劉洪波　單洪

[摘要] 目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的效果。 方法 將82例患者隨機(jī)分為對照組41例及治療組41例，對照組給予恩替卡韋治療48周，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方牛胎肝提取物片治療48周，檢測肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)，并在治療前后進(jìn)行肝活檢。 結(jié)果 治療48周后，治療組的血清白蛋白、肝纖維化指標(biāo)、肝纖維化程度與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化有較好的效果，兩者聯(lián)合可能在抗纖維化方面有一定的協(xié)同作用。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；恩替卡韋；復(fù)方牛胎肝提取物

[中圖分類號] R512.6+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）11（c）-0081-03

[Abstract] Objective To observe effect of entecavir combined with compound embryonic bovine liver extract in the treatment of chonic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis. Methods Eighty-two patients with chronic hepatitis B were randomly divided into control group（n=41）and treatment group（n=41）.Entecavir was used in control group，compound embryonic bovine liver extrac was applied in treatment group on the basis of control group，the treatment lasted for 48 weeks，the liver function，serum hepatic fibrosis indexes were examined，and the histological activity index before and after treatment were examined. Results After treatment of 48 weeks，serum albumin level，hepatic fibrosis indexe and hepatic fibrosis degree in two groups was compared respectively，with statistical difference（P<0.05）. Conclusion Entecavir combined with compound embryonic bovine liver extract in the treatment of hepatic fibrosis have a good effect，combination of two may have some synergy in terms of anti-fibrosis.

[Key words] Chonic hepatitis B；Entecavir；Compound embryonic bovine liver extrac

肝纖維化是多種病因?qū)е侣愿尾」灿械牟±砀淖?，肝纖維化為一動態(tài)過程，屬可逆性病變，但若進(jìn)一步發(fā)展至肝硬化階段，則不可逆，因此阻斷抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化是治療慢性肝病的一個十分重要的目標(biāo)。本研究主要觀察恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月～2013年5月在本院住院或門診就診的慢性乙型肝炎患者82例，男性44例，女性38例，年齡24～67歲，平均45.78歲，診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有病例在近1年內(nèi)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒治療。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染及寄生蟲性、酒精性和脂肪性肝病。將患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組41例。兩組的性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237）0.5 mg，1次/d，口服；治療組在對照組的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方牛胎肝提取物片（黑龍江江世藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23023289）2片，3次/d，口服。療程均為48周。

1.3 血清學(xué)檢查

采用全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)，包括ALT、TBiL、Alb；采用放射免疫法檢測肝纖維化指標(biāo)，包括血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（precollagen type Ⅲ，PcⅢ）。

1.4 肝活檢

在治療前和治療后48周分別進(jìn)行兩次肝穿刺。肝組織病理學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會修訂的《病毒性肝炎防治方案》[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以x±s表示，方差齊時采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較

治療后，兩組ALT、TBiL、Alb較治療前均有顯著改善（P<0.05）；治療組Alb較對照組改善明顯（P<0.05）（表1）。

3 討論

肝纖維化是機(jī)體對各種刺激損傷修復(fù)的動態(tài)過程，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生和降解失平衡所致ECM過度沉積的一種狀態(tài)[3-4]。星形細(xì)胞（HSC）是肝纖維化發(fā)生的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)[5]，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）之間的平衡對于ECM的調(diào)節(jié)非常重要[6]。增加MMPs活性或減少TIMPs將會導(dǎo)致纖維化復(fù)原[7]。促纖維化因素增加和（或）ECM降解減少，均會使ECM過度沉積，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）復(fù)制，使肝病獲得緩解，阻止其進(jìn)展為肝硬化和肝癌。近年來，大量證據(jù)表明長期抗病毒治療，持續(xù)有效地抑制HBV-DNA復(fù)制，可以使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，甚至可以使進(jìn)展期肝硬化患者的肝臟組織學(xué)表現(xiàn)得到改善[8-9]?？共《静坏扔?、也不能代替針對ECM代謝、HSC活化的狹義抗肝纖維化治療。抑制肝臟ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

復(fù)方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性較高，臨床上用于急、慢性肝炎和肝纖維化等的輔助治療，對肝纖維化的恢復(fù)有較好的療效[10-12]，其含有多種細(xì)胞因子（如干擾素、肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子）、維生素B12、肌醇等多種物質(zhì)，能通過細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制HSC活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原合成，以達(dá)到阻止肝纖維化形成的目的。此外，復(fù)方牛胎肝提取物片還通過干擾素和肝細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子間的協(xié)同作用，啟動肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體，增加白蛋白和載脂蛋白的合成與分泌，保護(hù)肝細(xì)胞[12]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA鏈的合成終止，從而有效發(fā)揮抑制HBV-DNA復(fù)制的作用，使肝臟炎癥減輕，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，還能有效減少HSC的激活及膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，治療組肝功能TBiL、ALT改善與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組Alb上升與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組肝纖維化指標(biāo)及肝纖維化程度與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明乙型肝炎肝硬化進(jìn)行抗病毒治療可以改善肝功能，若同時聯(lián)合復(fù)方牛胎提取物片抗纖維化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和提高患者的血清Alb。抑制病毒復(fù)制及控制肝纖維化是慢性乙型肝炎的主要治療措施，復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者不僅能有效改善肝功能，抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞的蛋白合成及分泌，而且逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化，改善炎癥活動度，說明復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療肝纖維化有明顯作用，兩者聯(lián)合可能在抗纖維化方面有一定的協(xié)同作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會和肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，F(xiàn)riedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程紅春.血清Ⅳ-C水平檢測對肝病患者肝纖維化的診斷價值[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艷峰，尤紅.肝纖維化形成中MMPs/TIMPs的動態(tài)變化及治療進(jìn)展[J].肝臟，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吳玉卓，霍麗亞.替比夫定和恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者48周療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李謙，張玉杰，施光峰，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究[J].中華肝臟病雜志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亞，王魯文，馬金春，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療慢性乙型肝炎患者對肝纖維化指標(biāo)的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安琺特聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）復(fù)制，使肝病獲得緩解，阻止其進(jìn)展為肝硬化和肝癌。近年來，大量證據(jù)表明長期抗病毒治療，持續(xù)有效地抑制HBV-DNA復(fù)制，可以使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，甚至可以使進(jìn)展期肝硬化患者的肝臟組織學(xué)表現(xiàn)得到改善[8-9]?？共《静坏扔?、也不能代替針對ECM代謝、HSC活化的狹義抗肝纖維化治療。抑制肝臟ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

