袁風(fēng)雷，劉 巖，胡春暉，王先鳳，鄭 葉，王金蘭＊

（1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科）

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是一種急性暫時(shí)性神經(jīng)功能紊亂狀態(tài)，伴有明顯的認(rèn)知功能障礙、意識(shí)水平下降、睡眠－覺(jué)醒周期紊亂。老年患者接受大型腹部手術(shù)的術(shù)后譫妄發(fā)生率在10%－40%，譫妄的發(fā)病率是預(yù)測(cè)更長(zhǎng)住院時(shí)間和更多住院費(fèi)用的重要指標(biāo)。右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感，減少應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，還有神經(jīng)保護(hù)作用[1]。但右美托咪定對(duì)術(shù)后譫妄的影響尚存在爭(zhēng)議[2]。本研究擬探討在老年患者結(jié)腸癌根治術(shù)中和術(shù)后輔助應(yīng)用右美托咪定對(duì)術(shù)后譫妄的影響，評(píng)價(jià)其防治老年患者術(shù)后譫妄的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)前獲得病人的知情同意。選擇2011年11月至2012年8月?lián)衿谌橄滦薪Y(jié)腸癌根治術(shù)、預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間2－3 h的老年病人90例，性別不限，BIM 20－25kg／m2，年齡65－80歲，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有中樞神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史；有大手術(shù)史；長(zhǎng)期服用影響神經(jīng)精神系統(tǒng)功能藥物史（鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等）；嚴(yán)重聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)障礙；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾?。恍g(shù)中出血量≥800ml的患者?；颊唠S機(jī)均分為3組（n＝30）：右美托咪定1組（D1組）、右美托咪定2組（D2組）和對(duì)照組（C組）。

1.2 麻醉方法 所有患者不用術(shù)前藥，入室后靜脈輸注乳酸鈉林格氏液10ml／kg／h，常規(guī)檢測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、脈搏氧飽和度（SPO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）。局麻下橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓。D1組和D2組均于麻醉誘導(dǎo)前15min靜脈輸注右美托咪定（批號(hào)：12070534，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）負(fù)荷量0.5 μg／kg，隨后以0.2μg／kg／h速率靜脈輸注至手術(shù)結(jié)束前30min。C組給予等容量和等速率的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射依托咪酯0.2mg／kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15mg／kg、舒芬太尼0.4μg／kg，氣管插管后機(jī)械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓35－40 mmHg。誘導(dǎo)后行頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。麻醉維持：術(shù)中持續(xù)吸入七氟醚（呼氣末濃度1.5%－3.0%），維持BIS 40－60；間斷靜注舒芬太尼、順式阿曲庫(kù)銨，維持鎮(zhèn)痛和肌松。待患者自主呼吸、定向力恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)畢均行PCIA。PCIA鎮(zhèn)痛泵配法：D1組：舒芬太尼2.0μg／kg＋右美托咪定0.05μg／kg／h＋雷莫司瓊0.6mg；D2組和C組：舒芬太尼2.0μg／kg＋雷莫司瓊0.6mg，3組均用生理鹽水稀釋至100ml，背景輸注速度為2ml／h，PCA量0.5ml，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄術(shù)中失血量、輸液量，手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間。觀察并記錄麻醉恢復(fù)期心動(dòng)過(guò)速、嗆咳和躁動(dòng)及術(shù)后心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、低氧血癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況。評(píng)估并記錄術(shù)后6h、1d、2d及3d靜息和活動(dòng)時(shí)VAS疼痛評(píng)分和睡眠評(píng)分。（VAS疼痛評(píng)分，0分：完全無(wú)痛，10分：不能忍受的劇痛；睡眠評(píng)分，0分：睡眠最好，10分：睡眠最差）。依據(jù)美國(guó)精神疾病協(xié)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)－第四版》制定的標(biāo)準(zhǔn)，用意識(shí)障礙評(píng)定方法（CAM）作為評(píng)估診斷工具。CAM譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①急性出現(xiàn)，病情反復(fù)波動(dòng)；②注意力不集中；③思維紊亂；④意識(shí)水平的改變。具有①和②，再加上③或④之一即可診斷為譫妄。評(píng)估并記錄術(shù)后3d內(nèi)譫妄發(fā)生情況。對(duì)符合CAM譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者加強(qiáng)隨訪，記錄譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及術(shù)中情況比較 三組患者一般資料各指標(biāo)，手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間，失血量、輸液量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料及術(shù)中情況各指標(biāo)的比較（n＝30）

