龍淵

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；綜述

中圖分類號：R255.6文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2014）11-0065-04

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種常見的以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，主要侵犯手足小關(guān)節(jié)，此外，肺、心、神經(jīng)系統(tǒng)等器官或組織亦可受累，主要病理變化為關(guān)節(jié)滑膜炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜翳形成、軟骨及骨組織的侵蝕，滑膜反復(fù)炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形和功能喪失[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RA認(rèn)識的進展，中醫(yī)學(xué)者能結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進行更深入的研究，使中醫(yī)藥在治療RA上取得了長足的進步。現(xiàn)討論如下。

1病因病機

RA屬于中醫(yī)“痹證”范疇。本病初起多為外邪侵襲，以邪實為主，病久邪留傷正，出現(xiàn)氣血不足，肝腎虧虛之侯，造成氣血津液運行無力，而風(fēng)寒濕等邪氣侵蝕，亦可直接影響氣血津液運行，如此惡性循環(huán)，導(dǎo)致痰瘀形成，痰瘀互結(jié)終使關(guān)節(jié)腫大、強直、畸形而致殘[2]?！端貑枴け哉摗分赋觯骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！薄毒霸廊珪け浴氛J(rèn)為痹證雖以風(fēng)寒濕合痹為大則，但須分陰證、陽證，“從寒者宜從溫?zé)幔谢鹫咭藦那鍥觥?，并認(rèn)為“寒證多而熱證少”。孫思邈《備急千金要方·諸風(fēng)》云：“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)所得也，不時速治，喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩解痙重，或腰痛攣腳重痹。”認(rèn)識到痹證久病必致氣血不足，肝腎虧虛，因此除溫陽祛風(fēng)濕外，痹證后期應(yīng)配合調(diào)補肝腎，補益氣血等治療。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在前人對該病論述的基礎(chǔ)上，根據(jù)本病的病因病機，證候特點，對該病的認(rèn)識和治療多有創(chuàng)建，豐富了祖國醫(yī)學(xué)對此病的辨治。吳生元[3]教授根據(jù)多年治療的臨床經(jīng)驗，認(rèn)為該病可分為風(fēng)寒濕痹、風(fēng)濕熱痹、肝腎不足、氣血虧虛幾大類，而尤以風(fēng)寒濕痹為多見。治療明確寒熱虛實，重視相兼轉(zhuǎn)化，寒濕為主則溫散寒濕，濕熱為主則清熱除濕，虛者補益氣血，調(diào)補肝腎。根據(jù)病機靈活處置，喜用附子、黃芪、淫羊藿、淮牛膝、川芎等藥以補脾腎，固衛(wèi)實表，祛邪活血，調(diào)補肝腎等治療該病。婁多峰[4]認(rèn)為風(fēng)濕病的病因病機是虛、邪、瘀（痰）三邪、治療上強調(diào)扶正祛邪、化瘀祛痰，在辨證基礎(chǔ)上根據(jù)病變部位選用藥物，循經(jīng)取藥。路志正[5]認(rèn)為該病多因正氣虛弱而致營衛(wèi)不和，氣血不足，肝脾腎虧虛所致，同時辨清風(fēng)、寒、濕、熱之邪及痰濁瘀毒。朱良春[6]認(rèn)為該病屬頑痹，多因風(fēng)、寒、濕邪侵襲經(jīng)絡(luò)，日久郁而化熱，病程纏綿而致腎督虧虛，當(dāng)明辨寒熱虛實。鄧兆智[7]認(rèn)為RA的發(fā)生是先天稟賦不足或素體正氣虧虛，復(fù)感風(fēng)寒濕邪，氣血不行，關(guān)節(jié)閉澀，或風(fēng)寒濕熱之邪留滯筋骨關(guān)節(jié)，久之損傷肝腎陰血，筋骨失養(yǎng)所致，總結(jié)為“虛、寒、濕、瘀、久、變”。急性活動期治以清熱解毒，散寒除濕，中晚期則補益肝腎，活血通絡(luò)。

