徐崢，路敏，周穎，崔一民，2#（.北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京00034；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 00083）

胰島素制劑的常見不良反應有低血糖、胰島素性水腫、屈光失常、皮下脂肪萎縮等。胰島素過敏是一種少見的不良反應，但一旦出現(xiàn)，就是非常棘手的問題。本文報道對1例胰島素過敏病例進行脫敏治療，為臨床處理胰島素過敏提供參考依據(jù)。

1 病例介紹

患者，男性，72歲，主因“發(fā)現(xiàn)血糖升高13余年，納差2周，血糖控制欠佳2 d”入院。身高1.74 m，體質(zhì)量70 kg。13年前，患者體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高（6～7 mmol/L，具體不詳），無多飲、多尿、多食、消瘦表現(xiàn)，行饅頭餐試驗，空腹血糖10～11 mmol/L，餐后12～13 mmol/L；診斷為“2型糖尿病”先后予格列吡嗪（具體劑量不詳）、二甲雙胍（具體劑量不詳，因胃痛停用）、瑞格列奈（具體劑量不詳，因血糖控制欠佳換藥）、阿卡波糖（100 mg、tid）聯(lián)合格列美脲（6 mg、qd）降糖治療；監(jiān)測空腹血糖波動于8～14mmol/L，餐后血糖波動于10～13mmol/L。5年多前，患者無明顯誘因出現(xiàn)血糖波動，空腹血糖10～14 mmol/L，餐后血糖13～15 mmol/L，調(diào)整降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混50 R）（早餐前14 u、晚餐前12 u）聯(lián)合阿卡波糖（50 mg、tid）、格列美脲（2 mg、qd）降糖治療。4年多前，因前列腺癌行局部放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后，再次注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混50 R）后，注射部位局部出現(xiàn)紅腫硬結伴明顯瘙癢；后改為門冬胰島素30注射液降糖治療，硬結及瘙癢加重；改為三餐前重組人胰島素注射液聯(lián)合睡前精蛋白鋅重組人胰島素注射液降糖治療，并予馬來酸氯苯那敏抗過敏對癥治療，硬結、瘙癢無明顯改善；查胰島素抗體22.53%，考慮胰島素過敏不除外，予停用胰島素降糖治療。后逐漸調(diào)整口服降糖方案為格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯(lián)合阿卡波糖100 mg、tid，曾服用二甲雙胍500 mg、bid，后因胃脹、胃痛停用；監(jiān)測空腹血糖波動于8～10 mmol/L，餐后血糖波動于10～14 mmol/L。入院體格檢查：體溫（T）36.8Ⅱ，脈搏（P）66次/min，呼吸（R）14次/min，血壓（BP）120/80mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.98 kg/m2。

2 胰島素脫敏治療

入院后給予患者格列美脲4 mg、qd（早餐前），2 mg、qd（晚餐前）聯(lián)合阿卡波糖100 mg、tid（餐中）降糖治療。監(jiān)測患者五點血糖，空腹血糖在10～15mmol/L，餐后血糖在16～21 mmol/L，糖化血紅蛋白10.0%?；颊哐遣▌虞^大，格列美脲已加至最大量，考慮患者胰島功能衰竭，多種口服降糖藥血糖控制欠佳，需加用胰島素注射控制血糖，但患者既往對胰島素過敏，擬行持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）脫敏治療。

2.1 皮試

給予患者生理鹽水、生物合成人胰島素注射液、門冬胰島素注射液、重組人胰島素注射液、賴脯胰島素、甘精胰島素（均為稀釋液1 u/0.1 ml）皮試試驗。在患者腹部皮膚標注出皮試區(qū)域，分別于0、10、30 min，1、2、3、4 h及1 d后觀察各胰島素注射部位有無局部過敏表現(xiàn)（包括蕁麻疹、紅腫、硬結、局部瘙癢等），皮試結果見表1（“-”表示無過敏反應）。

