［12］ LIANG X Y，LI H N，YANG X Y，et al. Effect of Danshen aqueous extract on serum hs-CRP，IL-8，IL-10，TNF-α levels，and IL-10 mRNA，TNF - α mRNA expression levels，cerebral TGF-β1 positive expression level and its neuroprotective mechanisms in CIR rats［J］. Molecular biology reports，2013，40(4):3419 -3427.

［13］ GRAETZ D，NAGEL A，SCHLENK F，et al. High ICP as trigger of proinflammatory IL -6 cytokine activation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］. Neurological research，2010，32(7):728 -735.