2辨證論治

2.1分期辨證治療醫(yī)家大都認(rèn)為：發(fā)作期為實，治以驅(qū)邪為主；緩解期為虛，治以扶正為主。但對邪氣性質(zhì)卻有寒熱兩種認(rèn)識，周翠英等[8]認(rèn)為以熱毒為主，治以清熱解毒之法，方以痹速清合劑；而金氏[9]則認(rèn)為活動期是風(fēng)寒濕邪壅滯，治以辛溫發(fā)汗，重者則用發(fā)汗峻劑（麻、桂等）。正虛主要是肝腎氣血不足，氣血不足為主者以黃芪桂枝湯等補養(yǎng)氣血之劑加減治療[10]；肝腎虧虛為主的以獨活寄生湯等加減治療[11]。

2.2分型辨證治療婁多峰[12]將RA分為風(fēng)濕熱型（婁氏清痹湯）、風(fēng)寒濕型（婁氏通痹湯）、瘀血型（婁氏化瘀通絡(luò)湯）。焦樹德[13]將本病分為行、痛、著、熱、尪五種痹證論治。陳紀(jì)藩[14]分為寒濕痹阻、濕熱痹阻、寒熱錯雜、痰瘀阻絡(luò)、肝腎不足、氣血虧虛六型。分別用烏頭湯、四妙丸、桂枝芍藥知母湯、桂枝茯苓丸、獨活寄生湯、黃芪桂枝五物湯加減治療。

2.3專方治療郝建軍[15]運用姜附通痹液治療寒濕型RA 142例患者，治療組80例和對照組62例，治療后2組各項指標(biāo)均有改善，姜附通痹液組優(yōu)于對照組，尤以治療前后有極顯著差異。王春良等[16]用加減桂枝芍藥知母湯合針灸治療RA 59例，與芬必得對照組的60例作對比，治療組總有效91.7%，對照組總有效率63.2%，2組療效比較有顯著性差異（P<0.01）。余化云[17]采用強筋利節(jié)湯加減治療RA 30例，于90d后按《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評定，良好l2例，好轉(zhuǎn)15例，無效3例，總有效率90%。史傳道等[18]觀察三藤赤桃丸治療RA濕熱瘀血阻絡(luò)證的臨床療效，顯效率為48.60%，總有效率為88.70%。大量的臨床觀察驗證了中醫(yī)藥治療RA取得良好療效。

2.4其它療法魏福良等[19]采用長蛇灸（取督脈經(jīng)大椎穴至腰俞穴）配合針刺（針刺以局部患處取穴為主）治療RA 60例，結(jié)果總有效率88.2%。張俊莉等[20]對確診為RA的患者，采用脊里藥針（丹參、當(dāng)歸、祖師麻、地塞米松等）治療，共治療108例，總有效率95%。何悅碩等[21]采用麥粒灸治療RA 40例，結(jié)果有效率為92.5%。周四雄等[22]用自制“斑烏合劑”局部外搽受累關(guān)節(jié)皮膚，每日1～4 次，用藥前局部按摩皮膚，與英太青（雙氯芬酸鈉凝膠）對照，結(jié)果斑烏合劑組總有效率91.66%，英太青組總有效率60.60%。