復(fù)方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性較高，臨床上用于急、慢性肝炎和肝纖維化等的輔助治療，對肝纖維化的恢復(fù)有較好的療效[10-12]，其含有多種細(xì)胞因子（如干擾素、肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子）、維生素B12、肌醇等多種物質(zhì)，能通過細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制HSC活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原合成，以達(dá)到阻止肝纖維化形成的目的。此外，復(fù)方牛胎肝提取物片還通過干擾素和肝細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子間的協(xié)同作用，啟動肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體，增加白蛋白和載脂蛋白的合成與分泌，保護(hù)肝細(xì)胞[12]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA鏈的合成終止，從而有效發(fā)揮抑制HBV-DNA復(fù)制的作用，使肝臟炎癥減輕，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，還能有效減少HSC的激活及膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，治療組肝功能TBiL、ALT改善與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組Alb上升與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組肝纖維化指標(biāo)及肝纖維化程度與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明乙型肝炎肝硬化進(jìn)行抗病毒治療可以改善肝功能，若同時聯(lián)合復(fù)方牛胎提取物片抗纖維化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和提高患者的血清Alb。抑制病毒復(fù)制及控制肝纖維化是慢性乙型肝炎的主要治療措施，復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者不僅能有效改善肝功能，抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞的蛋白合成及分泌，而且逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化，改善炎癥活動度，說明復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療肝纖維化有明顯作用，兩者聯(lián)合可能在抗纖維化方面有一定的協(xié)同作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會和肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，F(xiàn)riedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程紅春.血清Ⅳ-C水平檢測對肝病患者肝纖維化的診斷價值[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艷峰，尤紅.肝纖維化形成中MMPs/TIMPs的動態(tài)變化及治療進(jìn)展[J].肝臟，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吳玉卓，霍麗亞.替比夫定和恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者48周療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李謙，張玉杰，施光峰，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究[J].中華肝臟病雜志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亞，王魯文，馬金春，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療慢性乙型肝炎患者對肝纖維化指標(biāo)的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安琺特聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）復(fù)制，使肝病獲得緩解，阻止其進(jìn)展為肝硬化和肝癌。近年來，大量證據(jù)表明長期抗病毒治療，持續(xù)有效地抑制HBV-DNA復(fù)制，可以使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，甚至可以使進(jìn)展期肝硬化患者的肝臟組織學(xué)表現(xiàn)得到改善[8-9]?？共《静坏扔凇⒁膊荒艽驷槍CM代謝、HSC活化的狹義抗肝纖維化治療。抑制肝臟ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

復(fù)方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性較高，臨床上用于急、慢性肝炎和肝纖維化等的輔助治療，對肝纖維化的恢復(fù)有較好的療效[10-12]，其含有多種細(xì)胞因子（如干擾素、肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子）、維生素B12、肌醇等多種物質(zhì)，能通過細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制HSC活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原合成，以達(dá)到阻止肝纖維化形成的目的。此外，復(fù)方牛胎肝提取物片還通過干擾素和肝細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子間的協(xié)同作用，啟動肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體，增加白蛋白和載脂蛋白的合成與分泌，保護(hù)肝細(xì)胞[12]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA鏈的合成終止，從而有效發(fā)揮抑制HBV-DNA復(fù)制的作用，使肝臟炎癥減輕，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，還能有效減少HSC的激活及膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，治療組肝功能TBiL、ALT改善與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組Alb上升與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組肝纖維化指標(biāo)及肝纖維化程度與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明乙型肝炎肝硬化進(jìn)行抗病毒治療可以改善肝功能，若同時聯(lián)合復(fù)方牛胎提取物片抗纖維化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和提高患者的血清Alb。抑制病毒復(fù)制及控制肝纖維化是慢性乙型肝炎的主要治療措施，復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者不僅能有效改善肝功能，抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞的蛋白合成及分泌，而且逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化，改善炎癥活動度，說明復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療肝纖維化有明顯作用，兩者聯(lián)合可能在抗纖維化方面有一定的協(xié)同作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會和肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，F(xiàn)riedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程紅春.血清Ⅳ-C水平檢測對肝病患者肝纖維化的診斷價值[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艷峰，尤紅.肝纖維化形成中MMPs/TIMPs的動態(tài)變化及治療進(jìn)展[J].肝臟，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吳玉卓，霍麗亞.替比夫定和恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者48周療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李謙，張玉杰，施光峰，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究[J].中華肝臟病雜志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亞，王魯文，馬金春，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療慢性乙型肝炎患者對肝纖維化指標(biāo)的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安琺特聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：李亞聰）