劉真真，李 沖，李婕一，王志芳，鄭麗麗

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科;河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052

#通訊作者，女，1956年10月生，博士，教授，研究方向:糖尿病及其血管并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松的防治，E-mail:zhengli1012@126.com

Graves 病(Graves disease，GD)是器官特異性自身免疫病，全身多個(gè)系統(tǒng)均可被累及，其中血液系統(tǒng)受累常見。作者回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科2010年10月至2012年10月診斷的537例GD 住院患者的臨床資料，對其血液系統(tǒng)異常的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素進(jìn)行分析，為指導(dǎo)臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 537例患者均符合《內(nèi)科學(xué)》(第7版)［1］GD 的診斷標(biāo)準(zhǔn):血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)增高，促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)降低，并結(jié)合患者有TSH 受體抗體(TSH receptor antibody，TRAb)陽性、彌漫性甲狀腺腫大等。其中男167例，年齡41(32～51)歲;女370例，年齡44(31～55)歲。新發(fā)372例，GD 病程1 d～11 a;已診165例，GD 病程2 個(gè)月～20 a。

1.2 血液系統(tǒng)異常診斷標(biāo)準(zhǔn) ①貧血:血紅蛋白(hemoglobin，Hb)＜120 g/L(男)或＜110 g/L(女)。②白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少/缺乏:白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109L－1為白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109L－1為粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109L－1為粒細(xì)胞缺乏。③血小板減少:血小板計(jì)數(shù)＜100×109L－1。④排除既往血液病史、應(yīng)用骨髓抑制藥物(除抗甲狀腺藥物)等其他因素所致的血液系統(tǒng)異常。

1.3 治療方法 ①多數(shù)貧血及血小板減少者隨著GD 的治療血常規(guī)得以糾正，未予特殊處理，僅于必要時(shí)給予對癥治療。②針對GD 本身導(dǎo)致白細(xì)胞減少的治療:白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.0×109L－1且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109L－1者給予抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)輔以升白藥物(利血生、地榆升白片等)治療;白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.0×109L－1或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.5×109L－1者，給予強(qiáng)的松聯(lián)合升白藥物治療。③對于由ATD 導(dǎo)致白細(xì)胞減少的治療:白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0× 109L－1且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109L－1者，視病情停用ATD，予以升白藥物治療;白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109L－1或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109L－1者，立即停用ATD，并給予強(qiáng)的松聯(lián)合升白藥物治療(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109L－1者給予人粒細(xì)胞集落刺激因子)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)537例GD 患者合并1 系及以上血細(xì)胞減少的發(fā)生率，并分析其與性別、年齡、甲狀腺功能及相關(guān)抗體間的相關(guān)性。對所有連續(xù)變量進(jìn)行分布正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)應(yīng)用中位數(shù)(下四分位數(shù)～上四分位數(shù))表示。分類資料的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，定量變量間的相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman 秩相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 GD 合并全血細(xì)胞減少 共23例，其中男4例，女19例;共8例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。全血細(xì)胞減少的病因:11例診斷為GD，經(jīng)抗甲狀腺治療(1例應(yīng)用血漿置換)后血常規(guī)好轉(zhuǎn);1例診斷為免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥(immunorelated pancytopenia，IRP)(此患者亦合并有干燥綜合征)，經(jīng)應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素及靜脈注射大劑量丙種球蛋白后血常規(guī)好轉(zhuǎn)，GD 的治療選擇131I;余11例未明確診斷，補(bǔ)充造血生長因子及抗甲狀腺治療血常規(guī)并無好轉(zhuǎn)，其中6例合并其他自身免疫疾病，包括3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1例1 型糖尿病、1例強(qiáng)直性脊柱炎、1例風(fēng)濕性心臟病。

2.2 GD 合并單系血細(xì)胞減少 共514例。

2.2.1 GD 合并貧血 514例患者中，貧血118例(22.96%，118/514)，其中小細(xì)胞低血紅蛋白性貧血12例(10.17%，12/118)，大細(xì)胞性貧血2例(1.69%，2/118);均為輕中度貧血，其中男25例(15.34%，25/163)，女93例(26.50%，93/351)，男女發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 7.836，P =0.005)。Spearman 秩相關(guān)分析顯示，Hb 水平與年齡、FT4 呈負(fù)相關(guān)(表1)，與FT3、TRAb、TSH 受體刺激性抗體(TSH receptor stimulation antibody，TSAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)無相關(guān)性。

表1 血細(xì)胞計(jì)數(shù)與各因素的rS 值列表

2.2.2 GD 合并白細(xì)胞減少 514例患者中，白細(xì)胞減少170例(33.07%，170/514)。其中GD 本身導(dǎo)致者98例(57.65%，98/170)，ATD 導(dǎo)致者72例(42.35%，72/170)。