3中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥效學(xué)研究進展

3.1對細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的影響周學(xué)平[23]用舒關(guān)溫經(jīng)和舒關(guān)通絡(luò)沖劑治療AA大鼠。兩種沖劑均能降低Igg，IgA，提高補體C水平，減少PGE的含量，抑制IL-21產(chǎn)生。李氏等[24]用痹腫消湯治療CIA大鼠，此湯能下調(diào)TNF-αmRNA的表達(dá)而抑制滑膜炎癥、達(dá)到免疫調(diào)控的作用，與模型組比較有顯著差異（P<0.05）。趙慧等[25]應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療CIA大鼠。桂枝芍藥知母湯大、中劑量組均可使大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹程度和關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯減少，與模型組比較差異顯著（P<0.01）；模型組大鼠血清TNF-α含量及IL-1β活性明顯升高，治療組接近正常組水平，2組比較差異顯著（P<0.01）。桂枝芍藥知母湯可降低大鼠血清中異常增高的TNF-α、IL-1β濃度，控制RA病情。周剛等[26]將宣痹湯應(yīng)用于CIA大鼠。與模型組相比，大鼠關(guān)節(jié)直徑、關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分均有改善（P<0.05）；血清INFγ和IL-4水平、Th1所占比率及Th1/Th2比值均顯著下降（P<0.01），Th2所占比率顯著上升（P<0.01），大鼠癥狀的改善與Th1/Th2比值降低具有相關(guān)性（r=0.846，P<0.01）。劉健等[27]觀察新風(fēng)膠囊對AA的治療作用及對細(xì)胞因子（IL-21、IL-2、IL-10及TNF-α）的影響。將大鼠隨機分為正常對照組、模型對照組、新風(fēng)膠囊組、雷公藤多苷片（TPT）組和甲氨喋呤（MTX）治療組，觀察各組血清中細(xì)胞因子的變化。與治療前比較，新風(fēng)膠囊組、TPT組及MTX組治療后大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)（AI）顯著降低（P<0.05或P<0.01），提示新風(fēng)膠囊是通過下調(diào)致炎因子（IL-21、TNF-α）、上調(diào)抗炎因子（IL-24、IL-10）增強抗炎的效應(yīng)而達(dá)到降低AI、消除腫脹。陳紀(jì)藩等[28]觀察通痹靈對AA大鼠滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-a及PGE-2的影響，顯示通痹靈能使滑膜細(xì)胞異常升高的IL-1、TNF-a及PGE-2分泌趨于正常，明顯抑制滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，降低滑膜細(xì)胞IL-1、TNF-a、mRNA的表達(dá)。endprint

3.2對淋巴細(xì)胞的影響徐世軍等[29]用蟻附蠲痹顆粒治療AA大鼠。結(jié)果：大鼠外周血CD3和CD4T細(xì)胞無明顯變化，而CD8T細(xì)胞顯著減少，CD4/CD8顯著升高，認(rèn)為蟻附蠲痹顆粒對大鼠外周血T細(xì)胞亞群紊亂有調(diào)節(jié)作用，可能是其治療RA的主要機理之一。盧氏等[30]用五藤祛風(fēng)合劑分組治療AA大鼠。經(jīng)測定，實驗組CD4數(shù)量明顯低于空白對照組（P<0.01），CD8數(shù)量明顯高于對照組與空白對照組，CD4/CD8比值明顯低于對照組和空白對照組（P<0.01），認(rèn)為五藤祛風(fēng)合劑的治療作用在于此。楊鋒等[31]探討仙龍顆粒（XLG）抗炎作用及對部分免疫指標(biāo)的影響，將SD大鼠隨機分為空白對照組、陽性對照組、抗風(fēng)濕顆粒大、中、小劑量五組，制成AA模型，分別灌服生理鹽水、強的松、抗風(fēng)濕顆粒大、中、小劑量，連用30d后檢測，結(jié)果：XLG大、中劑量能有效預(yù)防AA繼發(fā)性病變，XLG各劑量對MU功能及溶血素水平均無明顯作用，XLG大劑量組可使TH細(xì)胞明顯減少、TS細(xì)胞增多、TH/TS降低；中劑量對TH、TS均呈抑制作用；小劑量無明顯作用。認(rèn)為XLG有較好的抗炎及選擇性細(xì)胞免疫抑制作用。

3.3對血液流變學(xué)的影響及選擇性細(xì)胞免疫抑制作用黃清春等[32]為探討丹參治療RA的作用機理，在CIA模型分丹參組與對照組、地塞米松組用藥3周，丹參組在高切范圍能顯著降低全血黏度，改變高凝狀態(tài)而起到緩解關(guān)節(jié)炎癥的作用，在中切、低切無差異。張立軍等[33]研究歷節(jié)合劑對AA大鼠血液流變學(xué)的影響，經(jīng)歷節(jié)合劑治療后，全血粘度、還原粘度、Rh、Lb、ESR、血沉方面K值都有明顯降低，而血漿黏度和Fb則無明顯下降。李建武等[34]觀察痹痛定膠囊治療RA 68例，治療組40例用痹痛定膠囊，對照組28例用祖師麻，2組均連續(xù)服用3個月為1個療程，1個療程后統(tǒng)計療效。結(jié)果：2組有效率比較無顯著性差異（P>0.05），2組主要癥狀、體征和實驗室指標(biāo)ESR、CRP、RF、Igg，補體C3等均明顯改善（P>0.05），治療組的關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、晨僵時間、雙手平均握力和ESR等指標(biāo)改善較對照組更為顯著。