2.2 不良反應(yīng)比較 與C組比較，D1組、D2組麻醉恢復(fù)期心動(dòng)過(guò)速、嗆咳和躁動(dòng)發(fā)生率降低（P＜0.05），術(shù)后心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、低氧血癥等不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者麻醉恢復(fù)期及術(shù)后不良情況比較（例，n＝30）

2.3 鎮(zhèn)痛、睡眠比較 與C組比較，D1組術(shù)后6h、1d、2d及3d的靜息和活動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分和睡眠評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），D2組術(shù)后6h的睡眠評(píng)分降低（P＜0.05），術(shù)后6h、1d、2d及3d的靜息和活動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)靜息和活動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分和睡眠評(píng)分比較（±s，n＝30）

表3 3組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)靜息和活動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分和睡眠評(píng)分比較（±s，n＝30）

注：與C組比較，＊P＜0.05

指標(biāo) 組別6h 1d 2d 3d靜息時(shí) D1組 0.6±0.2＊ 0.4±0.3＊ 0＊ 0＊VAS評(píng)分 D2組 2.4±0.4 1.8±0.4 0.8±0.5 1.2±0.3（分） C組 2.3±0.3 1.6±0.4 0.6±0.3 1.0±0.5活動(dòng)時(shí) D1組 2.4±0.2＊ 2.2±0.5＊ 1.7±0.4＊0.3±0.1＊VAS評(píng)分 D2組 4.1±0.6 3.5±0.5 2.8±0.3 3.3±0.3（分） C組 4.0±0.5 3.3±0.6 3.0±0.4 3.6±0.5睡眠評(píng)分 D1組 3.0±0.3＊ 3.6±0.3＊ 3.2±0.4＊4.0±0.2＊（分） D2組 3.9±0.5＊ 5.8±0.5 6.0±0.5 5.2±0.3 C組5.6±0.3 6.1±0.4 5.7±0.3 5.4±0.4

2.4 術(shù)后3d內(nèi)各組譫妄發(fā)生情況比較 D1組有3例發(fā)生（10.0%），平均持續(xù)時(shí)間0.8±0.3d；D2組有7例發(fā)生（23.3%），平均持續(xù)時(shí)間2.0±0.8d；C組有8例發(fā)生（26.7%），平均持續(xù)時(shí)間2.1±1.1d。與C組比較，D1組的譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間明顯降低（P＜0.05），D2組的譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 3組患者術(shù)后譫妄發(fā)生情況比較（n＝30）

3 討論

術(shù)后譫妄是一種由多因素引起的急性腦綜合征，以意識(shí)障礙伴有認(rèn)識(shí)功能改變?yōu)榛咎卣?，常發(fā)生于老年人。譫妄發(fā)生的基本機(jī)制尚未完全了解，多數(shù)假說(shuō)認(rèn)為與神經(jīng)傳遞（膽堿能缺乏、多巴胺過(guò)量及γ－氨基丁酸紊亂）、炎癥、應(yīng)激等有關(guān)[3，4]。年齡、手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間、麻醉方式、鎮(zhèn)靜藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗膽堿藥、術(shù)后疼痛、睡眠－覺(jué)醒周期紊亂等是誘發(fā)患者術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素。因此，本研究所有手術(shù)不用術(shù)前藥，均在全麻下3h內(nèi)完成，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)且無(wú)不良事件發(fā)生，目的是盡量控制誘發(fā)譫妄的其他因素。

傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥物（如咪達(dá)唑侖、依托咪酯）大多數(shù)是通過(guò)γ－氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)起作用，而右美托咪定產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜等中樞作用的關(guān)鍵部位不在大腦皮層，而在皮層下藍(lán)斑核，用藥后患者一般不會(huì)產(chǎn)生譫妄[5]。相反，右美托咪定可通過(guò)激活α2腎上腺素受體腺苷環(huán)化酶通路，改善腦缺血區(qū)血流灌注，調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[6]及通過(guò)增加生長(zhǎng)因子的表達(dá)、減少一氧化氮的生成[7]，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，從而減少某些患者的術(shù)后譫妄。Maldonado等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在心臟或大血管手術(shù)結(jié)束前，靜注負(fù)荷量0.4μg／kg／h、維持量0.2－0.7μg／kg／h的右美托嘧定，與靜注傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物相比較，其可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明，麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注右美托咪定負(fù)荷量0.5μg／kg，隨后以0.2μg／kg／h速率小劑量輸注可以減少老年患者麻醉恢復(fù)期的不良反應(yīng)，且不延長(zhǎng)清醒時(shí)間。本研究預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右美托咪定負(fù)荷劑量大于0.6μg／kg時(shí)，患者易發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩和低血壓，增加抗膽堿藥（阿托品）的應(yīng)用，所以采用負(fù)荷量0.5μg／kg、維持量0.2μg／kg／h的小劑量給藥方法?？赡転楸狙芯康幕颊咂骄挲g偏大，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，再加上術(shù)前禁食水和腸道準(zhǔn)備，患者一般處于低血容量狀態(tài)。Hall等[9]研究發(fā)現(xiàn)輸注右美托咪定0.6μg／kg負(fù)荷劑量后即出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)靜效應(yīng)；負(fù)荷劑量后采用小劑量0.2μg／kg／h維持所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜遺忘效應(yīng)與高劑量0.6μg／kg／h維持輸注的鎮(zhèn)靜效應(yīng)相似，此觀點(diǎn)支持本研究。

本研究結(jié)果表明，術(shù)中及術(shù)后輔助應(yīng)用右美托咪定能夠降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。這可能與術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能夠減少全麻手術(shù)過(guò)程中鎮(zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量[10]有關(guān)，因?yàn)殒?zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量會(huì)影響術(shù)后譫妄的發(fā)生。另一方面，術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛中應(yīng)用右美托咪定可減輕患者術(shù)后焦慮和緊張，完善術(shù)后疼痛，改善睡眠質(zhì)量。右美托咪定除了具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮等中樞作用外，還可通過(guò)作用于中樞藍(lán)斑核和外周脊髓α2受體產(chǎn)生中度鎮(zhèn)痛作用。崔云鳳等[11]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定輔助舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，患者術(shù)后的心血管穩(wěn)定性好，滿意度高且不良反應(yīng)明顯減少。合理術(shù)后鎮(zhèn)痛，尤其消除靜息痛能夠降低患者術(shù)后譫妄。同時(shí)合理術(shù)后鎮(zhèn)痛，可提高患者睡眠質(zhì)量，減少睡眠－覺(jué)醒周期紊亂的發(fā)生。因?yàn)樗撸X(jué)醒周期紊亂是譫妄發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5]。

本研究結(jié)果還表明，僅術(shù)中小劑量應(yīng)用右美托咪定并不能降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，這可能與本研究術(shù)中右美托咪定給藥劑量偏小、停藥較早有關(guān)，也與右美托咪定的消除半衰期短（僅2h），其術(shù)中殘留的鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用術(shù)后短期消褪有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于全麻下行結(jié)腸癌根治術(shù)的老年患者，右美托咪定輔助術(shù)中全麻和術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，能夠減輕麻醉恢復(fù)期的不良反應(yīng)，完善術(shù)后鎮(zhèn)痛，提高睡眠質(zhì)量，降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

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