唐嫕文，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津300193；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

乙型肝炎X相互作用蛋白（HepatitisBX－interacting protein，HBXIP），是一種保守的細胞組成型蛋白，最初于1997年由Melegari等[1]采用酵母雙雜交技術(shù)從肝癌細胞株HepG2中發(fā)現(xiàn)。其在所有的脊椎動物物種中都發(fā)現(xiàn)有密切的同源基因，并且在心、肝、腎、胰腺和骨骼肌等組織中廣泛表達。

結(jié)構(gòu)與功能：Garcia-Saez等[2]發(fā)現(xiàn)HBXIP是一個二聚體，由兩個亞基和10個反向平行鏈組成。HBXIP由91個氨基酸編碼，分子質(zhì)量為9.6 ku，通過與乙型肝炎X蛋白（Hepatitis B X protein，HBx）C末端結(jié)合，來負調(diào)控HBX蛋白的活性，并改變乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）的病毒復制周期[3-4]。HBXIP還能夠與人ATP依賴的RNA/DNA解旋酶hSuv3p結(jié)合，而HBXIP的結(jié)合部位對于該酶線粒體的導入與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定是非常重要的[5]。

1 HBXIP在細胞周期中的作用

HBXIP在細胞周期中能夠促進細胞增殖，而其過表達又可造成細胞變異。

1.1 HBXIP促進細胞增殖 經(jīng)學者研究發(fā)現(xiàn)[6-9]HBXIP促進細胞的增殖主要表現(xiàn)在以下4個環(huán)節(jié)：（1）HBXIP是 survivin的輔助因子，HBXIP與survivin形成survivin-HBXIP復合體，此復合體與pro-caspase-9連接，抑制pro-caspase-9的激活，并且防止其與Apaf1結(jié)合，從而通過線粒體/細胞色素c途徑選擇性抑制細胞凋亡；（2）survivin-HBXIP復合體有助于有絲分裂檢驗點蛋白BubR1著絲，從而促進有絲分裂；（3）端粒能維持染色體末端穩(wěn)定性，防止其降解、融合、重排和DNA丟失。端粒隨DNA復制進行性短縮而最終細胞死亡，然而端粒酶活性升高可以維持端粒長度，使細胞具有永生性。端粒酶的水平由端粒酶催化亞基和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。HBXIP顯著刺激人類端粒酶催化亞單位基因（Human telomerase catalytic subunit gene，hTERT； 又 叫 做 Human telomerase reverse transcriptionase）和端粒酶活性的增加，由此維持端粒長度，促進細胞增殖；（4）HBXIP可增加細胞核內(nèi)p65/NF-κB蛋白水平，進而發(fā)揮核因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-KB）促轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用從而促進細胞增殖。

1.2 HBXIP過表達可造成細胞變異 HBXIP在有絲分裂和細胞分裂中起著關(guān)鍵作用。HBXIP和HBX定位于有絲分裂細胞中的微管，部分定位于中心體，并且能直接作用于中心體裂解。研究人員推測HBXIP是一種肌動蛋白調(diào)節(jié)器，使中心體沿著微管軌道運動[10]。在細胞分裂的早中期，HBXIP的表達使細胞表現(xiàn)為單極主軸，在末期中心體復制以及形成雙極紡錘體時，HBXIP過表達則促進了三極和多極主軸的形成。HBx蛋白異常調(diào)節(jié)HBXIP的功能，造成中心體的過度復制和有絲分裂紡錘體的多極化，導致染色體分離缺陷，從而產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定—惡性腫瘤的標志[11]。HBXIP過表達時可上調(diào)細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E的表達，并且下調(diào)p21、p27的表達，從而促進細胞由G1期進入S期[12]。

研究證明HBXIP在肝癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤細胞和非小細胞肺癌這些惡性腫瘤中表達為陽性[13]。在肝癌中，HBXIP通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（Phosphoinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路來促進肝癌細胞的增殖。HBXIP通過其過表達來上調(diào)細胞周期素D1的表達并參與促進肝癌細胞G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)換[14]。在乳腺癌中，HBXIP可以通過磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1/2（Phosphorylation-extracellular regulated kinase 1/2，p-ERK1/2） 或 NF-κB 信號來上調(diào) CD46，CD55和CD59以保護乳腺癌細胞免受補體依賴性細胞毒性（Complement-dependentcytotoxcity，CDC）的殺傷[15]，并且能夠通過刺激 NF-κB介導的白細胞介素8（Interleukins-8，IL-8）的表達來促進乳腺癌遷移[16]，還可以通過在乳腺癌細胞中與信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子4抗體（Signal transducer and activator of transcription，STAT4）交互激活重組人S100鈣結(jié)合蛋白 A4（S100 calcium-binding protein A4，S100A4）啟動子，導致S100A4升高；通過誘導染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因（Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN，即Mutated in multiple advanced cancers 1，MMAC1）的DNA甲基化，激活了PTEN/PI3K/AKT的信號，隨后帶動了S100A4的表達，從而促進乳腺癌細胞的生長和遷移[17]。

2 HBXIP與血管異常增生的關(guān)系

2.1 與血管異常增生有關(guān)的細胞因子 許多細胞因子能刺激或抑制血管增生，與血管增生有關(guān)的細胞因子見表1。

表1 血管生成的刺激性和抑制性調(diào)節(jié)因子

2.2 HBXIP與血管異常增生 在一項以人臍靜脈內(nèi)皮細胞（Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）為模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HBXIP的過度表達促進了HepG2細胞誘導的內(nèi)皮細胞遷移、增殖、血管生成，這可能與臍靜脈內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶磷酸化增加有關(guān)[18]。