3.4病理形態(tài)學(xué)觀察常志遂等[35]運用Ⅱ型膠原大鼠關(guān)節(jié)炎，觀察風(fēng)濕安沖劑對模型鼠關(guān)節(jié)腫脹度、胸腺、脾重及IL-6水平的影響。證實風(fēng)濕安沖劑能通過減輕或抑制滑膜組織炎癥而達(dá)到控制大鼠CIA模型的關(guān)節(jié)腫脹等作用。歐曉燃等[36]觀察蟻附蠲痹顆粒對AA大鼠滑膜組織中Caspase-3表達(dá)的影響，光鏡下發(fā)現(xiàn)空白組大鼠滑膜組織中有極少Caspase-3陽性表達(dá)；模型組大鼠滑膜組織Caspase-3陽性染色細(xì)胞明顯增加，蟻附蠲痹顆粒高、中、低三個劑量組大鼠滑膜組織中Caspase-3陽性染色細(xì)胞顯著增多，甚至于滑膜襯里層細(xì)胞也可見到陽性著色，說明蟻附蠲痹顆粒使凋亡反應(yīng)的啟動者（Caspas-8）和凋亡的效應(yīng)者（Caspase-3）在滑膜組織中表達(dá)增強，促進細(xì)胞凋亡是其發(fā)揮治療作用的一個重要環(huán)節(jié)。方劍喬等[37]進行了斑蝥穴位敷貼治療小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的初步觀察，在鏡下觀察小鼠足爪炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜炎、組織損害、軟骨和骨架破壞情況，斑蝥敷貼組的組織病理平均損害指數(shù)明顯低于模型組。

3.5抗炎消腫及鎮(zhèn)痛作用觀察張永華等[38]采用小鼠熱板法與扭體法觀察蟻附蠲痹顆粒鎮(zhèn)痛作用用耳片法、毛細(xì)血管通透性亢進法、足腫脹法、棉球肉芽腫法及大鼠AA模型觀察蟻附蠲痹顆?？寡鬃饔?。結(jié)果：蟻附蠲痹顆粒對小鼠扭體反應(yīng)、對二苯甲所致的耳廓腫脹、醋酸所致的毛細(xì)血管通透性亢進均有明顯抑制作用，對熱板法痛閾值明顯提高；蟻附蠲痹顆粒預(yù)防性和治療性給藥對AA大鼠模型均能明顯抑制注射局部的早期炎癥反應(yīng)和12d后的再度腫脹，還能抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng)。徐先祥[38]觀察威靈仙總皂苷的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果：威靈仙總皂苷能明顯延長小鼠痛閾時間、減少扭體次數(shù)、減輕耳腫脹程度，對大鼠足腫脹及肉芽腫均有顯著的抑制作用，有顯著抗炎鎮(zhèn)痛作用。譚宮屏等[40]進行了通痹沖劑治療RA的研究，兩種劑量均能顯著抑制小鼠耳廓腫脹度和扭體反應(yīng)并可抑制AA大鼠關(guān)節(jié)腫脹度，認(rèn)為，通痹沖劑具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對AA具明顯的預(yù)防和治療作用。呂新亮[41]探討痹痛康丸治療RA的作用機制，發(fā)現(xiàn)痹痛康丸能抑制小鼠耳腫脹度和扭體反應(yīng)、腹腔毛細(xì)血管通透性，并抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹度。認(rèn)為痹痛康丸具能抗炎鎮(zhèn)痛、對AA具有明顯的治療作用。

