郭向東等

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)血小板（PLT）與白細(xì)胞（WBC）比值（PWRI）在預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化中的臨床意義。方法 對(duì)250例乙肝病毒（HBV）感染者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，同時(shí)檢測(cè)血小板與白細(xì)胞，計(jì)算PWRI。比較肝纖維化者與攜帶者之間的PWRI。通過(guò)PWRI的受試者工作特征（ROC）曲線下面積，分析其預(yù)測(cè)肝纖維化的準(zhǔn)確率。 結(jié)果PWRI在肝纖維化患者明顯低于攜帶者（P<0.01）。其預(yù)測(cè)HBV感染者出現(xiàn)肝纖維化的ROC曲線下面積為0.903。PWRI<30為肝纖維化的最優(yōu)截?cái)帱c(diǎn)，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87.83%、陰性預(yù)測(cè)值為80.39%。 結(jié)論 PWRI可作為預(yù)測(cè)HBV感染者發(fā)生肝纖維化的指標(biāo)之一。

[關(guān)鍵詞] 乙肝病毒感染者；肝纖維化；乙肝病毒攜帶者；血小板計(jì)數(shù)；血小板與白細(xì)胞比值

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）33-0149-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical significance of platelet （PLT） and white blood cell （WBC） ratio （PWRI） in predicting chronic hepatitis B （CHB） liver fibrosis. Methods A total of 250 cases who infected hepatitis B virus （HBV） underwent liver histology examination， platelets and white blood cells detection then calculated PWRI. The PWRI between liver fibrosis and HBV carriers were compared. Through the area of ROC curve of PWRI for the studied cases， analyze its predictive accuracy rate of liver fibrosis. Results PWRI significantly lower in patients with liver fibrosis than HBV carriers（P<0.01）. Area under the ROC curve predicting HBV-infected would occur liver fibrosis was 0.903. PWRI <30 was the optimal cutoff point of liver fibrosis， the positive predictive value of 87.83%， negative predictive value of 80.39%. Conclusion PWRI can be used as predictive indicators of HBV infected cases occur liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B virus infected cases； Liver fibrosis； Hepatitis B virus carriers； Platelet number； PWRI

肝臟纖維化的改變是慢性乙型肝炎最基礎(chǔ)的病理變化，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)之路。早期診斷肝纖維化并積極尋找有效的治療方法可阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展，從而延緩病情進(jìn)展，對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）的治療具有十分重要的意義。2007年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]肝活組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但其為有創(chuàng)傷性檢查，在臨床工作的應(yīng)用受到很大的限制，患者依從性較差，很難普遍開(kāi)展。尤其在基層醫(yī)院更難開(kāi)展，同時(shí)也沒(méi)有更好的設(shè)備進(jìn)行肝纖維化的評(píng)估，勢(shì)必影響基層病人的早期評(píng)估與治療。近年來(lái)國(guó)際上主要是通過(guò)生物化學(xué)及影像學(xué)檢查等來(lái)綜合評(píng)估肝纖維化的程度，但其在準(zhǔn)確率和靈敏度方面仍存在一定的局限。同時(shí)很多的無(wú)創(chuàng)檢查是針對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶異常的病人，同樣會(huì)遺漏部分肝纖維化病人，筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)血小板與白細(xì)胞比值（PWRI）與肝纖維化具有一定的關(guān)系。本研究收集2010年1月～2014年6月曾行肝臟活組織檢查的慢性HBV感染患者250例進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用PWRI對(duì)慢性HBV感染者有無(wú)肝纖維化進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集20l0年1月～2014年6月在我院臨床診斷為慢性HBV感染者及慢性乙肝病毒攜帶者，診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》標(biāo)準(zhǔn)[1]，并符合以下條件：行肝臟活組織檢查，無(wú)明顯飲酒史或可能引起肝臟功能損害的用藥史，無(wú)自身免疫性肝炎，未重疊其他嗜肝病毒，如丙肝病毒、丁肝病毒等感染者，同時(shí)均無(wú)其他肝外疾病，尤其是血液系統(tǒng)疾病。入選病例250例，男182例，女68例，平均年齡（45.0±9.5）歲，中位病程7.5年。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

收集患者進(jìn)行肝臟活組織檢查前1周內(nèi)在我院行血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。血常規(guī)分析采用日本SF-3000五分類(lèi)血細(xì)胞分析儀及配套試劑和校準(zhǔn)液，參考值范圍為（100～300）×109/L。

1.3 肝活組織檢查和病理學(xué)診斷

超聲定位穿刺獲取肝臟組織，用4%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，經(jīng)HE染色和改良Goniri網(wǎng)狀纖維染色，光學(xué)顯微鏡觀察。肝纖維化分期采用Ishak評(píng)分[2]，其中F0表示無(wú)纖維化，F(xiàn)1-F2表示輕度纖維化，F(xiàn)3～F4表示中度纖維化，F(xiàn)5～F6表示重度纖維化（肝硬化）。本研究采用的肝纖維化標(biāo)準(zhǔn)定義為Ishak評(píng)分F1～F4。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。使用受試者工作特征（ROC）曲線確定PWRI評(píng)價(jià)肝纖維化的最優(yōu)截點(diǎn)以及最優(yōu)截點(diǎn)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化患者與病毒攜帶者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

肝纖維化組白細(xì)胞、性別、年齡與病毒攜帶組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組的血小板和PWRI比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