3 與血管異常增生相關(guān)的皮膚病

3.1 銀屑病 有關(guān)銀屑病的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，普遍認為其是一種發(fā)生在多基因遺傳基礎(chǔ)上的炎癥增生性皮膚病。最新研究表明真皮血管系統(tǒng)尤其是真皮乳頭微血管的異常增生是銀屑病最早發(fā)生的病理過程，對于銀屑病的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響[19-20]。真皮表淺微細血管擴張是銀屑病組織病理的特征之一,淺部毛細血管進入真皮乳頭,在乳頭頂尖可見許多血管的片斷,活體毛細血管鏡證實這是毛細血管襻頂部的過度扭曲和盤繞。微血管組化染色的定量圖像分析證實銀屑病皮損的淺部微細血管內(nèi)皮比非皮損部位增加4倍[21]。研究證明微血管的改變發(fā)生在皮損發(fā)展的早期,臨床上表皮尚未見明顯異常，但電鏡下已可見到真皮乳頭毛細血管擴張和走向異常。激光多普勒流量儀顯示進展的銀屑病斑塊邊緣皮膚血流增加[22]。內(nèi)皮細胞增殖加上新生血管形成等事實均表明銀屑病毛細血管的異常性依賴于血管生成。研究人員已從銀屑病表皮鑒定出若干血管生成因子,包括缺氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors）、血管生成素和促血管生成因子（Angiopoietins and pro-angiogenic cytokines），如 IL－17，IL－ 8、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子（Transforming growth factor-α，TGF-α）、胸腺嘧啶磷酸酶和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）[23]。TGF-α由T淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生,能刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生過多的VEGF而導致血管生成。TNF-α作用于內(nèi)皮時，也促進VEGF增加，從而加速血管生成[24]。近年來，一些治療銀屑病的生物制劑如英夫利西單抗（infliximab，抗TNF-α單克隆抗體）亦顯示出抗血管生成活性。英夫利西單抗不僅能更強結(jié)合TNF-α，而且通過激活補體和抗體依賴性的細胞毒性作用，特異性溶解產(chǎn)生TNF-α的活性細胞，如單核細胞、巨噬細胞和T細胞。在Canete等[25]的研究中，9例活動性關(guān)節(jié)炎性銀屑病患者僅給予大劑量英利西單抗（5 mg/kg）靜脈滴注，初始及8周后分別取皮損和滑膜組織作切片檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn):滑膜 CD31、VEGF、VEGFR-2 均顯著減少，由此可反推出血管異常增生是銀屑病中很重要的發(fā)病因素。在銀屑病中，血管異常增生的機制有以下5個方面：（1）促血管生成因子表達增加；（2）抗血管生成因子表達下降；（3）血管生成素協(xié)同誘導血管生成；（4）基底膜和細胞外基質(zhì)降解；（5）內(nèi)皮細胞黏附[26]。

關(guān)于VEGF在銀屑病中表達的報道表明由角質(zhì)形成細胞分泌的VEGF對于銀屑病皮損部位血管異常起著決定作用[27-28]。

3.2 其他皮膚病 血管異常增生也是其他許多皮膚病病理過程的一個組成部分：（1）基底細胞癌:有研究表明VEGF在決定基底細胞癌的生長速度和侵襲性方面起著重要的作用[29]；（2）鱗狀細胞癌:VEGF的表達與腫瘤的分化程度顯著相關(guān)[30]；（3）扁平苔蘚:皮損部位的VEGF染色顯示均陽性[31]；（4）結(jié)節(jié)性癢疹:皮損表皮上層的角質(zhì)形成細胞可明顯表達VEGF[32]；（5）增生性瘢痕:VEGF在增生性瘢痕中大量表達[33]；（6）皮膚惡性黑素瘤:VEGF在皮膚惡性黑素瘤組織中高表達[34]；（7）皮膚血管瘤:在增殖期血管瘤中,VEGF的表達明顯增高[35]。

4 展望

HBXIP與血管異常增生性皮膚?。ㄈ玢y屑?。┙耘c血管異常增生有著密切的關(guān)系,那么，在血管異常增生性皮膚病中，是否因為HBXIP促進了血管生成刺激性調(diào)節(jié)因子，或者抑制了血管生成抑制性調(diào)節(jié)因子，從而促進了銀屑病等血管異常增生性皮膚病的進展？研究人員采用蛋白質(zhì)印跡和ELISA測定法檢查在HepG2細胞中的VEGF蛋白的表達水平，并在培養(yǎng)基中分泌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)過度的HBXIP不能導致VEGF水平的分泌和增加[36]，因此HBXIP可能通過別的途徑使血管增生。

盡管經(jīng)文獻檢索，未見到證實HBXIP與血管異常增生性皮膚病相關(guān)的研究資料。但上述文獻的闡述使我們有理由相信，HBXIP與銀屑病等血管異常增生性疾病之間很可能存在相關(guān)性?？梢栽O(shè)想：如果能夠發(fā)現(xiàn)HBXIP對血管異常增生性皮膚病的作用靶點，那么將對新的治療方法的產(chǎn)生提供理論上的依據(jù)。

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