3.6對免疫調(diào)節(jié)作用的影響賈氏等[42]以CIA為模型給予宣發(fā)膜原方治療，觀測大鼠免疫指標(biāo)和病理變化。顯示治療組病理損傷減輕，TNF-降低，IFN-γ升高，抗CIA抗體降低，說明宣發(fā)膜原法能減輕CIA 病理損傷、調(diào)節(jié)免疫功能。張華東等[43]運用和血祛風(fēng)沖劑與寒濕痹沖劑對AA大鼠的IL-1、TNF-？、RF、IgA、Igg，IgM進行觀察，和血祛風(fēng)沖劑各劑量組及寒濕沖劑均有消腫作用，均可降低IL-1、TNF-？、RF、IgG水平。邱蓉麗等[44]以活絡(luò)沖劑抑制AA大鼠關(guān)節(jié)腫脹，同時升高血清中SOD活力、抑制炎癥組織PG含量。周桂琴等[45]用CIA 模型，運用免疫組化染色法標(biāo)記小鼠小腸及PP結(jié)中CD4+、CD8+T細(xì)胞及SIgA數(shù)量。結(jié)果與正常組比較，模型組膠原免疫后CD4+、CD8+T及SIgA明顯減少，差異有顯著性（P <0.01或P<0.05），應(yīng)用高、低劑量桂枝湯后CD4+及SIgA 明顯升高，說明桂枝湯可以增強痹證小鼠腸道黏膜免疫功能，從而誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制。

3.7中醫(yī)藥對RA細(xì)胞凋亡影響的研究王振剛[46]研究發(fā)現(xiàn)：雷公藤多苷可誘導(dǎo)健康人和RA病人PBMC 發(fā)生與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞生物周期變化，并呈時間及劑量依賴性，且RA者的反應(yīng)較健康人強，提示RA病人PBMC在體內(nèi)已處于被激活狀態(tài)，但其凋亡驅(qū)動過程因某些因素而被抑制。唐氏等[47]研究提示，白藜蘆醇（Res）對RA滑膜細(xì)胞具有較強的增殖抑制作用，在一定藥物濃度范圍內(nèi)，隨濃度的增加Res可使細(xì)胞凋亡率升高，但超過一定濃度，其細(xì)胞毒作用增強，細(xì)胞凋亡率則成下降趨勢。張立軍等[48]研究顯示，歷節(jié)膠囊可通過降低IL-6含量，減少致炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，提高IL-2水平，通過Fas/FasL凋亡系統(tǒng)介導(dǎo)，促進T淋巴細(xì)胞凋亡達(dá)到治療目的。endprint

3.8中醫(yī)藥對RA神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用陳秀芳等[49]發(fā)現(xiàn)桂烏湯（桂枝、制川烏、生黃芪、薏苡仁等）能有效調(diào)節(jié)RA患者血清雌二醇、皮質(zhì)醇等激素水平，影響CD4+/CD8+比值及IgA、IgM等免疫分子水平，降低RF、ESR、CPR水平，通過改善激素免疫調(diào)節(jié)環(huán)路能有效控制炎癥和緩解關(guān)節(jié)癥狀。喻建平等[50]研究發(fā)現(xiàn)健脾活血方藥能顯著升高RA患者血清ACTH水平，改善HPA軸功能。王美娥等[51]發(fā)現(xiàn)金鐵鎖水煎浸膏能顯著提高AA大鼠腦中5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸、5-羥色氨酸的含量，降低多巴胺、去甲腎上腺素含量，有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱效應(yīng)，能明顯改善關(guān)節(jié)功能障礙。

4結(jié)語

現(xiàn)代中醫(yī)對RA從各方面進行了深入的研究，其病因、病機、證型、治法、方藥都取得很大的進展，中醫(yī)藥治療RA具有獨特的優(yōu)勢，療效已經(jīng)得到了肯定。越來越多中藥藥效學(xué)研究的證據(jù)支持這一觀點。因此，我們應(yīng)充分發(fā)揮和利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢。目前，動物實驗主要采用Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的和弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型，但二者是否都與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨證相符是個值得深思的問題，如何復(fù)制出更加符合中醫(yī)病癥特點的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型來研制針對性更強、療效更可靠的藥物，是一亟待解決的問題。因此，中醫(yī)藥研究工作者任重而道遠(yuǎn)。

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（收稿日期：2014-08-20）endprint