3 討論

慢性HBV感染者病情進(jìn)展會(huì)引起肝纖維化，尤其是絕大多數(shù)CHB患者均存在不同程度的肝臟纖維化，其中有一部分患者還會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至癌變。在發(fā)展到肝硬化之前，有一個(gè)較長(zhǎng)的可逆轉(zhuǎn)的肝纖維化過(guò)程[3]。在臨床診療過(guò)程中對(duì)慢性HBV感染但轉(zhuǎn)氨酶正常或輕度異常的患者，我們通常認(rèn)為不需要治療，但其中肝組織學(xué)符合“健康攜帶者”表現(xiàn)的僅占10%～25%[4]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]提出抗病毒治療的一般適應(yīng)證中，對(duì)ALT<2倍正常值上限但肝組織學(xué)顯示炎癥活動(dòng)度分級(jí)G2及以上或肝纖維化分期S2及以上者，需要抗病毒治療。因此，早期發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染患者的肝纖維化改變，予以抗病毒治療可達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝纖維化的效果。

國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南都推薦肝臟活組織檢查是診斷肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)[1，5]，以確定肝功能基本正常的慢性HBV感染者的潛在治療對(duì)象。盡管肝活組織檢查操作簡(jiǎn)便，相對(duì)安全，但肝活檢費(fèi)用高，且為有創(chuàng)性檢查，操作不規(guī)范可能造成創(chuàng)傷性并發(fā)癥，如出血、疼痛和氣胸等[6]。同時(shí)，由于操作方法、操作部位不同或抽出的組織碎、小及病理切片的差異等，都可能得到與肝臟病變程度不符合的結(jié)果。因此，很多患者難以接受，難以動(dòng)態(tài)觀察肝臟疾病的進(jìn)展。且實(shí)時(shí)標(biāo)本長(zhǎng)度>2.5 cm，其診斷符合率僅為75%[7]。因此，臨床上需要尋找方便、準(zhǔn)確、適用、價(jià)格低廉的無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估方法，以便于更好地動(dòng)態(tài)觀察疾病變化。國(guó)內(nèi)外大量的研究表明，肝臟功能的一些生化指標(biāo)和肝纖維化的一些血清學(xué)指標(biāo)都與肝纖維化程度有著明確的關(guān)系[8，9]。近年來(lái)肝纖維化程度的非創(chuàng)傷性評(píng)價(jià)一直為臨床工作者所關(guān)注，但迄今為止，還沒(méi)有任何單項(xiàng)指標(biāo)能足夠靈敏、準(zhǔn)確地反映肝纖維化程度。本研究通過(guò)對(duì)肝臟活組織檢查與無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷模型PWRI的比較分析，發(fā)現(xiàn)PWRI可以作為HBV感染人群中診斷肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，PWRI隨HBV感染者出現(xiàn)肝纖維化而下降。當(dāng)PWRI<30時(shí)，87.83%的患者肝臟病理纖維化分期達(dá)F1～F4，即肝纖維化階段。ROC曲線下面積（AUC）是0.903；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)87.83%，PWRI的AUC>0.7，說(shuō)明有較好的應(yīng)用價(jià)值，能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HBV感染者有無(wú)肝纖維化，尤其對(duì)丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）正常的患者，更有臨床價(jià)值。

肝纖維化患者引起PWRI變化的可能原因是，白細(xì)胞的生成刺激因子不受肝臟功能的影響，同時(shí)其破壞受脾臟的影響較??；而血小板生成素（TPO）是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，可能影響TPO的生成，有研究證實(shí)，肝纖維化患者肝臟血小板生成素合成減少，與PLT減少有關(guān)[10]。另外，肝纖維化引起脾臟相對(duì)增大，導(dǎo)致血小板的破壞增加。多種原因作用，最終引起肝纖維化病人的白細(xì)胞變化不明顯而血小板相對(duì)減少，從而導(dǎo)致PWRI的下降。辛?xí)喳惖妊芯堪l(fā)現(xiàn)，血小板與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)。同樣證實(shí)肝纖維化病人血小板下降[11]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，將血小板的數(shù)值和年齡聯(lián)系在一起，即年齡-血小板指數(shù)去判斷病人有無(wú)肝纖維化[12]，這樣標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，臨床使用不方便，且絕大多數(shù)肝纖維化患者的血小板在正常范圍內(nèi)，容易造成漏診。另外近年來(lái)研究較多的APRI是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板的比值，APRI可以預(yù)測(cè)肝纖維化[13]，但其結(jié)果受到肝臟炎癥指標(biāo)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的影響，從而局限了APRI的臨床應(yīng)用。因此，我們探索發(fā)現(xiàn)每個(gè)正常人的PWRI相對(duì)固定，但當(dāng)HBV感染者出現(xiàn)肝纖維化后，PWRI下降，能比較靈敏地反映肝纖維化，同時(shí)PWRI能克服上述兩種方法的缺點(diǎn)，PWRI隨HBV感染者出現(xiàn)肝纖維化而下降，同時(shí)不受肝臟炎癥的影響，且當(dāng)PWRI<30時(shí)，可以很好地預(yù)測(cè)肝纖維化。

綜上所述，利用簡(jiǎn)便的血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算得出的PWRI有可能成為預(yù)測(cè)CHB患者肝纖維化的方法之一，對(duì)廣大臨床醫(yī)師，特別是在一些設(shè)備相對(duì)不足的偏遠(yuǎn)地區(qū)，更有利于對(duì)乙肝患者有無(wú)出現(xiàn)肝纖維化做出篩選，必要時(shí)進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。該研究尚未出現(xiàn)過(guò)相關(guān)報(bào)道，可能存在一些試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法和病例選擇等方面的不足，期待更多的研究證實(shí)。

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