表1 胰島素皮試結果Tab 1 Results of insulin skin test

2.2 胰島素脫敏治療方案

選擇賴脯胰島素進行脫敏治療。采用胰島素泵皮下持續(xù)輸注胰島素序貫脫敏治療法。由于中、長、預混胰島素不能用于胰島素泵治療，甘精胰島素采用序貫皮下注射的方法進行脫敏治療。患者經(jīng)過賴脯胰島素脫敏治療后，注射部位皮膚未出現(xiàn)明顯紅腫瘙癢，遂停用胰島素泵，改為常規(guī)三餐前皮下注射賴脯胰島素4 u，聯(lián)合口服降糖藥控制血糖，同時開始甘精胰島素脫敏治療，具體方案見表2。

表2 胰島素脫敏方案Tab 2 Insulin desensitization method

患者經(jīng)過胰島素脫敏治療后，注射胰島素部位未出現(xiàn)明顯的紅腫瘙癢等不適，遂開始正常強化胰島素治療：甘精胰島素6 u、qn，賴脯胰島素4 u（早）、4 u（午）、5 u（晚），同時聯(lián)合口服降糖藥阿卡波糖100 mg、tid，格列美脲4 mg、qd，血糖控制在空腹6～8 mmol/L、餐后8～10 mmol/L。

3 討論

3.1 胰島素過敏反應的類型

胰島素過敏的臨床表現(xiàn)可為從注射部位的局部反應到嚴重的全身性的過敏反應。胰島素過敏最常見的類型是IgE介導的Ⅱ型過敏反應[1]；其次是Ⅱ型過敏反應（Arthus反應或血清病[2]）；此外也有由T細胞介導的Ⅱ型過敏反應，但很罕見[1]；最后是由胰島素制劑中的鋅和魚精蛋白引起的遲發(fā)型過敏反應[2]，通常在8～12 h后發(fā)生[3]。本文中患者胰島素過敏的臨床表現(xiàn)為注射胰島素后30 min內(nèi)注射部位局部出現(xiàn)紅腫硬結伴明顯瘙癢。雖未對患者進行特異性IgE抗體的測定，但根據(jù)患者的胰島素過敏反應的臨床表現(xiàn)、皮試結果以及病史，可診斷患者為Ⅱ型過敏反應。

3.2 胰島素脫敏治療

胰島素過敏處理的一線治療為胰島素脫敏治療[4]。常規(guī)的脫敏治療一般用稀釋至胰島素原液的10－4～10－6作為起始計量，然后以每15～30 min逐漸增加濃度的方式進行皮下注射，也可使用CSII序貫脫敏治療。CSII序貫脫敏治療具有操作方便、計量精準易控制等優(yōu)勢，且CSII為一種長期脫敏過程，有助于提高脫敏治療的成功率[5]，并且可能減少胰島素的用量。張寶玉等[6]報道了2例胰島素脫敏治療的病例，1例通過常規(guī)脫敏治療成功，另一例常規(guī)脫敏治療失敗后用CSII治療成功。Matheu V等[7]報道了1例胰島素脫敏治療的病例，患者在用CSII治療成功后，所需胰島素的用量較以前減少。本文患者因血糖波動較大（最高達21 mmol/L）且口服降糖藥物不能良好地控制血糖，必須使用胰島素控制血糖，但患者對多種胰島素過敏，經(jīng)過皮試后，選擇了賴脯胰島素和甘精胰島素進行CSII序貫脫敏治療。賴脯胰島素為胰島素類似物，其改變了人胰島素B鏈第28位脯氨酸和第29位賴氨酸的順序，由于速效胰島素類似物經(jīng)結構改造后可在皮下形成六聚體，皮下停留時間縮短使其免疫原性減弱[8]，增加了胰島素脫敏成功的可能性，所以首先選擇賴脯胰島素進行脫敏治療，成功后再進行甘精胰島素脫敏治療。

目前仍有少數(shù)患者對胰島素過敏。注射胰島素的患者體內(nèi)通常會產(chǎn)生少量的胰島素抗體，但極少數(shù)的患者（＜3%）注射人胰島素會發(fā)生局部過敏反應，只有0.01%的患者發(fā)生全身過敏反應[3]。因胰島素在一部分患者的治療過程中尤其是在1型糖尿病患者的治療中有著不可替代的作用，所以胰島素過敏的診療是很重要的。

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