，，(.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，湖南 衡陽 400；.深圳市第三人民醫(yī)院麻醉科)

血漿硫化氫濃度與子宮肌瘤的相關(guān)性分析

陳艷1，石浩文2，咼勁松1
(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，湖南 衡陽 421001；2.深圳市第三人民醫(yī)院麻醉科)

目的分析子宮肌瘤血漿硫化氫(H2S)濃度的變化與子宮肌瘤的個數(shù)、最大直徑以及子宮肌瘤相關(guān)危險因素的相關(guān)性。方法選擇在本院進行子宮附件檢查的婦女400例，進行B超探查，采用分光光度法測量血漿H2S濃度；比較子宮肌瘤患者與健康非子宮肌瘤人群血漿H2S濃度的差異；并分析血漿H2S濃度與年齡、家族子宮肌瘤史、口服避孕藥和多次人工流產(chǎn)等子宮肌瘤相關(guān)危險因素的相關(guān)性。結(jié)果與健康非子宮肌瘤人群比較，子宮肌瘤患者血漿中H2S水平顯著降低(P<0.05)；子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度與肌瘤的個數(shù)、肌瘤的最大直徑以及與子宮肌瘤相關(guān)危險因素，如：年齡、家族子宮肌瘤史、口服避孕藥和多次人工流產(chǎn)等均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。結(jié)論子宮肌瘤患者的血漿H2S濃度低下，血漿H2S濃度的降低與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。

子宮肌瘤； B超； 硫化氫； 危險因素

子宮平滑肌瘤(uterine leiomyoma,UL)簡稱子宮肌瘤，是女性生殖系統(tǒng)中最常見的良性腫瘤，也是導(dǎo)致女性子宮切除的常見原因之一。在30～50歲的育齡婦女中UL患病率最高，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。子宮肌瘤的臨床癥狀往往因為肌瘤的數(shù)量、大小和生長部位的不同而不同，常見的臨床癥狀包括月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)期延長、痛經(jīng)、腹部腫塊、流產(chǎn)、不孕和鄰近器官的壓迫癥狀等。

硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)是一種具有腐臭雞蛋氣味的氣體，近來研究表明H2S廣泛分布于心血管、內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官，其生理作用非常廣泛，也參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，被稱為體內(nèi)的第三種氣體信號分子[1]。研究表明H2S參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，具有抗腫瘤的作用[2]。Lee等[3]研究發(fā)現(xiàn)H2S供體GYY4137誘導(dǎo)表皮癌、肝癌和結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制其增殖，具有抗腫瘤效應(yīng)。外源性H2S通過上調(diào)p53的表達和下調(diào)Bcl-2的表達抑制人子宮肌瘤細(xì)胞增殖，促進其凋亡，而這種作用與外源性H2S激活A(yù)TP敏感鉀通道有關(guān)[4]。但是在子宮肌瘤患者中血漿H2S濃度的變化，目前還未見報道，因此本文擬觀察子宮肌瘤患者中血漿H2S濃度的變化，并探討兩者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年3月～2014年3月在本院進行子宮附件檢查的婦女400例。入選標(biāo)準(zhǔn)：已婚職業(yè)婦女；經(jīng)檢查排除其他疾病；小學(xué)及其以上文化水平；簽署知情同意書。年齡23～65歲，平均44.86±6.41歲；職業(yè)：事業(yè)單位與公務(wù)員75例，白領(lǐng)44例，技術(shù)人員116例，工人165例；婚姻年齡1～30年，平均10.53±2.88年，B超檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的為子宮肌瘤組，其他健康人群為非子宮肌瘤組。

1.2 B超檢查

采用EUB-5500型超聲診斷儀進行檢查，探頭頻率為3.5 MHz。被檢查婦女保留尿液直到產(chǎn)生尿意，然后采用仰臥位，在恥骨上用探頭進行橫向、縱向和斜向多切面探查，對子宮進行詳細(xì)的全面觀察，包括子宮的形狀、大小、邊緣回聲特征、內(nèi)膜線位置和厚度，如果發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的影像，計算子宮肌瘤的數(shù)目，并測量子宮肌瘤的最大直徑。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

對入選對象進行問卷回顧調(diào)查，調(diào)查工作由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)師對患者進行詳細(xì)的調(diào)查，其中包括婦女的年齡、月經(jīng)婚育史、性行為、避孕史、生殖健康狀況、工作環(huán)境、生活習(xí)慣、家族腫瘤史和既往病史等。

1.4 血漿H2S水平的測定

晨起抽取空腹靜脈血1 mL，離心后收集血漿。收集血漿后立即檢測H2S水平。參考文獻[5]，在玻璃試管中加入醋酸鋅(10 g/L)0.5 mL，然后加入0.1 mL的血清標(biāo)本，振蕩混勻，再依次加入0.5 mL的對苯二胺鹽酸鹽(20 mmol/L)和0.5 mL的三氯化鐵(30 mmol/L)，室溫下孵育20 min，再加入1 mL的三氯醋酸(10%)，加蒸餾水2.5 mL，充分混勻，離心5 min，用分光光度計檢測在670 nm波長處的吸光度，根據(jù)H2S標(biāo)準(zhǔn)曲線計算血清上清液中的H2S濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 B超探查結(jié)果