①GD 導(dǎo)致白細(xì)胞減少:Spearman 秩相關(guān)分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與年齡、FT3、FT4 呈負(fù)相關(guān)(表1)，與TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 無相關(guān)性(P ＞0.05)。男性發(fā)生率為16.95%(20/118)，女性發(fā)生率為36.62%(78/213)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.097，P ＜0.001)。

②ATD 導(dǎo)致白細(xì)胞減少:甲巰咪唑(methimazole，MMI)所致白細(xì)胞減少67例(39.41%，67/170)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)所致白細(xì)胞減少5例(38.46%，5/13)。MMI 與PTU 致白細(xì)胞減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.005，P =0.946)。ATD 導(dǎo)致白細(xì)胞減少中，男性發(fā)生率為17.78%(8/45)，女性發(fā)生率為46.38%(64/138)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.630，P ＜0.001)。

③ATD 所致白細(xì)胞減少的患者既往過敏發(fā)生率為15.28%(11/72)，由GD 所致發(fā)生率為5.10%(5/98)，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(χ2= 5.041，P =0.025)。

2.2.3 GD 合并中性粒細(xì)胞減少/缺乏 514例患者中，中性粒細(xì)胞減少125例(24.32%，125/514)，中性粒細(xì)胞缺乏10例(1.95%，10/514)。其中GD導(dǎo)致者71例(52.59%，71/135);ATD 導(dǎo)致者64例(47.41%，64/135)，中性粒細(xì)胞減少/缺乏發(fā)生在ATD 治療3～72(16.2±8.6)d。

①GD 導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少/缺乏:Spearman 秩相關(guān)分析顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與FT3、FT4、TSAb呈負(fù)相關(guān)(表1)，與年齡、TRAb、TPOAb、TgAb 無相關(guān)性(P ＞0.05)。男性發(fā)生率為13.56% (16/118)，女性發(fā)生率為25.82%(55/213)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.776，P=0.009)。

②ATD 導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少/缺乏 MMI 所致59例(34.71%，59/170)，PTU 所致5例(38.46%，5/13)。MMI 與PTU 致中性粒細(xì)胞減少/缺乏的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.075，P =0.784)。ATD 導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少/缺乏中，男性發(fā)生率為20.00%(9/45)，女性發(fā)生率為39.86%(55/138)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 5.882，P =0.015)。

③ATD 所致中性粒細(xì)胞減少/缺乏的患者既往過敏發(fā)生率為15.63%(10/64)，由GD 所致發(fā)生率為8.45%(6/71)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.658，P=0.198)。

2.2.4 GD 合并血小板減少 514例患者中，合并血小板減少17例(3.31%，17/514)，均為輕度減少，其中男9例(5.52%，9/163)，女8例(2.28%，8/351)，男女發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.659，P =0.056)。Spearman 秩相關(guān)分析顯示，血小板計(jì)數(shù)與年齡、FT3、FT4、TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 均無相關(guān)性(表1，P ＞0.05)。

3 討論

GD 合并全血細(xì)胞減少主要有兩種情況，一種為GD 本身引起，一種為合并IRP。目前研究［2］認(rèn)為，IRP 患者總B 淋巴細(xì)胞、CD5+B 淋巴細(xì)胞數(shù)量增多可能是其持續(xù)產(chǎn)生自身抗體的重要因素;而以往研究［3］發(fā)現(xiàn)，CD5+B 淋巴細(xì)胞在GD、1 型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病患者體內(nèi)數(shù)量亦顯著增多，且目前關(guān)于IRP 合并其他自身免疫疾病的報(bào)道亦不少見。提示部分IRP 與GD 等自身免疫性疾病在本質(zhì)上可能是同一類疾病，只是針對不同的靶器官產(chǎn)生抗體而具有不同的臨床表現(xiàn)形式，或是同一疾病在不同時(shí)期的不同表現(xiàn)，也可能發(fā)展到一定階段會累及相同的靶器官。該研究中僅1例診斷IRP，可能與臨床醫(yī)生未充分認(rèn)識到二者之間的聯(lián)系，未行相應(yīng)檢查有關(guān)，故診斷率低。因多數(shù)IRP 患者對糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑反應(yīng)良好，及時(shí)治療預(yù)后大多良好，故臨床對于GD 合并全血細(xì)胞減少的患者，無法明確診斷時(shí)要考慮IRP 的存在，對減少誤診、漏診及指導(dǎo)治療具有重要意義。

GD 患者合并白細(xì)胞減少主要有兩種情況，一種為GD 本身引起，一種為ATD 治療引起。GD 本身所致白細(xì)胞減少機(jī)制目前尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。①免疫因素:該研究顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與TSAb 呈負(fù)相關(guān)，提示患者體內(nèi)的自身抗體可能參與白細(xì)胞減少的發(fā)生。②甲狀腺激素水平:過多的甲狀腺激素可能直接抑制骨髓造血功能［4］。該研究結(jié)果顯示，GD 導(dǎo)致白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少均與FT3、FT4 呈負(fù)相關(guān)，提示白細(xì)胞及粒細(xì)胞減少與甲狀腺功能亢進(jìn)的病情程度密切相關(guān)。ATD 所致白細(xì)胞減少可能與ATD 對骨髓的抑制作用、藥物中毒、藥物致免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)及遺傳易感性有關(guān)。近年國外研究［5］發(fā)現(xiàn)采用小劑量MMI(10～15 mg/d)治療與大劑量治療療效相同，且中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生較少。MMI 與PTU 哪一種更易發(fā)生白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少目前有爭議，該研究未發(fā)現(xiàn)兩種藥物發(fā)生率有差異，與張萍等［6］報(bào)道不一致。有學(xué)者［7］認(rèn)為ATD 所致白細(xì)胞減少為過敏反應(yīng)所致，表現(xiàn)為突然發(fā)生，常有其他藥物過敏史。該研究顯示，既往有過敏史者應(yīng)用ATD 后更易發(fā)生白細(xì)胞減少，而在中性粒細(xì)胞減少的患者中則未得出此結(jié)論，尚待進(jìn)一步研究。該研究還提示年齡可能是GD 導(dǎo)致白細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素，且GD 合并白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率女性明顯高于男性，故臨床上對重癥、高齡、女性GD 患者要注意檢查血常規(guī)，以免漏診。

該研究結(jié)果顯示，GD 合并貧血發(fā)生率為22.96%，與Gianoukakis 等［8］報(bào)道的22%基本一致。目前對甲狀腺功能亢進(jìn)性貧血的機(jī)制有幾種解釋。①過高的甲狀腺素一方面可直接引起血紅蛋白水平降低，另一方面可引起紅細(xì)胞壽命縮短，有效造血降低。該研究中Hb 計(jì)數(shù)與FT4 呈負(fù)相關(guān)，支持這一假說。②鐵代謝紊亂:該研究中小細(xì)胞低血紅蛋白性貧血占10.17%，可能由此機(jī)制所導(dǎo)致。③維生素B12與葉酸代謝紊亂:可能與其清除加速及胃壁細(xì)胞抗體的存在有關(guān)。該研究中大細(xì)胞性貧血占1.69%，可能由此機(jī)制所導(dǎo)致。

有研究［9］發(fā)現(xiàn)GD 合并血小板減少與FT3 水平增高有關(guān)，該研究結(jié)果顯示GD 合并血小板減少的發(fā)生率為3.31%，血小板計(jì)數(shù)與FT3、FT4 均無相關(guān)性。

總之，GD 合并血液系統(tǒng)異常在臨床工作中并不少見，故臨床醫(yī)生在治療GD 前后，必須密切觀察血常規(guī)的變化，及時(shí)作出診斷并積極治療，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。目前其確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，亦無固定的治療模式，作者認(rèn)為建立一個(gè)不良事件數(shù)據(jù)庫，將有利于所有醫(yī)學(xué)工作者共同探討，做進(jìn)一步全面、系統(tǒng)的研究。

［1］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.7 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:717

［2］牛占恩.免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥(IRP)B 淋巴細(xì)胞及其CD5+B 數(shù)量檢測的臨床意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(25):3140

［3］付蓉，邵宗鴻.CD5+B 淋巴細(xì)胞與自身免疫性疾病［J］.國外醫(yī)學(xué):輸血及血液學(xué)分冊，2001，24(6):486

［4］鄒大進(jìn)，李娟.甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴粒細(xì)胞減少的診斷與處理［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(9):645

［5］Tsuboi K，Ueshiba H，Shimojo M，et al.The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazoleinduced agranulocytosis in patients with Graves' disease［J］.Endocr J，2007，54(1):39

［6］張萍，潘天榮，左春林，等.抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞減少癥122例臨床分析［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44(3):405

［7］Tesfa D，Keisu M，Palmblad J.Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis:possible mechanisms and management［J］.Am J Hematol，2009，84(7):428

［8］Gianoukakis AG，Leigh MJ，Richards P，et al.Characterization of the anaemia associated with Graves' disease［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70(5):781

［9］李文君，郭力，侯明.Graves 病合并免疫性血小板減少癥臨床特征及療效分析［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2011，31(11):859