B超檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者51例，均經(jīng)手術(shù)或者活檢取材后病理確診，檢出率為12.75%。其中42例患者無明顯的臨床癥狀，7例有月經(jīng)不規(guī)律、月經(jīng)期延長和月經(jīng)量增多的癥狀，2例有尿頻和下腹墜痛的感覺。

2.2 子宮肌瘤患者和健康非子宮肌瘤人群血漿中H2S水平

400例入選婦女中檢出子宮肌瘤51例，其余349例為健康非子宮肌瘤人群。健康非子宮肌瘤人群血漿中H2S濃度為62.56±4.89 μmol/L，子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度為40.42±4.53 μmol/L，兩組人群比較，差異有顯著性(t=9.84，P<0.05)。

2.3 子宮肌瘤的個數(shù)和最大直徑與血漿硫化氫水平相關(guān)分析

子宮肌瘤患者中肌瘤的個數(shù)與血漿H2S濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.51，P<0.05)；而子宮肌瘤患者中肌瘤的最大直徑與血漿H2S濃度也呈負(fù)相關(guān)(r=-0.57，P<0.05)。見圖1。

2.4 子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度與子宮肌瘤相關(guān)危險因素的相關(guān)分析

子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度與子宮肌瘤相關(guān)危險因素，如：年齡、家族子宮肌瘤史、口服避孕藥和多次人工流產(chǎn)等呈負(fù)相關(guān)聯(lián)，見表1，圖2。

3 討 論

子宮肌瘤是在育齡婦女中發(fā)病率高達20%～25%。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要癥狀包括月經(jīng)紊亂、陰道不規(guī)則流血、腹痛、流產(chǎn)、不孕、腹腔腫塊、子宮增大及鄰近器官壓迫癥狀等，但是約有2/3左右的子宮肌瘤患者無明顯臨床癥狀，往往是通過體檢才偶爾被發(fā)現(xiàn)。子宮肌瘤的發(fā)病機制和發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)還沒有完全闡明清楚，目前大多數(shù)研究者認(rèn)為子宮肌瘤是一類依賴激素的腫瘤，雌孕激素在子宮肌瘤的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。子宮肌瘤是導(dǎo)致子宮切除的主要原因之一，手術(shù)切除是目前子宮肌瘤的主要治療手段，但嚴(yán)重危害了婦女的身心健康。

圖1 子宮肌瘤的個數(shù)和最大直徑與血漿硫化氫水平相關(guān)分析

表1血漿H2S濃度與子宮肌瘤相關(guān)危險因素的關(guān)系

危險因素指標(biāo)r值P值年齡-0．22<0．05家族子宮肌瘤史-0．46<0．05口服避孕藥-0．38<0．05多次人工流產(chǎn)-0．31<0．05

自由度(ν)=49

H2S在哺乳動物細(xì)胞胞漿內(nèi)可以通過非酶促反應(yīng)和酶促反應(yīng)兩條途徑而產(chǎn)生。非酶促反應(yīng)途徑是指體內(nèi)的糖通過糖酵解作用降解后產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物與血液中的硫元素直接結(jié)合而生成H2S。而酶促反應(yīng)途徑產(chǎn)生H2S是指以L-半胱氨酸為底物，主要由胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)、胱硫醚β合成酶(eystathionine-β-synthase,CBS)、3-巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase,3-MST)和半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶等催化產(chǎn)生，這是體內(nèi)H2S的主要來源，被稱為內(nèi)源性H2S[6]。H2S的產(chǎn)生存在負(fù)反饋調(diào)控，在CSE和CBS作用下將L-半胱氨酸轉(zhuǎn)變成H2S后，而過多的H2S又能反過來抑制這兩種酶的活性，減少H2S的生成，維持體內(nèi)H2S的正常濃度。

圖2 子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度與子宮肌瘤相關(guān)危險因素的相關(guān)分析

H2S廣泛分布于心血管、內(nèi)臟、神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等組織器官，其生理作用非常廣泛，也參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來H2S的抗腫瘤效應(yīng)受到人們的關(guān)注，H2S在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，已成為目前的一個研究熱點[7]。研究顯示H2S具有抗腫瘤的作用，可成為腫瘤新的治療靶點。Lu等[8]的研究發(fā)現(xiàn)H2S供體GYY4137通過STAT3通路抑制肝癌細(xì)胞的生長。Ma等[9]的研究發(fā)現(xiàn)H2S供體SPRC在體外能抑制胃癌細(xì)胞的增殖，也能減小胃癌小鼠模型中腫瘤的重量和體積，其機制與SPPRC上調(diào)CSE表達,增加內(nèi)源性硫化氫產(chǎn)生，上調(diào)p53和BAX表達有關(guān)。唐彩霞等[4]發(fā)現(xiàn)外源性H2S以濃度依賴的方式抑制人子宮肌瘤細(xì)胞的增殖促進其細(xì)胞凋亡。本文結(jié)果顯示子宮肌瘤患者血漿中H2S水平較健康非子宮肌瘤人群顯著降低。當(dāng)子宮肌瘤在機體內(nèi)形成后，具有抗腫瘤效應(yīng)的內(nèi)源性H2S作為氣體信號分子首先被消耗，因此血液中的H2S水平會降低。

子宮肌瘤發(fā)病的獨立危險因素有很多，其中年齡是影響子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，研究發(fā)現(xiàn)患病率最高的年齡段為40～49歲，其次是30～39歲，在育齡期女性，年齡越高其患病風(fēng)險越高，但是絕經(jīng)后其患病風(fēng)險又逐漸減低。子宮肌瘤具有明顯家族遺傳傾向，家族子宮肌瘤史也影響子宮肌瘤發(fā)生的重要因素，母親或姐妹有子宮肌瘤病史的女性與無此家族病史的女性比較，患子宮肌瘤的危險性增加約2～3倍[10]。由于避孕藥大多數(shù)都是由不同類型的雌激素和孕激素組成，而子宮肌瘤是激素依賴性激素，因此長期服用可導(dǎo)致子宮肌瘤的產(chǎn)生。多次人工流產(chǎn)和清宮手術(shù)，可損傷子宮內(nèi)膜和影響機體的內(nèi)分泌，導(dǎo)致內(nèi)分泌的紊亂，因此隨著人工流產(chǎn)次數(shù)的增加，患子宮肌瘤的風(fēng)險性增加[11]。本文結(jié)果顯示子宮肌瘤患者血漿中H2S濃度與肌瘤的個數(shù)、肌瘤的最大直徑以及與子宮肌瘤相關(guān)危險因素，包括年齡、家族子宮肌瘤史、宮頸糜爛、口服避孕藥和多次人工流產(chǎn)等均呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示子宮肌瘤相關(guān)危險因素可能降低體內(nèi)具有保護作用的H2S水平，從而促進子宮肌瘤的發(fā)生。然而目前關(guān)于H2S與腫瘤的關(guān)系還有爭議，存在矛盾的結(jié)果。Chao等[12]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中過表達CBS，增加H2S的產(chǎn)生，可增加細(xì)胞的增殖和血管發(fā)生，促進結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。這些矛盾的結(jié)果可能與H2S的濃度及腫瘤細(xì)胞的種類不同有關(guān)，具體的機制還有待進一步的研究。

總之，血漿H2S濃度的降低與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。因此通過內(nèi)源性或外源性的方法提高血漿H2S濃度，可能是防治子宮肌瘤的新策略，也可能是未來研究的方向。

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CorrelationStudyBetweenUterineLeiomyomaandPlasmaConcentrationofHydrogenSulfide

CHEN Yan,SHI Haowen,WO Jinsong
(DepartmentofUltrasonography,theSecondAffiliatedHospital,UniversityofSouthChina,Hengyang,Hunan421001,China)

ObjectiveTo explore the correlation between uterine leiomyoma and plasma concentration of hydrogen sulfide (H2S).Methods400 women whose the adnexauteri were ckecked by type B ultrasound in our hospital were selected into our study.The concentration of plasmic H2S was tested by the spectrophotography.The difference between the patients with uterine leiomyoma and the healthy group without uterine leiomyoma was compared.The correlation between the concentration of plasmic H2S and the related risk factors of uterine leiomyomas including the age,family history of uterine leiomyoma,cervical erosion,oral contraceptive medication and repeated abortion et al was analyzed by Pearson test.ResultsCompared with the healthy group without uterine leiomyoma,the concentration of plasmic H2S in the patients with uterine leiomyoma was significantly decreased (P<0.05).The concentration of plasmic H2S in the patients with uterine leiomyoma was negatively correlated with the quantity of uterine leiomyomas,the maximum diameter of uterine leiomyoma,and the related risk factors of uterine leiomyomas including the age,family history of uterine leiomyoma,cervical erosion,oral contraceptive medication and repeated abortion (allP<0.05).ConclusionThe concentration of plasmic H2S in the patients with uterine leiomyoma was decreased and the decrease of the concentration of plasmic H2S in the patients with uterine leiomyoma is negatively correlated with the occurrence and development of uterine leiomyoma.

hysteromyoma; type-B ultrasound; hydrogen sulfide; risk factor

2095-1116(2014)05-0468-04

2014-05-05

衡陽市2011年科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃(2011KJ49).

陳艷,碩士,主治醫(yī)師,研究方向：婦科腫瘤的防治,E-mail：1412794999@qq.com.

R711.74

A

(此文編輯：蔣湘蓮)